CN1771024A - 延长的经皮避孕方案 - Google Patents

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Abstract

描述了一种避孕方法，其包括给予行经女性避孕治疗周期的步骤，所述的治疗周期包括至少连续42天给予避孕有效日剂量的雌激素和孕激素的组合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，所述的治疗周期包括在所述连续至少42天之后的4－8天的不给予雌激素阶段。还描述了在使用该方法的行经女性中提供增强的出血控制和增强的连续性和满意率的避孕方法。

Description

延长的经皮避孕方案
本发明涉及用于行经女性的延长周期的避孕方案。更特别的是，本发明涉及含有能有效抑制硫酸酯酶的孕激素例如诺孕酯(NGM)或诺孕曲明(norelgestromin)(NGMN)，和雌激素的延长周期的避孕方案。
                   相关申请
本申请是序列号为10/385597、申请日为2003年3月11的在先申请的部分继续申请，其要求临时申请序列号为60/363,167和60/381,585，申请日分别为2002年3月11日和2002年5月17日的申请在35U.S.C.119(e)下的利益。
                  发明背景
相当大百分比的人乳癌都是依赖于激素的。动物实验和临床试验已经证实雌激素尤其是雌二醇是涉及支持依赖于激素的乳癌生长的最重要的激素(参见#1参考文献493，#2 967、#7 1589、#8 525、#9 135、#10 225、#11 625和#12 1497)。
绝经后妇女的雌酮和雌二醇血浆水平非常低。(参见参考文献#1493、和#11 626)。然而，雌酮和雌二醇的乳腺肿瘤组织浓度在比血浆浓度高的数量级。(参见参考文献#1 493、#2 967和#13 641)。图1显示了酶处理，由此在人乳癌细胞中局部形成雌激素，从而能够有效地支持生长。(参见参考文献#10 229)。就图1来说，研究已经显示硫酸酯酶在雌激素的形成中比芳香酶显得重要至少10倍。(参见参考文献#1 493、#2 967、#4 17、#5 931、#7 1589、#8 525、#9 135、#10 228、#11 626和628和#13 641)。这样，硫酸酯酶途径是促进人乳癌细胞中雌激素局部形成的首要途径。
既然雌二醇是涉及支持依赖于激素的乳腺肿瘤生长的主要因素，且硫酸酯酶途径是在乳腺中形成雌二醇的主要途径，那么通过抑制硫酸酯酶途径来减少雌二醇的形成将会在乳癌的治疗中发挥潜在的治疗活性。(参见参考文献#1 493、#3 55、#4 17、#5 931、#6 123和#11 631)。抑制硫酸酯酶途径将会有保护乳腺的作用。
雌激素在乳腺中的局部形成仅是乳腺组织接触雌激素的一个来源。存在于乳腺组织中的另一个雌激素来源是包含在避孕方案中的雌激素。多数这种方案都跟随着一个28天的周期，其包括在联合给予孕激素和雌激素的21天前，不给予激素(包括雌激素)的7天。目前人们对长于28天的方案的兴趣有所增加。这种方案将有6到26周例如6、8、12或13周的延长周期。在这种延长周期中，不给予激素或雌激素的时间将不会比28天周期方案的不给予激素或雌激素的时间有所增加。这样，一个91天的周期就包括在联合给予孕激素和雌激素的84天前，不给予激素(包括雌激素)的7天。与28天的周期相比，91天的周期会要求在91天的84天中给予，而不是在28天的21天中给予。以一年为基础，这将意味着与28天的周期中有13周不给予雌激素相比，在91天的周期中有4周不给予雌激素。与雌激素的接触增加被认为是可能存在的危险(参见参考文献#14 275和#1594)。
本发明的一个目的是提供延长的周期避孕方案以在人乳癌细胞中连续抑制硫酸酯酶的活性。
本发明的再一个目的是提供能在人乳癌细胞中具有对硫酸酯酶活性的特异性抑制的延长的周期避孕方案。
本发明的再一个目的是提供延长的周期避孕方案以在人乳癌细胞中连续抑制雌激素形成。
本发明的又一个目的是提供在人乳癌细胞中具有对雌激素形成的特异性抑制的延长的周期避孕方案。
本发明的还一个目的是提供使乳腺与局部形成的雌激素的接触最小化的延长的周期避孕方案。
本发明的另一个目的是提供与具有等量雌激素的其它延长的周期避孕方案相比能降低乳腺与雌激素接触的延长周期的避孕方案。
本发明的另一个目的是提供与具有等量雌激素的其它延长周期的避孕方案相比具有最低乳腺雌激素接触水平的延长周期的避孕方案。
本发明的另一个目的是提供能严密限制乳腺与那些在方案中给予的或从乳腺之外的体内产生的雌激素水平相接触的延长的周期避孕方案。
本发明的再一个目的是提供能提供特殊和连续的乳腺保护作用的延长的周期避孕方案。
本发明的又一个目的是提供使与乳癌有关的危险因素最小化的延长的周期避孕方案。
参考文献：
1.对人胎盘和人乳癌中雌酮硫酸酯酶的抑制；T.R.JEFFRYEVANS等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39，No.4A1991，第493-499页。
2.合成孕激素在体外对人乳癌中雌酮硫酸酯酶的作用；ODILEPROST-AVALLET等，J.Steroid Biochem.Molec Biol.，Vol.39，No.6，1991，第967-973页。
3.孕激素R5020(普罗孕酮)和孕酮对MCF-7和T-47d人乳腺癌细胞中雌酮硫酸酯的摄取和转化的作用；orrelation withprogesterone receptor levels；JORGE R.PASQUALINI等，Cancer Letters，66(1992)55-60，Elsevier Scientific PublishersIreland Ltd。
4.达那唑对雌酮硫酸酯转化为雌二醇的作用以及对人乳腺癌细胞MCF-7、T-4D和MDA-MB-231中硫酸酯酶活性的作用；B-LNGUYEN等，J.Steroid Biochem，Molec.Biol.Vol.46，No.1，1993，第17-23页。
5.普罗孕酮、他莫昔芬、4-羟泰密芬和ICI 164，384对人乳癌细胞的雌酮硫酸酯酶活性的作用；GERARD CHETRITE等，Anticancer Research 13：931-934(1993)。
6.达那唑对类固醇硫酸酯酶活性的抑制；KJELLCARLSTROM等，Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107-111。
7.孕激素普罗孕酮(R-5020)对人乳腺癌细胞MCF-7中雌酮硫酸酯酶mRNA的作用；JORGE R.PASQUALINI等，Anticancer Research 14：1589-1594(1994)。
8.醋酸诺美孕酮对人乳癌细胞中雌酮-硫酸酯酶和17β-羟基类固醇脱氢酶活性的作用；G.CHETRITE等，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.Vol.58，No.5/6，第525-531页，1996。
9.替勃龙(Org OD14)及其代谢物对乳腺癌细胞MCF-7和T-47D中雌酮硫酸酯酶活性的作用；G.CHETRITE等，Anticancer Research 17：135-140(1997)。
10.孕酮和乳癌；J.R.PASQUALINI等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.65，No.1-6，第225-235页，1998。
11.人乳癌中雌二醇的控制。美罗孕酮对人乳癌细胞中硫酸酯酶、17β-羟基类固醇脱氢酶和硫转移酶活性的作用；JORGERAULPASQUALINI等，Euro.Congr.OnMenopause(1998)，第625-633页。
12.类固醇硫酸酯酶基因的组成型表达支持了体外和体内人乳癌细胞MCF-7的生长；NIATTIE R.JAMES等，Endocrinology，Vol.142，No.4，第1497-1505页。
13.患有乳腺纤维性瘤的患者中雌酮、雌二醇及其硫酸酯的浓度，以及对硫酸酯酶和芳香酶活性的评估；J.R.PASQUALINI等，Int.J.Cancer，70，第639-643页(1997)。
14.每三个月一次的口服避孕药方案；G.T.KOVACS等，The Brit.J.of Family Planning，19，第274-275页(1994)。
15.人卵巢功能的处理：生理学概念和临床结果B.C.J.M.FAUSER，Endocrine Review，Vol.18，No.1，(1997)。
16.连续的复方口服避孕药片用以消除撤药性出血：ARandomized Trial；L.MILLER，等，Obstetrics &Gynecology，Vol.101，No.4(2003年4月)。
17.低剂量口服避孕药的标准或连续的定量方案的出血模式和患者的可接受性；A Randomized Trial；M.KWIECIEN，等，Contraception，67，第9-13页(2003)。
                     发明概述
根据本发明，在此提供了一种避孕法，其包括给予行经女性避孕治疗周期的步骤，所述的治疗周期包括，对至少连续的42天来说，给予每日避孕有效剂量的雌激素和孕激素的组合，其中所述的孕激素是能有效抑制潜硫酸酯酶孕激素，所述的治疗周期包括在所述至少连续42天之后的4-8天的不给予雌激素的阶段。
本发明在此还提供了用于给予行经女性的避孕治疗药盒(unit)，其含有一个周期的单独剂量单位，所述一个周期的剂量单位包括适合连续每天口服给予的至少42个剂量单位，其中所述的剂量单位包含与药学上可接受的载体混合的每日避孕有效剂量的雌激素和孕激素的组合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，任选的是，所述一个周期的剂量单位包括不含雌激素的4-8个剂量单位。
本发明在此还提供了用于给予行经女性的避孕治疗药盒(unit)，其含有一个周期的经皮贴剂，所述一个周期的经皮贴剂包括适于连续给予以提供至少连续42天的治疗的足够数量的贴剂，其中所述的经皮贴剂包含在适宜的基质中的每日避孕有效量的用于给药的雌激素和孕激素的组合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，任选的是，所述一个周期的经皮贴剂包括用于使用4-8天的不含雌激素的贴剂。
本发明在此还提供了用于给予行经女性的避孕治疗药盒(unit)，其含有一个周期的阴道环，所述一个周期的阴道环包括适于连续给予以提供至少连续42天的治疗的足够数量的环，其中阴道环包含在适宜基质中的每日避孕有效量的用于给药的雌激素和孕激素的组合，其中所述的孕激素是能有效抑制硫酸酯酶的孕激素，任选的是，所述一个周期的阴道环包括用于使用4-8天的不含雌激素的环。
本申请人惊奇地发现，与具有等量雌激素的其它延长的周期避孕方案相比，这样的方案预期会降低乳腺中雌激素的水平。
                附图简述
图1显示了涉及在人乳癌中雌激素形成和转化的酶过程。
图2显示了接受周期性经皮给予避孕激素的受治者与接受了延长的经皮给予避孕激素的受治者的头痛频率的比较。
图3显示了接受延长的口服给予避孕激素的受治者与接受了延长的经皮给予避孕激素的受治者中要求卫生保护的受治者的百分比的比较。
图4显示了接受延长的口服给予避孕激素的受治者与接受了延长的经皮给予避孕激素的受治者中要求卫生保护的受治者每个出血周期的平均天数的比较。
                      发明详述
根据本发明的避孕方案是以一个周期接一个周期的方式给予行经女性以实现长期的避孕效果。行经女性指的是能生孩子的育龄妇女。给药方法可以是经皮、阴道或口服。当是经皮给药时，如所要求的那样，随着更换而连续贴上适宜的贴剂。当是阴道给药时，如所要求的那样，随着更换而连续插入适宜的阴道装置例如环。当是口服给药时，给予每日的口服剂量单位。
许多普通的避孕方案都有一个28天的周期，其包括联合给予雌激素和孕激素的21天，接着是不给于这些激素的7天间断时间。延长的周期避孕方案，在此有时指连续的方案或给药，如在此使用的这些短语那样，指的是具有联合给予雌激素和孕激素的42天或更长的时间，接着是不给予或减少给予这些激素以允许行经的间断时间的避孕方案。这样，最小的延长周期就能够经历一段给予药物的42天和不给予或减少给药的4-8天的间断时间。优选的延长周期是给药11或12周，接着是不给予或减少给药的4-8天的间断时间。另一个优选的延长周期是给药25周，接着是不给予或减少给药的4-8天的间断时间。
如所述的那样，不给予或减少给予激素的间断时间是允许行经的时间。在间断期间应该不给予雌激素。然而，如从对本发明的一般了解所能够理解的那样，可能期望连续给予能有效抑制硫酸酯酶的孕激素以获得其连续的乳腺保护作用。我们将期望连续给予孕激素以达到这种给药不会干扰行经的程度。因此，我们可以期望在完整的间断时间内给予全量或减量的孕激素。全量指的是在周期的活跃期给予的连续剂量或适于在周期的活跃期给予的如以下命名的孕激素的连续剂量。减少或最小剂量可以是口服给予诺孕酯的片剂相当于30或60mcg的剂量或是经体循环给予诺孕酯的装置相当于18或30mcg的剂量。或者是，我们可能期望中断给予孕激素比完整的间断时间少几天的时间。例如，可以有3天不给予雌激素或孕激素，对中断期的剩余天数来说，可以给予全量或减量的孕激素。不给予或减少给予雌激素以允许行经的优选间断时间是7天。
在此延长的周期方案可以包括一天天或一周周根据设定的参数而变化给予的活性剂剂量。在包括剂量变化的这种方案中，其是一个周期接一个周期地重复此方案。延长周期的方案也可以是不改变给予的活性剂剂量的方案。不论是哪种情况，利用了本发明避孕方案的延长周期的避孕产品都是以周期单位的形式开方、销售和给予的。基于周期的避孕产品可以是4到25个插入式阴道环，然后根据其设计每隔7、14或21天更换。基于周期的避孕产品可以是4到25个敷用的经皮贴剂，然后根据其设计每隔7、10或14天更换。基于周期的避孕产品可以是42、49、63、84、91、126或182个在周期中每天口服给予的片剂，也就是42/7、49/7、63/7、84/7、91/7、126/7或182/7。
以充足的剂量给予与孕激素结合的雌激素以提供避孕效果。此外，在此描述的避孕方案中的雌激素剂量与在周期中对出血或血斑(spotting)的控制密切相关。在两次行经期间，应该使出血或血斑最小化。这样，也可以给予足量的17α-乙炔雌二醇以在周期的行经间期控制或最小化或减少出血或血斑。
在此“雌激素”指对雌激素受体有激动或拮抗作用的雌激素受体调节剂，但优选激动作用。任何常规的雌激素都可以用作本发明避孕方案中的适宜成分。所用的特定雌激素应该是经过选择并给予的，以便与17α-乙炔雌二醇的日剂量0.005-0.050mg相等。所用雌激素的优选剂量是与17α-乙炔雌二醇的日剂量0.010-0.035mg相等的量。
除通常使用的17β-雌二醇外，也能够使用17α-乙炔雌二醇，17α-乙炔雌二醇的酯和醚，例如以17α-乙炔雌二醇3-二甲氨基丙酸酯、17α-乙炔雌二醇3-环戊醚(quienestrol)和17α-乙炔雌二醇3-甲醚(美雌醇)作为雌激素成分。也可以使用天然的雌激素例如雌酮、雌酮硫酸酯、硫酸雌酮哌嗪盐、雌二醇和雌三醇以及它们的酯。马结合雌激素(CEE)或结合型雌激素(CE)是已知的作此应用的雌激素。在此使用的适宜的合成雌激素或合成的雌激素调节剂包括他莫昔芬、托瑞米芬、奥美昔芬、modrefen、氟维司群、拉索昔芬、bazedexifene(TSE-424)、阿佐昔芬、替米西芬、米泼昔芬、EM-652(Sch-57068)、3339(Aventis)、Ospemifene(Fc1271A)、ERA-923、GTx-006、HM-101、DPC-974、A-007、SP-8490、WAY-140424、替勃龙、levodoxiphen、雷洛昔芬。
在每日口服的片剂情况中，17α-乙炔雌二醇的优选给予剂量(或适宜雌激素的避孕相等量)在约0.005mg到约0.050mg之间，更优选在约0.010mg到约0.035mg之间。具体的日口服片剂可以包含0.015、0.020、0.025或0.035mg的17α-乙炔雌二醇(或适宜雌激素的避孕相等量)。在阴道环的情况中，优选的环向体循环输送了约0.003mg到约0.030mg日剂量的17α-乙炔雌二醇(或适宜雌激素的避孕相等量)，日剂量更优选在约0.006mg到约0.020mg之间。具体的阴道环可以插入使用一周并在这段时间向体循环输送0.009、0.012、0.015或0.020mg平均日剂量的17α-乙炔雌二醇。在经皮贴剂的情况中，优选的贴剂向体循环输送约0.003mg到约0.030mg日剂量的17α-乙炔雌二醇(或适宜雌激素的避孕相等量)，日剂量更优选在约0.006mg到约0.020mg之间。具体的贴剂可以敷用一周并在这段时间内向皮肤表面输送0.009、0.012、0.015或0.020mg平均日剂量的17α-乙炔雌二醇。不考虑以上内容，既然对本发明来说雌激素不是关键，因此在此指的是使用常规量的雌激素。本领域技术人员很清楚避孕方案中要求的雌激素所需剂量。
能有效抑制硫酸酯酶的孕激素在此优选定义为在MCF-7或T-47D乳癌细胞系中，其E1S转化为E2的IC50为约相当于诺孕曲明的IC50或更低的孕激素(或具有其实际代谢物的孕激素)。能有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以是在MCF-7或T-47D乳癌细胞系中，其E1S转化为E2的IC50为基本上小于相当于醋酸甲羟孕酮IC50的孕激素(或具有其实际代谢物的孕激素)，例如与醋酸甲羟孕酮IC50的1/3、1/2或1/5相似。能有效抑制硫酸酯酶的孕激素也能被定义为在MCF-7或T-47D乳癌细胞系中，其E1S转化为E2的IC50最多相当于醋酸甲羟孕酮(MPA)IC50的约1/10或优选约1/100的孕激素(或具有其实际代谢物的孕激素)。能有效抑制硫酸酯酶的孕激素也能被定义为在MCF-7或T-47D乳癌细胞系中，能抑制至少约70％且优选至少约90％的E1S转化为E2的孕激素(或具有其实际代谢物的孕激素)，其在实验中的使用浓度为50×10-6mol/l。
诺孕酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)都是在此使用的优选孕激素，它们每个在避孕治疗领域中都是已知的。事实上，诺孕酯现在用于商业上可得到的避孕产品中。最优选的孕激素是诺孕曲明(17-d-诺孕酯)。诺孕曲明是诺孕酯在人类中的主要代谢物，在体内有80％或更多的诺孕酯都转化为诺孕曲明。由于这个原因，证实了的诺孕曲明的硫酸酯酶活性抑制作用被推断给诺孕酮。当然，为了获得对硫酸酯酶活性的等效抑制(而非避孕效果)，可能需要给予与诺孕曲明的任意剂量相比要多几分剂量的诺孕酯。
给予与雌激素组合的有效量的孕激素以产生避孕效果。孕激素也可以在子宫内膜中对抗雌激素的作用。已经观察到，长期给予雌激素(其不能通过给予孕激素得到对抗)会致使子宫内膜癌的发病率大大增加。因此，我们还期望在避孕方案中给予保护子宫内膜有效量的孕激素。
根据本发明，现在还有其它的要求，就是给予保护乳腺有效量的孕激素。更具体的是，在孕激素的保护乳腺和不同适合量的第一个特征中，选择并给予足够抑制硫酸酯酶的孕激素，这样就至少能与口服给予0.030mg到约0.500mg诺孕酮的避孕和乳腺保护作用等效。优选的是，选择并给予足够抑制硫酸酯酶的孕激素，这样就至少能与口服给予0.050mg到约0.300mg诺孕酮的避孕和乳腺保护作用等效。在孕激素的保护乳腺用量和假设的避孕有效量的另一个特征中，给于足够的活性化合物以在每天的实质部分期间提供对例如50％或更多且优选67％或更多以及最选75％或更多的硫酸酯酶活性的实质性抑制。一天的实质部分指的是至少4小时的时间，但在本发明中可能指至少8小时或12小时或甚至是24小时的时间。在每日口服的片剂情况中，诺孕酯或诺孕曲明的优选给予剂量(或适宜雌激素的避孕等效量)在约30mcg到约500mcg之间，更优选在约50mcg到约300mcg之间。具体的每日口服片剂可以包含125、180、215、250或300mcg的诺孕酯或诺孕曲明。在阴道环的情况中，优选的环向体循环输送了约18mcg到约300mcg更优选约30mcg到约175mcg日剂量的诺孕酯或诺孕曲明(或适宜雌激素的避孕等效量)。具体的阴道环可以插入使用一周并在这段时间向体循环输送70、100、125、140或175mcg平均日剂量的诺孕酯或诺孕曲明。在经皮贴剂的情况中，优选的贴剂向体循环输送约18mcg到约300mcg更优选约30mcg到约175mcg日剂量的诺孕酯或诺孕曲明(或适宜雌激素的避孕等效量)。具体的贴剂可以敷用一周并在这段时间内向皮肤表面输送70、100、125、140或175mcg平均日剂量的诺孕酯或诺孕曲明。
表1中公开了根据本发明包含诺孕酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)的优选日剂量的延长周期的避孕方案。在间断期给予不含激素的安慰剂，在活跃期给予包含所述激素的独立片剂。
                           表1
  方案#   活跃/安慰剂天   片剂17α-乙炔雌二醇的含量   片剂孕激素的含量
  1   42/7   20mcg   125mcgNGM或NGMN
  2   42/7   20mcg   180mcgNGM或NGMN
  3   42/7   20mcg   250mcgNGM或NGMN
  4   42/7   25mcg   125mcgNGM或NGMN
  5   42/7   25mcg   180mcgNGM或NGMN
  6   42/7   25mcg   250mcgNGM或NGMN
  7   42/7   35mcg   125mcgNGM或NGMN
  8   42/7   35mcg   180mcgNGM或NGMN
  9   42/7   35mcg   250mcgNGM或NGMN
  10   63/7   20mcg   125mcgNGM或NGMN
  11   63/7   20mcg   180mcgNGM或NGMN
  12   63/7   20mcg   250mcgNGM或NGMN
  13   63/7   25mcg   125mcgNGM或NGMN
  14   63/7   25mcg   180mcgNGM或NGMN
  15   63/7   25mcg   250mcgNGM或NGMN
  16   63/7   35mcg   125mcgNGM或NGMN
  17   63/7   35mcg   180mcgNGM或NGMN
  18   63/7   35mcg   250mcgNGM或NGMN
  19   84/7   20mcg   125mcgNGM或NGMN
  20   84/7   20mcg   180mcgNGM或NGMN
  21   84/7   20mcg   250mcgNGM或NGMN
  22   84/7   25mcg   125mcgNGM或NGMN
  23   84/7   25mcg   180mcgNGM或NGMN
  24   84/7   25mcg   250mcgNGM或NGMN
  25   84/7   35mcg   125mcgNGM或NGMN
  26   84/7   35mcg   180mcgNGM或NGMN
  27   84/7   35mcg   250mcgNGM或NGMN
  28   126/7   20mcg   125mcgNGM或NGMN
  29   126/7   20mcg   180mcgNGM或NGMN
  30   126/7   20mcg   250mcgNGM或NGMN
  31   126/7   25mcg   125mcgNGM或NGMN
  32   126/7   25mcg   180mcgNGM或NGMN
  33   126/7   25mcg   250mcgNGM或NGMN
  34   126/7   35mcg   125mcgNGM或NGMN
  35   126/7   35mcg   180mcgNGM或NGMN
  36   126/7   35mcg   250mcgNGM或NGMN
对间断期的所有天来说，在仅使用孕激素片剂时，表1中的每个方案都可以通过连续给予NGM或MGMN来得以修饰。该剂量可以是全剂量，这与活跃期所给的剂量相同，或可以是125mcg或可以是50mcg的最小剂量。
表2公开了根据本发明使用了包含诺孕酯(NGM)或诺孕曲明(NGMN)的每周使用一次的贴剂或环的优选避孕经皮方案或阴道环方案。每周一次的贴剂或环向体循环输送了所述平均日剂量的NGM或NGMN。在间断期间不施用该装置(device)。
                      表2
  方案#   装置/间断星期  装置17β-雌二醇的给药速率   装置孕激素的给药速率
  37   6/1  12mcg   70mcgNGM或NGMN
  38   6/1  12mcg   100mcgNGM或NGMN
  39   6/1  12mcg   140mcgNGM或NGMN
  40   6/1   15mcg   70mcgNGM或NGMN
  41   6/1   15mcg   100mcgNGM或NGMN
  42   6/1   15mcg   140mcgNGM或NGMN
  43   6/1   20mcg   70mcgNGM或NGMN
  44   6/1   20mcg   100mcgNGM或NGMN
  45   6/1   20mcg   140mcgNGM或NGMN
  46   9/1   12mcg   70mcgNGM或NGMN
  47   9/1   12mcg   100mcgNGM或NGMN
  48   9/1   12mcg   140mcgNGM或NGMN
  49   9/1   15mcg   70mcgNGM或NGMN
  50   9/1   15mcg   100mcgNGM或NGMN
  51   9/1   15mcg   140mcgNGM或NGMN
  52   9/1   20mcg   70mcgNGM或NGMN
  53   9/1   20mcg   100mcgNGM或NGMN
  54   9/1   20mcg   140mcgNGM或NGMN
  55   12/1   12mcg   70mcgNGM或NGMN
  56   12/1   12mcg   100mcgNGM或NGMN
  57   12/1   12mcg   140mcgNGM或NGMN
  58   12/1   15mcg   70mcgNGM或NGMN
  59   12/1   15mcg   100mcgNGM或NGMN
  60   12/1   15mcg   140mcgNGM或NGMN
  61   12/1   20mcg   70mcgNGM或NGMN
  62   12/1   20mcg   100mcgNGM或NGMN
  63   12/1   20mcg   140mcgNGM或NGMN
  64   18/1   12mcg   70mcgNGM或NGMN
  65   18/1   12mcg   100mcgNGM或NGMN
  66   18/1   12mcg   140mcgNGM或NGMN
  67   18/1   15mcg   70mcgNGM或NGMN
  68   18/1   15mcg   100mcgNGM或NGMN
  69   18/1   15mcg   140mcgNGM或NGMN
  70   18/1   20mcg   70mcgNGM或NGMN
  71   18/1   20mcg   100mcgNGM或NGMN
  72   18/1   20mcg   140mcgNGM或NGMN
在间断期间，在仅用孕激素的装置时，表2中的每个方案都可以通过连续给予NGM或MGMN来得以修饰。该剂量可以是全量，这与活跃期所给的剂量相同，或可以是70mcg或可以是30mcg的最小量。
雌激素和孕激素成分优选一起在片剂中口服给予，其中片剂还包含药学上可接受的非毒性载体，但它们也可以分别给予。适宜的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、peptin、糊精、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及类似物。片剂也可以包含一个或多个用作稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂以及胶囊化材料的物质。通常，活性剂是与制剂学中常用的常规添加剂、赋形剂和/或味道改良剂一起根据一般药学上可接受的操作而被处理的。包含激素的片剂也可以包含营养补充剂例如铁补充剂、叶酸、钙、维生素B6、维生素B12等。在典型片剂的制备中，活性剂与喷雾干燥的乳糖、润滑剂和着色剂制粒并压制。
口服片剂优选被包装成药盒的形式或是包装成其中排列着适合连续给予的日剂量的形式。因此，本发明还涉及包含方案中同步、固定顺序的片剂的药盒，其中剂量单位的顺序或排列与日给药方案相一致。
雌激素和孕激素成分可以通过使用贴剂来经皮给予，优选一同给予。广泛地讲，贴剂是包含用来保存药物并计量药物沉积或输送到皮肤的最小药物贮库基质、背衬和用于将装置粘贴到患者上的胶粘层的装置。该装置可以包含其它层例如用于调节给药速率的药物释放速率控制层以及类似的层。该装置可以包含渗透促进剂以提高药物通过皮肤的渗透速率。贴剂是本领域技术人员公知和了解的。贴剂现在已在上市产品中使用，用于给予特定的孕激素和雌激素。美国专利5474783、5656286、5958446、6024976、5252334、5006342和4906463中描述了本文记载的具体贴剂连同其类固醇型的应用。
雌激素和孕激素成分可以通过使用环经阴道给予，优选一同给予。广泛地讲，环是具有其中分散了活性类固醇，用作贮库且计量活性物向阴道内层扩散的弹性部分或主体的装置。环可以完全由带有均匀分散遍布其中的类固醇的弹性体组成，如美国专利3545397所述的那样。环可以具有被包含活性物的弹性层包围的惰性内核，如美国专利4012496所述的那样。环可以具有被最初不含活性物的弹性薄层包围的包含活性物的弹性内核。环可以具有被包含活性物的弹性层包围并进一步被最初不含活性物的可调节厚度的弹性外层包围的内核，如美国专利4292965所述的那样。弹性体、设计成环的分层物、其表面及、活性物浓度、活性物的性质等都一起决定了活性物的释放速率。环是本领域技术人员公知和了解的。环现在已在上市产品中使用，用来给予特定的类固醇。美国专利4871543和5188835描述了本文记载的其它具体环及其类固醇型的应用。
               生物学实验方法
化学药品
[6，7-3H(N)]-雌酮硫酸酯(3H-E1S)、铵盐(sp.act.53Ci/mmol)和[4-14C]-雌二醇(14C-E2)(sp.act.57mCi/mmol)均购自New EnglandNuclear Division(DuPont de Nemours，Les Ulls，France)。使用前在适宜的系统中经薄层色谱(TLC)评定放射性同位素的纯度。E1S、铵盐、未标记的E1和E2(分析级)均获自Sigma-Aldrich Chimle，(StQuentin Fallavier，France)。17-脱乙酰基诺孕酯(NGMN；13-乙基-17-羟基-18，19-二去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮肟)由R.W.JohnsonPharmaceutical Research Institut，Medicinal Chemistry Department，(Raritan，NJ，USA)馈赠；醋酸甲羟孕酮(MPA，17α-乙酰氧基-6α-甲基孕酮)获自Sigma-Aidrich Chimie。其它所有的化学药品都是商业上可得到的上品。
细胞培养
依赖于激素的MCF-7和T-47D人乳腺癌细胞系在用10mmnol/lHEPES(pH 7.6)缓冲的Eagle’s最低必须培养基(MEM)中生长，培养基中补充有2mmol/1L-谷酰胺、100U/ml青霉素-链霉素和用于T-47D的5％牛胎血清(FCS)(A.T.G.C.，Marne-la-Vail e，France)或用于MCF-7细胞的10％FCS，并在37℃含有5％CO2的潮湿空气中孵育。每两周更换介质。细胞每10-12天传代(passed)并以3×106细胞/瓶的量置于75cm2的烧瓶(A.T.G.C.)中。试验前4四天，将细胞转移到包含排除用类固醇处理的5％FCS的MEM中。FCS已经在4℃下用被葡聚糖包裹的活性炭(DCC)(0.1-1％w/v，DCC-FCS)处理过夜。根据Budapest Treaty参照MCF7_JJPRD和T47D_JJPRD，2002年5月17日，The Belgian Co-ordinated Collections of Micro-organisms(BCCM)，Laboratorium voor Moleculaire Biologie，Universiteit Gent，K.L.Ledeganckstraat 35，B-9000 Gent，Belgium存放在此使用的MCF-7和T-47D细胞系，它们是公众可得到的，登录号分别为LMBP 5862CB和LMBP 5863CB。
从用[3H]-E1S孵育的人乳腺癌细胞中分离并定量[3H]-雌二醇。
在加有5×10-9mol/l[3H]-E1S(单独(对照细胞)或与不同化合物：MGMN或MPA联合)的MEM-DCC-FCS中于37℃下孵育预融合细胞4小时，以在5×10-5-5×10-9mol/l范围内的浓度溶解在乙醇中(终浓度＜0.2％)。对照细胞仅接受乙醇赋形剂。24小时后，除去介质，以用冰预冷的Hank′s缓冲盐水(HBSS，不含钙镁)(A.T.G.C.)洗涤细胞两次，并通过刮除来收集。离心后，用80％乙醇处理平板，于-20℃下提取放射性至少24小时。在乙醇上清液中测定细胞吸收的放射性，剩余小丸中的DNA含量根据Burton Biochem Journal62：315-323，1956来评定。将[14C]-E2(5,000dpm)加入到监控分析损耗中，使用未标记的E1和E2作为载体和参照指示剂。在总乙醇提取物中，于硅胶60F254(Merck，Darmstadt，Germany)上经薄层色谱(TLC)分离E2，用氯仿-乙酸乙酯(4∶1，v/v)系统显影。在254nmUV下目测雌激素后，将适当的面积切成小片，置于带有乙醇(0.5ml)的液体闪烁瓶中，萃取30mn。加入三ml Opti-fluor(Packard，Rungis，France)，通过外标用淬灭校准分析瓶中3H和14C的含量。E2的定量值以与细胞有关的总放射性的百分比来计算，然后以所形成E2的fmol/mg DNA(来自E1S)来表示。
统计学分析
数据以平均数±平均(SEM)值的标准误差来表示。使用学生t-检验来评价平均数间差异的显著性，p值≤0.05被认为有显著性。
                      结果
表3显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的浓度在依赖于激素的人乳腺癌细胞系T-47D中对E1S转化为E2的作用。数据是3个独立实验双份测定的平均数±SEM。*p≤0.05，相对于对照值(未被处理的细胞)；**p≤0.005，相对于对照值(未被处理的细胞)。
                           表3
                           T-47D
  NGMN或MPA浓度1×10-6mol/l   NGMN所形成E2的fmol/mgDNA(抑制％)   MPA所形成E2的fmol/mgDNA(抑制％)
  0(对照)   1805±152(0％)
  0.005   1029±？(43±7％)*   1245±？(31±5％)*
  0.5   469±？(74±4％)*   957±？(47±3％)*
  50   54±？(97±2％)*   704±？(61±3％)*
表4显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)的浓度在依赖于激素的人乳腺癌细胞系MCF-7中对E1S转化为E2的作用。数据是3个独立实验双份测定的平均数±SEM。*p≤0.05，相对于对照值(未被处理的细胞)；**p≤0.005，相对于对照值(未被处理的细胞)。
                            表4
                           MCF-7
  NGMN或MPA浓度1×10-6mol/l   NGMN所形成E2的fmol/mgDNA(抑制％)   MPA所形成E2的fmol/mgDNA(抑制％)
  0(对照)   2185±101(0％)
  0.005   1639±？(25±4％)*   2054±？(6±3％)*
  0.5   940±？(57±5％)*   1748±？(20±3％)*
  50   87±？(96±2％)*   808±？(63±4％)*
表5显示了NGMN和醋酸甲羟孕酮(MPA)在依赖于激素的人乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D中对E1S转化为E2的IC50值。IC50值相当于50％的E1S转化为E2被抑制，使用非线性回归分析法对其进行测定。
             表5
  IC50，1×10-6mol/l
  T-47D   MCF-7
  MGMN   0.0127   0.178
  MPA   2.15   26.1
如以上所表明的，避孕激素的延长给药(在此也指“连续性给药”)，由此在给予激素的传统21天周期后就没有不给药的时间间隔，在女性中是一种希望延缓或防止撤退性出血的普通实践。通常为方便起见而去这么做，例如在休假期间或参加运动会时防止撤退性出血。除对延缓撤退性出血有用外，跳过周期给药的不给激素间期或给安慰剂间期能减少许多在不给激素的间期与周期的其余时间相比更频繁出现的与月经有关的症状。这样的症状包括头痛、骨盆痛、乳房触痛、胃气胀和肿胀。
口服给予避孕激素的延长方案已经被证明能很好地被耐受并对防止怀孕有效且在进行延长给予激素的给定过程中对减少撤退性出血的次数有效。然而，与周期方案相比，连续口服避孕用物质与穿透性出血(要求卫生保护的正常或过量出血)和血斑(不要求卫生保护的轻度稀少出血)的发病率升高有关，尤其是在使用的头几个月期间。检测延长的口服避孕方案的耐受性和可接受性的临床试验报告说，穿透性出血和/或血斑典型地出现在约四分之一的被测患者中。
已经令人惊奇地发现，避孕激素的延长经皮给药促进了顺应性，与周期性经皮给药相比延长了第一次出血的中值时间，整个56天中减少了平均出血天数以及降低了头痛的中值发病率。比较从延长的口服给药研究中所得的延长经皮给药的公开数据可以说明经皮给药不但在出血控制上(在每天需要至少一个衬垫或棉塞的卫生保护中没有出现阴道出血)，而且在连续性和满意率上都提供了良多好处。此外，比较从延长的口服给药研究中所得的延长经皮给药的公开数据可以说明对一些这样的系统来说例如NORPLANT-2(WyethPharmaceuticals，Philadelphia，PA)和DEPO-PROVERA(：Pharmacia，Inc.，Peapack，NJ)，经皮给药提供了良好的出血控制，。
实施例1描述了一项研究，其中比较了周期对照和避孕激素的延长经皮给药与周期性经皮给药。使用商品名为ORTHO EVRA且可从Ortho-McNeil Pharmaceuticals，Inc.，Raritan处获得的上市经皮避孕贴剂来进行这项研究。每个贴剂都提供了每日20μg乙炔雌二醇和150μg诺孕曲明的给予量。美国专利5,876,746、5,972,377和6,071,531中全面描述了该贴剂，在此通过全文参考的方式将其引入本文。
实施例1
进行一项多中心(10个临床研究地点)、标签开放的研究，其中将239名月经规律的女性随机化为2∶1，分别接受诺孕曲明/乙炔雌二醇(NGM/EE)的延长方案或NGM/EE的周期方案进行为期112天的治疗。在此有六个临床调查：一个筛选调查(直至第28天)，一个基线/随机化调查(7天到1天)，治疗期间的四个调查(28、56、84和112天)。第1天是研究药物治疗的第一天(基线调查后的下一次月经)。
受治者是月经初潮后、绝经前，年龄在18到45岁，月经规律的女性(35到45岁之间的女性是不抽烟者)。合格的参与者要求身体健康，如经医学史和身体/妇科/乳腺检查、Papanicolou涂片和筛选时所作的血色素/血细胞比容测试所确认的那样。受治者没有怀孕且不分泌乳汁。最近的足月怀孕必须在筛选调查前的至少42天就完成，且自怀孕以来必须有至少一次正常的月经期。为了符合这项研究，除局部使用皮质类固醇外，如果需要的话，在试验期间不同意女性使用任何类固醇激素治疗。此外，如果受治者接受过子宫手术或摘除子宫内的装置(IUD)、阴道环或避孕用植入剂或以前使用过胃肠外已酸孕酮制剂，那么她都必须已经在参加研究前有至少一次正常的月经期。
如果女性有任何一般被公认为类固醇激素疗法的禁忌症的疾病史或存在该疾病，那么都将她们排除在参加者之外。此外，因为被研究的药物是经皮应用的，所以对局部绷带或粘着应用有皮肤过敏反应史的女性，或具有任何对使用贴剂的可能位置有影响的皮肤状况的女性都应该被排除。在筛选前三个月内使用口服避孕药的连续方案进行的治疗是被排除的，像以前使用了包括NGMN/EE在内的任何避孕贴剂。停经的人不允许参加此研究，以及在筛选前六个月内接受DEPO-PROVERA注射或其它激素血管注射剂的女性，目前在适当的位置已经有NORPLANT或其它激素埋植剂的女性，或在筛选前60天内已经将它们除去的女性，或在筛选前三个月内已经使用了包含类固醇的IUD的女性。
其它的排除条件包括一直升高的血压、不受控的甲状腺疾病、最近有乙醇或其它物质滥用的病史、显著的抑郁或精神病、或研究者可能认为使受治者陷入危险的任何其它医学状况、计划了的程序或相伴药物的使用。
随机指定受治者以接受延长或周期性NGMN/EE方案，被指定了延长方案的受治者每周使用一个贴剂持续12周(84天)，接下来一周(7天)不使用贴剂(“不用贴剂”)，然后是另一个每周都使用贴剂的三个连续的星期(21天)。在周期治疗方案中，有四个连续的周期(112天)，其中受治者每周接受一个贴剂进行3周(21天)接着是一周(7天)不使用贴剂。为受治者提供了关于使用贴剂的适当位置和方法的说明。
受治者在整个试验期间都使用日志，以记录出血和头痛信息及使用贴剂的位置。在基线时分发日志，受治者得到指示从第1天(基线后下次月经的第一天)开始记录出血和头痛。从日志收集到的信息包括贴剂是否磨损，如果没有血斑和或出血，那么使用了多少棉塞/垫子或卫生巾(pantiliner)，受治者是否头痛及其严重性，以及受治者是否感到恶心，对光线的敏感度，抽动性或一侧头痛。该日志通过临床工作人员收集，并在每次调查时与受治者进行总结。
使用以下定义：
出血＝每天需要至少一个垫子或棉塞进行卫生保护的阴道出血。
血斑＝不需要卫生保护(使用可接受的卫生巾)的阴道出血。
出血天＝记录了出血的一天。
血斑天＝仅记录了血斑的一天，如果血斑和出血出现在同一天，那么出血是主要的，把这天记录为出血天。
未出血天＝没有记录出血和血斑的一天。
出血和/或血斑段＝任何一组由不出血天界定的一个或多个连续的出血或血斑天。
出血和/或血斑天的总数＝包括在第1天到第84天中(或参考期的最后一天)出现的任何出血或血斑天，减去从第1天起第一次月经的“连续”出血天数。穿透性出血和/或血斑天的总数＝从出血和/或血斑天的总数中减去停药天数。
被分析并用于显示数据的人数是“完全顺从地完成”(PCC)的人数。这个人数反映了在理想环境下(例如完全使用)产品的性能。PCC受治者每天都贴着贴剂，如所示的一样，不贴贴剂多于7天。在延长的方案组中，要求在84天中每天贴贴剂。在周期组中，要求1-21、29-49和55-77天中每天贴贴剂，在22-28、50-56和78-84天不贴贴剂。
结果
从以下讨论的数据中可明显地看到避孕激素的延长经皮给药对周期性经皮给药，延长的口服给药对非胃肠道给药系统所提供的优点。
表6中的数据说明了与避孕激素的周期给药相比，延长的经皮给药提高了受治者的顺应性。
                                  表6
               由参照期所得的具有完全顺应性的受治者百分比
  延长的方案(N＝155)   周期方案(N＝80)
  完成间期的总数   完全顺应   完成间期的总数   完全顺应
  1-28天   150   129(86.0％)   77   61(79.2％)
  29-56天   137   119(86.9％)   73   57(78.1％)
  57-84天   129   112(86.8％)   73   73(78.1％)
表7显示了接受延长经皮给药比接受周期经皮给药的受治者经历的第一次出血时间的中值要明显长。
                           表7
                     第一次出血的时间
                     Kaplan-Meier评估
延长给药(N＝112)  周期给药(N＝57)   治疗间的比较p-值
  N 102  57   P＜0.0001
  平均数 53.9  24.7
  标准误差 2.7  1.0
  最小值 5  6
  第25个百分点 29.0  24.0
  中值 52.0  25.0
  第75个百分点 85.0  26.0
  最大值 108  53
表8和9说明了与接受周期性经皮给药相比，接受延长经皮给药的患者在整个84天的参照期内经历的出血-血斑段要明显少。
                        表8
          在第1到84天的参照期内出血-血斑段的总数
                  (排除最初的出血天)
  延长的方案N-112   周期方案N＝57   治疗间的比较
  N   112   57
  平均数   2.34   3.56   ＜0.0001
  标准偏差   1.83   1.67
  最小值   0   2
  中值   2.0   3.0
  最大值   9   13
                              表9
               在选定的参考期内出血-血斑段数量的概要
                        (排除最初的出血天)
  延长的方案(N＝112)   周期方案(N＝59)   治疗间的比较p-值
  1到42天   N   112   59
  平均数   0.93   1.34   0.0072
  标准偏差   1.00   0.80
  最小值   0   1
  中值   1.0   1.0
  最大值   4   5
  1到56天   N   112   59
  平均数   1.36   2.42   ＜0.0001
  标准偏差   1.27   1.19
  最小值   0   1
  中值   1.0   2.0
  最大值   5   9
  1到91天   N   112   59
  平均数   2.92   3.62   ＜0.0140
  标准偏差   1.83   1.64
  最小值   0   2
  延长的方案(N＝112)   周期方案(N＝59)   治疗间的比较p-值
  中值   3.0   3.0
  最大值   10   13
  1到98天   N   112   59
  平均数   3.01   3.70   0.0223
  标准偏差   1.83   1.93
  最小值   0   2
  中值   3.0   3.0
  最大值   10   15
  1到112天   N   112   59
  平均数   3.07   4.16   0.0006
  标准偏差   1.87   2.02
  最小值   0   2
  中值   3.0   3.9
  最大值   10   15
延长激素配量的另一个益处是预防与月经有关的症状，例如头痛。表10中的数据显示了随着时间的过去，接受延长经皮给药的受治者比周期用药者头痛天数的中值小。此外，可以看出当撤出激素配量时头痛的频率增加，如图2所示的那样。这样，连续的配量就可以有其它的医学益处其还没有被明确确定，这也可能是激素触发性药理症状的戒除事件(月经发作、癫痫、子宫内膜异位和经前其症状)。
                                     表10
                                   头痛数据
              延长给药               周期给药
  变量   1-28   29-56   57-84   1-91   1-28   29-56   57-84   1-91
  受治者数   155   146   131   155   80   73   74   80
  头痛％   74.84   56.85   53.44   88.39   83.75   67.12   59.46   88.75
  头痛天数％
  平均数   3.93   2.91   2.31   2.66   3.69   2.84   2.24   2.37
  标准偏差   4.79   4.77   3.81   4.16   3.01   3.00   2.79   2.84
  最小-最大值   0-28   0-28   0-27   0-28   0-13   0-12   0-14   0-14
  中值   3.0   1.0   1.0   1.0   3.0   2.0   2.0   1.0
  偏头痛天#
  平均数   1.10   0.79   0.56   0.74   1.11   0.97   0.65   0.75
  标准偏差   1.75   1.68   1.62   1.56   1.50   1.52   1.20   1.31
  最小-最大值   0-10   0-13   0-16   0-16   0-9   0-7   0-6   0-9
  中值   0.0   0.0   0.0   0.0   1.0   0.0   0.0   0.0
以下说明了延长的56天经皮方案相对于周期经皮给药和延长口服给药的优点。如本文使用的以及本领域技术人员所明白的那样，术语“延长的56天经皮给药”指的是连续给予激素56天接着是不给激素的期间，典型的是不给激素4-8天。
对于常规的周期经皮给药，上表7给出的数据显示了与周期给药的25天相比，延长给药的第一次出血的中值时间是52天。这表示延长方案的大多数使用者都将延迟出血至第52天。
下表11给出的数据说明了经过56天的连续给药，与接受了周期给药的受治者相比，接受了延长经皮给药的受治者经历了较小的平均数和中值出血-血斑天数。
                           表11
           在选定的参考期内出血-血斑段数量的概括
                  (排除最初的出血天)
  延长的方案   周期方案   治疗间的比较
  (N＝112)   (N＝57)   p-值
 1到42天   N   112   57
  平均数   5.26   7.04   0.0765
  标准偏差   7.04   3.70
  最小值   0   3
  中值   2.0   6.0
  延长的用药法   周期用药法   治疗间的比较
  (N＝112)   (N＝57)   p-值
  最大值   31   22
  1到56天   N   112   57
  平均数   9.55   11.56   0.1729
  标准偏差   10.46   5.03
  最小值   0   4
  中值   7.0   10.0
  最大值   45   31
  1到91天   N   112   57
  平均数   23.85   19.41   0.0608
  标准偏差   18.07   7.35
  最小值   0   8
  中值   19.0   18.0
  最大值   80   45
  1到98天   N   112   57
  平均数   25.88   19.35   0.0109
  标准偏差   18.31   7.74
  最小值   0   8
  中值   20.5   18.0
  最大值   82   47
  1到112天   N   112   57
  平均数   27.47   22.22   0.0570
  标准偏差   19.66   8.86
  最小值   0   9
  中值   21.2   20.0
  最大值   95   55
表12显示了经过56天的连续给药期，接受了延长经皮给药的受治者每28天时间间隔经历的出血天数比使用传统周期方案的受治者明显要少。
                               表12
                       28天间隔的出血总天数
                         (排除最初的出血天)
  延长的方案(N＝112)   周期方案(N＝57)   治疗间的比较p-值
  1-28天   N   112   57   ＜0.0001
  平均数(SD)   1.02(2.51)   4.14(2.42)
  最小值   0   0
  中值   0.0   4.0
  最大值   13   12
  29-56天   N   112   57   0.0206
  平均数(SD)   3.98(6.25)   6.00(2.56)
  最小值   0   1
  中值   0.0   6.0
  最大值   28   19
  57-84天   N   112   57   0.6179
  平均数(SD)   4.94(7.07)   5.42(1.95)
  最小值   0   2
  中值   2.0   5.0
  最大值   28   12
图3和4说明了延长的经皮给药和延长的口服给药之间的比较。这个比较基于的是来自现有研究和公开研究中的数据，其中现有研究使用了ORTHO EVRA经皮贴剂，公开研究使用了以商品名ALESSE(可从Wyeth Pharmaceuticals获得)上市的口服避孕药，涉及了延长的口服方案，PA.Miller，L.等，连续的复方口服避孕药丸以排除撤退性出血：随机试验，Obstetrics & Gynecology，Vol.101，No.4(2003年4月)。ALESSE产品以28天的盒装上市。每个盒有21片，每片包含20μg的乙炔雌二醇和100的μg左炔诺孕酮，和不含激素的七片。在每个周期的第一个21天取用包含激素的片剂，并在每个周期的22-28天取用不含激素的片剂。在Miller研究中，消除了不含激素的星期，连续336天给予日剂量的活性激素。
如图3所示，与ALESSE研究中报道的不需要保护的受治者百分比相比，在延长的经皮方案中有较高百分比的受治者在整个56天中每28天的时间间隔里不需要卫生保护(1-28天中为78％对16％，29-56天中为54％对49％)。
在Kwiecien等人的另一个ALESSE研究中，连续给予ALESSE168天。图4说明了对延长的经皮给药来说，与在整个56天中ALESSE报道的不需要保护的天数相比，其在整个56天中每28天的时间间隔内有更多天不需要卫生保护。Kwiecien等人确实报道了需要保护的每个治疗周期中出血的平均天数比现有研究的结果要少。然而，这看来是起因于来自Kwiecien研究中报告出血天数异常多的受治者的百分比小。
当与延长的非胃肠道给药系统相比，例如从Berlex Laboratories，Richmond，CA处可得到的DEPO-PROVERA(DMPA)、NORPLANT-2和Levonorgesterol-子宫内系统、MIRENA，避孕激素的延长经皮给药也存在优点。这些与ORTHE EVRA的不同之处在于，它们都是仅包含孕激素的装置。然而，通过它们的设计，它们能被长时间使用。在第三个月时(57-84天)，25％的ORTH EVRA延长使用者都闭经了。这与使用DMPA的第三个月的10％和使用NORPLANT-2的第三个月的5-10％相反。Beisey EM，等人.Contraception1988.38(2)：181-205；对用于调节生育力的长效全身药剂的特别工作队(Task Force)，WHO.Contraception 1987；35(6)：591-610)；(Qin，等人Contraception 64(2001)，第301-303页。插入MIRENA装置后头三个月中经历的出血天数的公开数据显示，在整个84天中每28天时间间隔内平均数为约7、5和4天(Andersson，Odlind，等人.Contraception 1994；49：56-72)。这与在相同时间内使用延长的经皮给药观察到的约为1、4、和5天的出血天数相反(参见表12)。当在使用MIRENA的每个连续月份中出血天数稳定下降时，第一个56天明显地显示了比使用延长的经皮给药的第一个56天中所观察到的更多的出血情况。
已经通过具体的细节和可以实施发明的举例说明的方式对本发明进行了描述，因此对本领域技术人员来说显而易见的是，可以对所包括的基本原理进行并不背离其精神或范围的无数变化、应用、修饰、和扩展。能够理解的是，上述内容仅仅是示范性的，本发明不受在此描述和给出的具体形式或排列的限制。

Claims (8)

1.一种避孕方法，其包括以下步骤：
给予行经女性避孕治疗周期，每个治疗周期都包括至少连续42天经皮给予乙炔雌二醇和诺孕曲明的组合，其中所述的方法在使用此方法的行经女性中提供了加强的出血控制和提高的连续性和满意率。
2.权利要求1的方法，其中每个治疗周期都包括56天的连续治疗。
3.权利要求2的方法，其中每个周期都包括在56天的连续治疗之后的不给予激素的阶段。
4.权利要求3的方法，其中不给激素的阶段是4-8天。
5.权利要求1的方法，其中每天给予20μg的乙炔雌二醇和150μg的诺孕曲明。
6.适合在延长的避孕方案中给予的避孕治疗药盒，所述的药盒含有足够数量的经皮贴剂以提供至少连续42天的避孕治疗，其中每个经皮贴剂都含有适宜的基质以及乙炔雌二醇和诺孕曲明的组合，其中所述的方案在使用了该方案的行经女性中提供了加强的出血控制和提高的连续性和满意率。
7.权利要求6的药盒，其中所述药盒包括8个经皮贴剂。
8.权利要求4的药盒，其中每个药盒都为每日给药提供了20μg的乙炔雌二醇和150μg的诺孕曲明。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
BRPI0214716B8 (pt) 2001-12-05 2021-05-25 Teva Womens Health Inc kit, preparos, e uso de estrogênio e progestina na fabricação de um medicamento para uso na prevenção de gravidez
JP2006525358A (ja) 2003-05-02 2006-11-09 ドゥラメド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 長期周期避妊養生法を利用するホルモン治療の方法
US7816546B2 (en) * 2003-06-30 2010-10-19 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process for the synthesis of high purity d-(17α)-13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-ene-20-yn-3-one-oxime
CN101001631B (zh) 2003-07-16 2014-08-06 特卫华妇女健康有限公司 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法
US20070111975A1 (en) * 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
EP2392333A1 (en) * 2004-10-07 2011-12-07 Teva Women's Health, Inc. Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
ES2558030T3 (es) * 2006-03-02 2016-02-01 Warner Chilcott Company, Llc Método anticonceptivo oral multifásico de ciclo prolongado

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3545397A (en) * 1969-03-17 1970-12-08 Dowty Technical Dev Ltd Air-cushion vehicles and like craft
IL48277A (en) * 1974-10-18 1978-03-10 Schering Ag Vaginal ring
US4292965A (en) * 1978-12-29 1981-10-06 The Population Council, Inc. Intravaginal ring
US5188835A (en) * 1986-06-16 1993-02-23 Kabi Pharmacia Ab Intravaginal devices
SE8602666D0 (sv) * 1986-06-16 1986-06-16 Leo Ab Intravaginal devices
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5006342A (en) * 1986-12-22 1991-04-09 Cygnus Corporation Resilient transdermal drug delivery device
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
DE4344463A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kombinationsprodukt zur Kontrazeption
PL181582B1 (pl) * 1995-06-07 2001-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Plaster na skóre do zapobiegania owulacji u kobiety oraz plaster na skóre do przeprowadzania hormonalnej terapii substytucyjnej PL PL PL PL PL PL PL PL
JP2005519963A (ja) * 2002-03-11 2005-07-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 長期サイクルのエストロゲンおよびスルファターゼ阻害プロゲストゲン避妊レジメン

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