JP2005519963A - 長期サイクルのエストロゲンおよびスルファターゼ阻害プロゲストゲン避妊レジメン - Google Patents
長期サイクルのエストロゲンおよびスルファターゼ阻害プロゲストゲン避妊レジメン Download PDFInfo
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Abstract
1サイクルの避妊治療が最低連続42日間の避妊上有効な1日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せの投与を包含し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、前記治療サイクルが前記最低連続42日後のエストロゲン投与を含まない4〜8日を包含する、前記治療サイクルを月経のある女性に施す段階を含んでなる避妊方法を記述する。
Description
本発明は月経のある女性のための長期サイクル避妊レジメン(extended cycle contraceptive regimen)に関する。より具体的には、本発明は、ノルゲスチメート(NGM)もしくはノルエルゲストロミン(NGMN)のような強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンおよびエストロゲンを含有する長期サイクル避妊レジメンに関する。
かなりの割合のヒト乳癌がホルモン依存性である。動物研究および臨床試験は、エストロゲンとりわけエストラジオールがホルモン依存性乳癌の増殖の支援に関与する最も重要なホルモンであることを確認した(参考文献、非特許文献1の493、非特許文献2の967、非特許文献3の1589、非特許文献4の525、非特許文献5の135、非特許文献6の225、非特許文献7の625および非特許文献8の1497を参照されたい)。
閉経後女性のエストロンおよびエストラジオールの血漿濃度は非常に低い。(参考文献、非特許文献1の493および非特許文献7の626を参照されたい)にもかかわらず、エストロンおよびエストラジオールの乳癌組織濃度は血漿濃度より一桁より高い。(参考文献、非特許文献1の493、非特許文献2の967および非特許文献9の641を参照されたい)図1はエストロゲンがヒト乳癌細胞中で局所的に形成されかつそれにより増殖を支援するのに利用可能にされる酵素的過程を示す。(参考文献、非特許文献6の229を参照されたい)。図1を参照して、研究は、スルファターゼ酵素がエストロゲンの形成においてアロマターゼ酵素よりも少なくとも10倍より重要であると思われることを示している。(参考文献、非特許文献1の493、非特許文献2の967、非特許文献10の17、非特許文献11の931、非特許文献3の1589、非特許文献4の525、非特許文献5の135、非特許文献6の228、非特許文献7の626および628、ならびに非特許文献9の641を参照されたい)従って、ヒト乳癌細胞中でのエストロゲンの局所形成を促進する主経路であるのはスルファターゼ経路である。
エストラジオールはホルモン依存性乳癌の増殖の支援に関与する主因子の1つでありかつスルファターゼ経路は乳房でのエストラジオールの形成のための主経路であるため、従って、スルファターゼ経路の抑制によるエストラジオール形成の減少は乳癌の管理における潜在的治療的活性を有するとみられる。(参考文献、非特許文献1の493、非特許文献12の55、非特許文献10の17、非特許文献11の931、非特許文献13の123および非特許文献7の631を参照されたい)スルファターゼ経路の抑制は乳房保護効果を有することができる。
乳房におけるエストロゲンの局所形成が乳房組織のエストロゲンへの曝露の唯一の供給源である。乳房組織中に存在するエストロゲンの別の供給源はエストロゲンを含有する避妊レジメンである。大部分のこうしたレジメンは、21日のプロゲストゲンおよびエストロゲンの併用投与により先行されるエストロゲンを包含するホルモンの投与を伴わない7日を包含する28日のサイクルに従う。現在、28日より長いレジメンにおける増大する興味が存在する。こうしたレジメンは、6、8、12もしくは13週のような6ないし26週の長期サイクルを有することができる。こうした長期サイクルにおいて、ホルモンを含まないもしくはエストロゲンを含まない投与の期間は28日サイクルのレジメンのホルモンを含まないもしくはエストロゲンを含まない期間より増大しないであろう。従って、91日サイクルは、84日のプロゲストゲンおよびエストロゲンの併用投与により先行されるエストロゲンを包含するホルモンの投与を伴わない7日を包含するとみられる。28日サイクルに比較して、91日サイクルは28日のうち21日よりはむしろ91日のうち84日のエストロゲンの投与を必要とするとみられる。年単位では、これは、28日サイクルのエストロゲン投与を伴わない13週に比較して91日サイクルのエストロゲン投与を伴わない4週を意味することができる。エストロゲンへの増大された曝露は可能な欠点として認識されている(参考文献、非特許文献14の275および非特許文献15の94を参照されたい)。
ヒト乳癌細胞中のスルファターゼ活性を継続的に抑制するための長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の一目的である。
ヒト乳癌細胞中のスルファターゼ活性の例外的抑制を伴う長期サイクル避妊レジメンを提供することもまた本発明の一目的である。
ヒト乳癌細胞中のエストロゲン形成を継続的に抑制するための長期サイクル避妊レジメンを提供することもまた本発明の一目的である。
ヒト乳癌細胞中のエストロゲン形成の例外的抑制を伴う長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明のなお別の目的である。
局所で形成されたエストロゲンへの乳房の曝露を最小限にする長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明のさらに別の目的である。
同等なエストロゲン用量の他の長期サイクル避妊レジメンに比較してエストロゲンへの乳房の曝露を低下させる長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
同等なエストロゲン用量の他の長期サイクル避妊レジメンに比較して最低レベルの乳房のエストロゲン曝露を伴う長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
レジメン中で投与されるかもしくは乳房の外側でin vivoで産生されるエステロゲンのレベルへの乳房の曝露を緊密に制限する長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
例外的かつ継続的乳房保護効果を提供する長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明のさらに別の目的である。
乳癌に関連する危険因子を最小限にする長期サイクル避妊レジメンを提供することが本発明の別の目的である。
Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human Breast Carcinoma;T.R.JEFFRY EVANSら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39、No.4A 1991、pp.493−499 In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in Human Breast Carcinoma;ODILE PROST−AVALLETら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.、Vol.39、No.6、1991、pp.967−973 Effect of the Progestagen Promegestone(R−5020)on mRNA of the Oestrone Sulfatase in the MCF−7 Human Mammary Cancer Cells;JORGE R.PASQUALINIら、Anticancer Research 14:1589−1594(1994) Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone−sulfatase and 17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells;G.CHETRITEら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.58、No.5/6、pp.525−531、1996 Effect of Tibolone(Org OD14)and its Metabolites on Estrone Sulfatase Activity in MCF−7 and T−47D Mammary Cancer Cells;G.CHETRITEら、Anticancer Research 17:135−140(1997) Progestins and Breast Cancer;J.R.PASQUALINIら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.65、No.1−6、pp.225−235、1998 Control of Estradiol In Human Breast Cancer.Effect Of Medrogestone on Sulfatase,17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities in Human Breast Cancer Cells;JORGE RAUL PASQUALINIら、Euro.Congr.On Menopause(1998)、pp.625−633 Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Supports theGrowth of MCF−7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro;MATTIE R.JAMESら、Endocrinology、Vol.142、No.4、pp 1497−1505 Concentrations of Estrone,Estradiol and Their Sulfates,And Evaluation of Sulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma;J.R.PASQUALINIら、Int.J.Cancer、70、pp.639−643(1997) Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On The Sulfatase Activity In The MCF−7,T−47D and MDA−MB−231 Human Mammary Cancer Cells;B−L NGUYENら、J.Steroid Biochem,Molec.Biol.Vol.46、No.1、1993、pp.17−23 Effect of Promegstone,Tamoxifen,4−Hydroxytamoxifen and ICI 164,384 on the Oestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells;GERARD CHETRITEら、Anticancer Research 13:931−934(1993) Effect of the progestagen R5020(promegestone) and of progesterone on the uptake and on the transformation of estrone sulfate in MCF−7 and T−47d human mammary cancer cells:correlation with progesterone receptor levels;JORGE R.PASQUALINIら、Cancer Letters、66(1992)55−60、Elzevier Scientific Publishers Ireland Ltd Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol;KJELL CARLSTROMら、Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107−111 A Trimonthly Regimen for Oral Contraceptives;G.T.KOVACSら、The Brit.J.of Family Planning、19、pp.274−275(1994) Manipulation of Human Ovarian Function:Physiological Concepts and Clinical Consequences;B.C.J.M.FAUZER、Endocrine Review、Vol.18、Nol.1、(1997)
Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human Breast Carcinoma;T.R.JEFFRY EVANSら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39、No.4A 1991、pp.493−499 In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in Human Breast Carcinoma;ODILE PROST−AVALLETら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.、Vol.39、No.6、1991、pp.967−973 Effect of the Progestagen Promegestone(R−5020)on mRNA of the Oestrone Sulfatase in the MCF−7 Human Mammary Cancer Cells;JORGE R.PASQUALINIら、Anticancer Research 14:1589−1594(1994) Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone−sulfatase and 17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells;G.CHETRITEら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.58、No.5/6、pp.525−531、1996 Effect of Tibolone(Org OD14)and its Metabolites on Estrone Sulfatase Activity in MCF−7 and T−47D Mammary Cancer Cells;G.CHETRITEら、Anticancer Research 17:135−140(1997) Progestins and Breast Cancer;J.R.PASQUALINIら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.65、No.1−6、pp.225−235、1998 Control of Estradiol In Human Breast Cancer.Effect Of Medrogestone on Sulfatase,17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities in Human Breast Cancer Cells;JORGE RAUL PASQUALINIら、Euro.Congr.On Menopause(1998)、pp.625−633 Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Supports theGrowth of MCF−7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro;MATTIE R.JAMESら、Endocrinology、Vol.142、No.4、pp 1497−1505 Concentrations of Estrone,Estradiol and Their Sulfates,And Evaluation of Sulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma;J.R.PASQUALINIら、Int.J.Cancer、70、pp.639−643(1997) Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On The Sulfatase Activity In The MCF−7,T−47D and MDA−MB−231 Human Mammary Cancer Cells;B−L NGUYENら、J.Steroid Biochem,Molec.Biol.Vol.46、No.1、1993、pp.17−23 Effect of Promegstone,Tamoxifen,4−Hydroxytamoxifen and ICI 164,384 on the Oestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells;GERARD CHETRITEら、Anticancer Research 13:931−934(1993) Effect of the progestagen R5020(promegestone) and of progesterone on the uptake and on the transformation of estrone sulfate in MCF−7 and T−47d human mammary cancer cells:correlation with progesterone receptor levels;JORGE R.PASQUALINIら、Cancer Letters、66(1992)55−60、Elzevier Scientific Publishers Ireland Ltd Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol;KJELL CARLSTROMら、Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107−111 A Trimonthly Regimen for Oral Contraceptives;G.T.KOVACSら、The Brit.J.of Family Planning、19、pp.274−275(1994) Manipulation of Human Ovarian Function:Physiological Concepts and Clinical Consequences;B.C.J.M.FAUZER、Endocrine Review、Vol.18、Nol.1、(1997)
参考文献:
1.Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human Breast Carcinoma;T.R.JEFFRY EVANSら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39、No.4A 1991、pp.493−499
2.In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in Human Breast Carcinoma;ODILE PROST−AVALLETら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.、Vol.39、No.6、1991、pp.967−973
3.Effect of the progestagen R5020(promegestone) and of progesterone on the uptake and on the transformation of estrone sulfate in MCF−7 and T−47d human mammary cancer cells:correlation with progesterone receptor levels;JORGE R.PASQUALINIら、Cancer Letters、66(1992)55−60、Elzevier Scientific Publishers Ireland Ltd
4.Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On The Sulfatase Activity In The MCF−7,T−47D and MDA−MB−231 Human Mammary Cancer Cells;B−L NGUYENら、J.Steroid Biochem,Molec.Biol.Vol.46、No.1、1993、pp.17−23
5.Effect of Promegstone,Tamoxifen,4−Hydroxytamoxifen and ICI 164,384 on the Oestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells;GERARD CHETRITEら、Anticancer Research 13:931−934(1993)
6.Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol;KJELL CARLSTROMら、Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107−111
7.Effect of the Progestagen Promegestone(R−5020)on mRNA of the Oestrone Sulfatase in the MCF−7 Human Mammary Cancer Cells;JORGE R.PASQUALINIら、Anticancer Research 14:1589−1594(1994)
8.Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone−sulfatase and 17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells;G.CHETRITEら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.58、No.5/6、pp.525−531、1996
9.Effect of Tibolone(Org OD14)and its Metabolites on Estrone Sulfatase Activity in MCF−7 and T−47D Mammary Cancer Cells;G.CHETRITEら、Anticancer Research 17:135−140(1997)
10.Progestins and Breast Cancer;J.R.PASQUALINIら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.65、No.1−6、pp.225−235、1998
11.Control of Estradiol In Human Breast Cancer.Effect Of Medrogestone on Sulfatase,17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities in Human Breast Cancer Cells;JORGE RAUL PASQUALINIら、Euro.Congr.On Menopause(1998)、pp.625−633
12.Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Supports theGrowth of MCF−7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro;MATTIE R.JAMESら、Endocrinology、Vol.142、No.4、pp1497−1505
13.Concentrations of Estrone, Estradiol and Their Sulfates,And Evaluation of Sulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma;J.R.PASQUALINIら、Int.J.Cancer、70、pp.639−643(1997)
14.A Trimonthly Regimen for Oral Contraceptives;G.T.KOVACSら、The Brit.J.of Family Planning、19、pp.274−275(1994)
15.Manipulation of Human Ovarian Function:Physiological Concepts and Clinical Consequences;B.C.J.M.FAUZER、Endocrine Review、Vol.18、Nol.1、(1997)
1.Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human Breast Carcinoma;T.R.JEFFRY EVANSら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.39、No.4A 1991、pp.493−499
2.In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in Human Breast Carcinoma;ODILE PROST−AVALLETら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.、Vol.39、No.6、1991、pp.967−973
3.Effect of the progestagen R5020(promegestone) and of progesterone on the uptake and on the transformation of estrone sulfate in MCF−7 and T−47d human mammary cancer cells:correlation with progesterone receptor levels;JORGE R.PASQUALINIら、Cancer Letters、66(1992)55−60、Elzevier Scientific Publishers Ireland Ltd
4.Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On The Sulfatase Activity In The MCF−7,T−47D and MDA−MB−231 Human Mammary Cancer Cells;B−L NGUYENら、J.Steroid Biochem,Molec.Biol.Vol.46、No.1、1993、pp.17−23
5.Effect of Promegstone,Tamoxifen,4−Hydroxytamoxifen and ICI 164,384 on the Oestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells;GERARD CHETRITEら、Anticancer Research 13:931−934(1993)
6.Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol;KJELL CARLSTROMら、Acta Obstet Gynecol Scand Suppl.107−111
7.Effect of the Progestagen Promegestone(R−5020)on mRNA of the Oestrone Sulfatase in the MCF−7 Human Mammary Cancer Cells;JORGE R.PASQUALINIら、Anticancer Research 14:1589−1594(1994)
8.Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone−sulfatase and 17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells;G.CHETRITEら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.58、No.5/6、pp.525−531、1996
9.Effect of Tibolone(Org OD14)and its Metabolites on Estrone Sulfatase Activity in MCF−7 and T−47D Mammary Cancer Cells;G.CHETRITEら、Anticancer Research 17:135−140(1997)
10.Progestins and Breast Cancer;J.R.PASQUALINIら、J.Steroid Biochem.Molec.Biol.Vol.65、No.1−6、pp.225−235、1998
11.Control of Estradiol In Human Breast Cancer.Effect Of Medrogestone on Sulfatase,17β−Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities in Human Breast Cancer Cells;JORGE RAUL PASQUALINIら、Euro.Congr.On Menopause(1998)、pp.625−633
12.Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Supports theGrowth of MCF−7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro;MATTIE R.JAMESら、Endocrinology、Vol.142、No.4、pp1497−1505
13.Concentrations of Estrone, Estradiol and Their Sulfates,And Evaluation of Sulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma;J.R.PASQUALINIら、Int.J.Cancer、70、pp.639−643(1997)
14.A Trimonthly Regimen for Oral Contraceptives;G.T.KOVACSら、The Brit.J.of Family Planning、19、pp.274−275(1994)
15.Manipulation of Human Ovarian Function:Physiological Concepts and Clinical Consequences;B.C.J.M.FAUZER、Endocrine Review、Vol.18、Nol.1、(1997)
本発明により、1サイクルの避妊治療が最低連続42日間の避妊上有効な1日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せの投与を包含し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、前記治療サイクルが前記最低連続42日後のエストロゲン投与を含まない4〜8日を包含する、前記治療サイクルを月経のある女性に投与する段階を含んでなる避妊方法が提供される。
1サイクルの個別の投薬ユニットが連続する連日経口投与に適合された最低42投薬ユニットを包含し、前記投薬ユニットは、製薬学的に許容できる担体との混合状態で避妊上有効な1日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記1サイクルの投薬ユニットがエストロゲンを含有しない4〜8投薬ユニットを包含する、前記1サイクルの個別の投薬ユニットを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
1サイクルの経皮貼付剤が最低連続42日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数の貼付剤を包含し、前記経皮貼付剤は適するマトリックス中に避妊上有効な1日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記1サイクルの経皮貼付剤がエストロゲンを含有しない4〜8日の使用のための貼付剤を包含する、前記1サイクルの経皮貼付剤を含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
1サイクルの膣リングが最低連続42日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数のリングを包含し、該膣リングは適するマトリックス中に避妊上有効な1日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記1サイクルの膣リングがエストロゲンを含有しない4〜8日の使用のためのリングを包含する、前記1サイクルの膣リングを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
発明者は、驚くべきことに、こうしたレジメンが、同等の用量のエストロゲンを有する他の長期サイクル避妊レジメンに比較して乳房中のエストロゲンの低下されたレベルを有することが期待されることを発見した。
[発明の詳細な説明]
本発明の避妊レジメンは、月経のある女性に毎サイクル毎サイクル投与されて長期の避妊効果を達成する。月経のある女性は出産適齢期の妊娠可能な女性を指すことを意図している。投与方法は経皮、膣もしくは経口であってよい。投与が経皮である場合、適する貼付剤を必要とされるように交換を伴い継続的に装用する。投与が膣である場合、リングのような適する膣装置を必要とされるように交換を伴い継続的に挿入する。投与が経口である場合、連日経口投薬ユニットを投与する。
[発明の詳細な説明]
本発明の避妊レジメンは、月経のある女性に毎サイクル毎サイクル投与されて長期の避妊効果を達成する。月経のある女性は出産適齢期の妊娠可能な女性を指すことを意図している。投与方法は経皮、膣もしくは経口であってよい。投与が経皮である場合、適する貼付剤を必要とされるように交換を伴い継続的に装用する。投与が膣である場合、リングのような適する膣装置を必要とされるように交換を伴い継続的に挿入する。投与が経口である場合、連日経口投薬ユニットを投与する。
多くの一般的な避妊レジメンは、21日の組合せられたエストロゲンおよびプロゲストゲン投与、次いでこれらのホルモンの投与を伴わない7日の休薬期間を包含する28日の1サイクルを有する。本明細書で使用されるところの句、長期サイクル避妊レジメンは、42日もしくはそれ以上の組合せられたエストロゲンおよびプロゲストゲン投与、次いで月経を可能にするためのこれらのホルモンの投与を伴わないもしくは減少させた投与を伴う休薬期間を有する避妊レジメンを指すことを意図している。従って、最短の長期サイクルは、42日の薬物投与および薬物を伴わないもしくは減少させた薬物を伴う4〜8日の休薬期間である一期間を包含するであろう。好ましい長期サイクルは、11もしくは12週の薬物投与、次いで薬物を伴わないもしくは減少させた薬物を伴う4〜8日の休薬期間である。別の好ましい長期サイクルは、25週の薬物投与、次いで薬物を伴わないもしくは減少させた薬物を伴う4〜8日の休薬期間である。
ホルモンの投与を伴わないもしくは減少させた投与を伴う休薬期間は、述べられたとおり月経を可能にするためである。休薬期間中はエストロゲンを投与すべきでない。しかしながら、本発明の全般的認識から理解し得るとおり、その乳房保護効果の継続を得るために強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンの投与を継続することが望ましいかもしれない。こうした投与が月経を妨害しないような程度までプロゲストゲン投与を継続することが望ましいとみられる。従って、休薬期間全体で完全な用量もしくは減少させた用量のプロゲストゲンを投与することが望ましいかもしれない。完全な用量は、サイクルの実薬期(active period)での投与に適するとして下で命名されるサイクルもしくはプロゲストゲン投与の実薬期に投与される用量の継続を意味することを意図している。減少させたもしくは最小限とした用量は、30もしくは60mcgの錠剤で送達される経口ノルゲスチメートの同等な用量、または18もしくは30mcgの装置で送達される全身循環ノルゲスチメートの同等な用量であってよい。あるいは、完全な休薬期間より少ない日数の間、プロゲストゲン投与を中断することが望ましいかもしれない。例えば、エストロゲンもしくはプロゲストゲン投与を伴わない3日が存在し得、そして、休薬期間の残りの日について、完全な用量もしくは減少させた用量のプロゲストゲンを投与し得る。月経を見込むためのホルモンを伴わないもしくは減少させたホルモンを伴う好ましい休薬期間は7日である。
本明細書の長期サイクルレジメンは、設定されたパターンに従って投与される有効成分の用量の日ごともしくは週ごとの変動が存在するレジメンを包含してよい。こうした場合には、用量の変動を包含するレジメンはサイクルに続くサイクルで反復される。長期サイクルレジメンはまた、投与される有効成分の用量の変動が存在しないものであってもよい。いずれの場合も、本発明の避妊レジメンを利用する長期サイクル避妊製品はサイクルの単位で処方、販売かつ投与される。サイクルに基づく避妊製品は、挿入されそしてその後それらの設計に従って7、14もしくは21日ごとに交換される4ないし25個の膣リングであってよい。サイクルに基づく避妊製品は、貼付されそしてその後それらの設計に従って7、10もしくは14日ごとに交換される4ないし25個の経皮貼付剤であってよい。サイクルに基づく避妊製品は、42/7、49/7、63/7、84/7、91/7、126/7もしくは182/7であるサイクルで経口で連日投与される42、49、63、84、91、126もしくは182個の錠剤であってよい。
プロゲストゲンと組合せのエストロゲンが避妊効果を提供するのに十分な量で投与される。加えて、本明細書に記述される避妊レジメン中のエストロゲン用量はサイクル中の出血および点出血(spotting)の制御に緊密に関連する。月経の間の出血および点出血は最小限にすべきである。従って、17α−エチニルエストラジオールもまた、サイクルの月経間の期間中の出血および点出血を制御するもしくは最小限にするもしくは排除するのに十分な量で投与してよい。
本明細書の「エストロゲン」はエストロゲン受容体に対する作動もしくは拮抗いずれかの効果、しかし好ましくは作動効果を有するエストロゲン受容体調節物質を指す。いかなる慣習的エストロゲンも、本発明の避妊レジメン中の適する一成分として使用してよい。それが避妊効果において約0.005〜0.050mgの17α−エチニルエストラジオールの1日投薬量に同等であるような使用される特定のエストロゲンを選択かつ投与すべきである。使用されるエストロゲンの好ましい投薬量は約0.010〜0.035mgの17α−エチニルエストラジオールの1日投薬量に等しいものである。
普遍的に使用される17β−エストラジオールに加え、17α−エチニルエストラジオール、例えば17α−エチニルエストラジオール3−ジメチルアミノプロピオネート、17α−エチニルエストラジオール3−シクロペンチルエーテル(キエネストロール)および17α−エチニルエストラジオール3−メチルエーテル(メストラノール)のような17α−エチニルエストラジオールのエステルおよびエーテルもまたエストロゲン成分として使用し得る。エストロン、エストロンスルフェート、エストロンスルフェートピペラジン塩、エストラジオールおよびエストリオールならびにそれらのエステルのような天然のエストロゲンもまた使用してもよい。結合型ウマエストロゲン(CEE)もしくは結合型エストロゲン(CE)がこの使用について公知である。本明細書の使用に適する合成エストロゲンもしくは合成エストロゲン調節物質は、タモキシフェン、トレミフェン、オルメロキシフェン、モドレフェン、フルベストラント、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン(TSE−424)、アルゾキシフェン、テスミリフェン、ミプロキシフェン、EM−652(Sch−57068)、3339(Aventis)、オスペミフェン(Ospemifene)(Fc 1271A)、ERA−923、GTx−006、HM−101、DPC−974、A−007、SP−8490、WAY−140424、チボロン、レボドキシフェン、ラロキシフェンを包含する。
連日経口錠剤の場合、約0.005mgないし約0.050mgの間、およびより好ましくは約0.010mgないし約0.035mgの間の好ましい用量の17α−エチニルエストラジオール(もしくは避妊上同等な量の適するエストロゲン)が投与される。特定の連日経口錠剤は0.015、0.020、0.025もしくは0.035mgの17α−エチニルエストラジオールを含有してもよい。膣リングの場合、好ましいリングは、約0.003mgないし約0.030mgの間、およびより好ましくは約0.006mgないし約0.020mgの間の1日用量の17α−エチニルエストラジオール(もしくは避妊上同等な量の適するエストロゲン)を全身循環に送達させる。特定の膣リングは1週間挿入してよく、そしてその期間に0.009、0.012、0.015もしくは0.020mgの17α−エチニルエストラジオールの平均1日用量を全身循環に送達させる。経皮貼付剤の場合、好ましい貼付剤は、約0.003mgないし約0.030mgの間、およびより好ましくは約0.006mgないし約0.020mgの間の1日用量の17α−エチニルエストラジオール(もしくは避妊上同等な量の適するエストロゲン)を全身循環に送達させる。特定の貼付剤は1週間装用してよく、そして0.009、0.012、0.015もしくは0.020mgの平均1日用量の17α−エチニルエストラジオールをその期間に皮膚の表面に送達させる。前述にかかわらず、慣習的量のエストロゲンを使用することを本明細書で意図している。本発明に決定的に重要であるのはエストロゲン成分でないためである。当業者は、避妊レジメン中で必要とされるエストロゲンの必要とされる用量を十分に理解している。
強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンは、好ましくは、本明細書で、MCF−7もしくはT−47Dいずれかの乳癌細胞株中でのE1SのE2への転化においてノルエルゲストロミンのほぼ対応するIC50もしくはそれ未満のIC50を有するプロゲストゲン(もしくはそれを有するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン)と定義する。強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンはまた、MCF−7もしくはT−47Dいずれかの乳癌細胞株中でのE1SのE2への転化においてメドロキシプロゲステロンアセテートの対応するIC50より実質的により小さい、例えばメドロキシプロゲステロンアセテートのIC50の1/3、1/2もしくは1/5の次数のIC50を有するプロゲストゲン(もしくはそれを有するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン)であってもよい。強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンはまた、MCF−7もしくはT−47Dいずれかの乳癌細胞株中でのE1SのE2への転化においてメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)の対応するIC50のせいぜい約1/10、もしくはほぼ好ましくは1/100のIC50を有するプロゲストゲン(もしくはそれを有するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン)とも定義し得る。強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンはまた、50×10−6mol/lの濃度で試験で使用される場合にMCF−7もしくはT−47Dいずれかの乳癌細胞株中でのE1SのE2への転化の最低約70%、および好ましくは最低約90%を阻害するプロゲストゲン(もしくは阻害するその実質的な代謝物を伴うプロゲストゲン)とも定義し得る。
ノルゲスチメート(NGM)もしくはノルエルゲストロミン(NGMN)は本明細書で利用される好ましいプロゲストゲンであり、かつ、それぞれ避妊治療の技術分野で既知である。事実、ノルゲスチメートは現在、多数の商業的に入手可能な避妊製品で使用されている。最も好ましいプロゲストゲンはノルエルゲストロミン(17−d−ノルゲスチメート)である。ノルエルゲストロミンはヒトにおけるノルゲスチメートの主代謝物であり、ノルゲスチメートの80%およびそれ以上がin vivoでノルエルゲストロミンに転化される。この理由から、ノルエルゲストロミンについて示されているスルファターゼ酵素活性の阻害がノルゲスチメートに推論される。もちろん、スルファターゼ酵素活性の同等の阻害(しかしプロゲストゲン性の効果でなく)を得るためには、いかなる用量のノルエルゲストロミンに比較してもいくぶんより多用量のノルゲスチメートを投与することが必要であるかもしれない。
プロゲストゲンは、避妊効果を生じさせるのに十分な量でエストロゲンとともに投与される。プロゲストゲンはまた子宮内膜に対するエストロゲンの作用にも抗することができる。プロゲストゲンの投与により妨害されないエストロゲンの長期投与が子宮内膜癌の発生の実質的な増大に至ることが観察されている。従って、プロゲストゲンが有効な子宮内膜保護量である量で投与されることが避妊レジメンでもまた望ましい。
本発明により、プロゲストゲンが有効な乳房保護量である量で投与されることが今や付加的な一要件である。より具体的には、プロゲストゲンの乳房保護的なかつ別の方法で適する量の第一の特徴付けにおいて、それが約0.030mgないし約0.500mgの経口で投与されるノルゲスチメートに避妊および乳房保護効果双方において少なくとも同等であるような十分なスルファターゼ阻害プロゲストゲンが選択かつ投与される。好ましくは、それが約0.050mgないし約0.300mgの経口で投与されるノルゲスチメートに避妊および乳房保護効果双方において少なくとも同等であるような十分なスルファターゼ阻害プロゲストゲンが選択かつ投与される。プロゲストゲンの乳房保護量の別の特徴付けにおいてかつ避妊上有効な量を想定して、各日の実質的部分の間に例えば50%もしくはそれ以上、および好ましくは67%もしくはそれ以上、ならびに最も好ましくは75%もしくはそれ以上のスルファターゼ活性の実質的抑制を提供するのに十分な有効成分が投与される。1日の実質的な一部分は最低4時間を意味することを意図しているが、しかし、本発明内では最低8時間もしくは12時間または24時間さえ意味してもよい。連日経口錠剤の場合は、約30mcgないし約500mcgの間、およびより好ましくは約50mcgないし約300mcgの間の好ましい用量のノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミン(または避妊上同等な量の適するプロゲストゲン)が投与される。特定の連日経口錠剤は、125、180、215、250もしくは300mcgのノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミンを含有してよい。膣リングの場合、好ましいリングは、約18mcgないし約300mcgの間、およびより好ましくは約30mcgないし約175mcgの間のノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミン(または避妊上同等な量の適するプロゲストゲン)の1日用量を全身循環に送達する。特定の膣リングは1週間挿入してよく、そして、70、100、125、140もしくは175mcgのノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミンの平均1日用量をその期間に全身循環に送達する。経皮貼付剤の場合、好ましい貼付剤は、約18mcgないし約300mcgの間、およびより好ましくは約30mcgないし約175mcgの間のノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミン(または避妊上同等な量の適するプロゲストゲン)の1日用量を全身循環に送達する。特定の貼付剤は1週間装用してよく、そして、70、100、125、140もしくは175mcgのノルゲスチメートもしくはノルエルゲストロミンの平均1日用量をその期間に全身循環に送達する。
表1に、ノルゲスチメート(NGM)もしくはノルエルゲストロミン(NGMN)を含有する本発明の好ましい経口連日長期サイクル避妊レジメンを開示する。ホルモンを含有しないプラセボを休薬期間に投与し、また、単一の錠剤を報告されたとおりホルモンを含有する実薬期に投与する。
表1のレジメンのそれぞれは、休薬期間の全部の日についてプロゲストゲンのみの錠剤中でNGMもしくはNGMNの投与を継続することにより改変してもよい。該用量は、実薬期に投与されるものと同一である完全な用量であってよいか、もしくはそれは125mcgの用量であってよいか、もしくはそれは50mcgの最小限にされた用量であってよい。
表2に、ノルゲスチメート(NGM)もしくはノルエルゲストロミン(NGMN)を含有する週ごとの貼付剤もしくはリングを使用する本発明の好ましい避妊経皮レジメンもしくは膣リングレジメンを開示する。週ごとの貼付剤もしくはリングは、NGMもしくはNGMNの報告された平均1日用量を全身循環中に送達する。休薬期間には装置を投与しない。
表2のレジメンのそれぞれは、休薬期間中にプロゲストゲンのみの装置中でNGMもしくはNGMNの投与を継続することにより改変してよい。該用量は実薬期に投与されるものと同一である完全な用量であってよいか、もしくはそれは70mcgの用量であってよいか、もしくはそれは30mcgの最小限にされた用量であってよい。
エストロゲンおよびプロゲストゲン成分は、好ましくは製薬学的に許容できる非毒性の担体もまた含有する錠剤中で一緒に経口で投与するが、しかし、それらはまた別個にも投与し得る。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペプチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを包含する。錠剤はまた、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤として作用する1種もしくはそれ以上の物質ならびに被包化物質も含有してよい。一般に、有効成分は、一般に許容される製薬学的実務に従って、ガレノスの薬学で通常使用される通常の添加物、ベヒクルおよび/もしくは香味を改善する作用物質と一緒に加工される。ホルモン含有錠剤はまた、例えば鉄補助剤(supplement)、葉酸、カルシウム、ビタミンB6、ビタミンB12などのような栄養補助剤も含有してよい。典型的な錠剤の製造において、有効成分を、噴霧乾燥した乳糖、滑沢剤および着色料とともに顆粒化しかつ圧縮する。
経口錠剤は好ましくは、適正な連続投与のために1日投薬量が配置されている製薬学的キットもしくは包装の形態で包装される。本発明は従って同時性をもたされた固定された順序でレジメンの錠剤を含有する製薬学的ユニットにもまた関し、ここで、投薬ユニットの順序もしくは配置は連日投与のレジメンに対応する。
エストロゲンおよびプロゲストゲン成分は、貼付剤の使用により好ましくは一緒に経皮的に投与してよい。大まかに、貼付剤は、少なくとも、薬物を保持しかつ皮膚への薬物の付着もしくは送達を計量するための薬物溜めマトリックス、裏打ち、および該装置を患者に付着させるための接着剤層を含有する装置である。該装置は送達速度を調節するための薬物放出速度制御層などのような他の層を含有してもよい。該装置は皮膚を横断する薬物の浸透の速度を増大させるための浸透増強剤を含有してもよい。貼付剤は公知でありかつ当業者により理解される。貼付剤は今や、ある種のプロゲストゲンおよびエストロゲンの投与のための市販される製品で使用されている。特定の貼付剤およびなお本明細書に記述される型のステロイドへのそれらの応用は、米国特許第5474783号;同第5656286号;同第5958446号;同第6024976号;同第5252334号;同第5006342号;および同第4906463号明細書に記述されている。
エストロゲンおよびプロゲストゲン成分はリングの使用により好ましくは一緒に膣内に投与してよい。大まかに、リングは、有効なステロイドが分注されておりかつ膣の内層への有効成分の拡散のための液溜めおよびメーターとして作用する弾性の部分もしくは本体を有する装置である。該リングは、米国特許第3545397号明細書に記述されるところの全体に均一に分散されたステロイドを含むエラストマーから完全に構成されてよい。該リングは、米国特許第4012496号明細書に記述されるところの有効成分を含有する弾性層により取り囲まれた不活性の内側核を有してもよい。該リングは、当初は有効成分を含有しない薄い弾性層により取り囲まれた弾性の有効成分を含有する内側核を有してもよい。該リングは、米国特許第4292965号明細書に記述されるところの、有効成分を含有する弾性層により取り囲まれかつ当初は有効成分を含有しない変動する厚さの弾性の外側層によりさらに取り囲まれる不活性の核を有してもよい。エラストマー、リングの層状設計、その表面積、有効成分の濃度、有効成分の性質などが全部組み合わさって有効成分の放出速度を決定する。リングは公知でありかつ当業者により理解される。リングは今や、ある種のステロイドの投与のための市販される製品で使用されている。さらなる特定のリングおよび本明細書に記述される型のステロイドへのそれらの応用は、米国特許第4871543号および同第5188835号明細書に記述されている。
生物学的試験方法
化学物質
[6,7−3H(N)]−エストロンスルフェート(3H−E1S)、アンモニウム塩(比活性53Ci/mmol)および[4−14C]−エストラジオール(14C−E2)(比活性57mCi/mmol)はニュー イングランド ニュークリア ディビジョン(New England Nuclear Division)(DuPont de Nemours、Les Ulls、フランス)から購入した。放射性同位体の純度は使用前に適切な系での薄層クロマトグラフィー(TLC)により評価した。E1S、アンモニウム塩、未標識のE1およびE2(分析等級)はSigma−Aldrich Chimle、(St Quentin Fallavier、フランス)から得た。17−デアセチルノルゲスチメート(NGMN;13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンオキシム)はR.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute、Medicinal Chemistry Department、(米国ニュージャージー州ラリタン)からの贈品であり;メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA、17α−アセトキシ−6α−メチルプロゲステロン)はSigma−Aldrich Chimieから得た。全部の他の化学物質は商業的に入手可能な最高等級のものであった。
細胞培養
ホルモン依存性のMCF−7およびT−47Dヒト乳癌細胞株は、2mmol/l L−グルタミン、100U/ml ペニシリン−ストレプトマイシンおよびT−47Dについて5%ウシ胎児血清(FCS)(A.T.G.C.、Marne−la−Vallee、フランス)、もしくはMCF−7細胞について10%FCSを補充しかつ5%CO2の加湿雰囲気中37℃でインキュベートした、10mmol/l HEPES(pH7.6)で緩衝したイーグル最小必須培地(MEM)中で増殖させた。培地は週2回交換した。細胞は10〜12日ごとに継代し、そして3×106細胞/フラスコで75cm2フラスコ(A.T.G.C.)に再プレーティングした。実験の4日前に細胞を5%ステロイド枯渇処理したFCSを含有するMEMに移した。該FCSはデキストラン被覆炭(DCC)で4℃で一夜処理しておいた(0.1〜1%w/v、DCC−FCS)。本明細書で使用したMCF−7およびT−47D細胞株は、ブダペスト条約に従って、参照MCF7_JJPRDおよびT47D_JJPRDで2002年5月17日にThe Belgian Co−ordinated Collections of Microorganisms(BCCM)、Laboratorium voor Moleculaire Biologie、Universiteit Gent、K.L.Ledeganckstraat 35、B−9000、Gent、ベルギーに寄託され、そして、それぞれ受託番号LMBP 5862CBおよびLMBP 5863CBで公的に入手可能である。
[3H]−E1Sとともにインキュベートしたヒト乳癌細胞からの[3H]−エストラジオールの単離および定量
コンフルエント前の細胞を、単独で(対照細胞)または多様な化合物すなわち5×10−5〜5×10−9mol/lの濃度の範囲でエタノールに溶解した(最終濃度<0.2%)NGMNもしくはMPAとともに、5×10−9mol/lの[3H]−E1Sの添加を伴いMEM−DCC−FCS中37℃で4時間インキュベートした。対照細胞はエタノールベヒクルのみを受領した。24時間後に培地を除去し、細胞を氷冷ハンクス平衡塩類溶液(HBSS、カルシウム・マグネシウムを含まない)(A.T.G.C.)で2回洗浄し、そして掻き取りにより収集した。遠心分離後のペレットを80%エタノールで処理し、そして放射活性を−20℃で最低24時間抽出した。細胞の放射活性の取り込みをエタノール性上清中で測定し、また、残存するペレット中のDNA含量をBurton.Biochem Journal 62:315−323、1956に従って評価した。[14C]−E2(5,000dpm)を添加して分析による喪失をモニターし、また、未標識のE1およびE2(50μg)を担体および参照指標として使用した。全エタノール抽出物中で、クロロホルム−酢酸エチル(4:1、v/v)系で展開するシリカゲル60F254(Merck、Darmstadt、ドイツ)上での薄層クロマトグラフィー(TLC)によりE2を単離した。254nmのU.V.下でのエストロゲンの可視化後に適切な領域を小片に切断し、エタノール(0.5ml)を含む液体シンチレーションバイアルに入れ、そして30分間抽出させた。3mlのOpti−fluor(Packard、Rungis、フランス)を添加し、そしてバイアルを外的標準化によるクエンチ補正を用いて3Hおよび14C含量について分析した。E2の量的評価は細胞に関連した全放射活性のパーセントとして計算し、そしてその後E1Sからの形成されたE2/mg DNAのfmolとして表した。
統計学的解析
データは平均±平均の標準誤差(SEM)値として表す。スチューデントのt検定を使用して平均間の差違の有意性を評価し;≦0.05のp値を有意とみなした。
結果
表3はホルモン依存性ヒト乳癌細胞株T−47DにおけるE1SのE2への転化に対するNGMNおよびメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)濃度の影響を示す。データは3回の独立した実験の二重の測定値の平均±SEMである。*対照値(未処理細胞)に対しp≦0.05;**対照値(未処理細胞)に対しp≦0.005
化学物質
[6,7−3H(N)]−エストロンスルフェート(3H−E1S)、アンモニウム塩(比活性53Ci/mmol)および[4−14C]−エストラジオール(14C−E2)(比活性57mCi/mmol)はニュー イングランド ニュークリア ディビジョン(New England Nuclear Division)(DuPont de Nemours、Les Ulls、フランス)から購入した。放射性同位体の純度は使用前に適切な系での薄層クロマトグラフィー(TLC)により評価した。E1S、アンモニウム塩、未標識のE1およびE2(分析等級)はSigma−Aldrich Chimle、(St Quentin Fallavier、フランス)から得た。17−デアセチルノルゲスチメート(NGMN;13−エチル−17−ヒドロキシ−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンオキシム)はR.W.Johnson Pharmaceutical Research Institute、Medicinal Chemistry Department、(米国ニュージャージー州ラリタン)からの贈品であり;メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA、17α−アセトキシ−6α−メチルプロゲステロン)はSigma−Aldrich Chimieから得た。全部の他の化学物質は商業的に入手可能な最高等級のものであった。
細胞培養
ホルモン依存性のMCF−7およびT−47Dヒト乳癌細胞株は、2mmol/l L−グルタミン、100U/ml ペニシリン−ストレプトマイシンおよびT−47Dについて5%ウシ胎児血清(FCS)(A.T.G.C.、Marne−la−Vallee、フランス)、もしくはMCF−7細胞について10%FCSを補充しかつ5%CO2の加湿雰囲気中37℃でインキュベートした、10mmol/l HEPES(pH7.6)で緩衝したイーグル最小必須培地(MEM)中で増殖させた。培地は週2回交換した。細胞は10〜12日ごとに継代し、そして3×106細胞/フラスコで75cm2フラスコ(A.T.G.C.)に再プレーティングした。実験の4日前に細胞を5%ステロイド枯渇処理したFCSを含有するMEMに移した。該FCSはデキストラン被覆炭(DCC)で4℃で一夜処理しておいた(0.1〜1%w/v、DCC−FCS)。本明細書で使用したMCF−7およびT−47D細胞株は、ブダペスト条約に従って、参照MCF7_JJPRDおよびT47D_JJPRDで2002年5月17日にThe Belgian Co−ordinated Collections of Microorganisms(BCCM)、Laboratorium voor Moleculaire Biologie、Universiteit Gent、K.L.Ledeganckstraat 35、B−9000、Gent、ベルギーに寄託され、そして、それぞれ受託番号LMBP 5862CBおよびLMBP 5863CBで公的に入手可能である。
[3H]−E1Sとともにインキュベートしたヒト乳癌細胞からの[3H]−エストラジオールの単離および定量
コンフルエント前の細胞を、単独で(対照細胞)または多様な化合物すなわち5×10−5〜5×10−9mol/lの濃度の範囲でエタノールに溶解した(最終濃度<0.2%)NGMNもしくはMPAとともに、5×10−9mol/lの[3H]−E1Sの添加を伴いMEM−DCC−FCS中37℃で4時間インキュベートした。対照細胞はエタノールベヒクルのみを受領した。24時間後に培地を除去し、細胞を氷冷ハンクス平衡塩類溶液(HBSS、カルシウム・マグネシウムを含まない)(A.T.G.C.)で2回洗浄し、そして掻き取りにより収集した。遠心分離後のペレットを80%エタノールで処理し、そして放射活性を−20℃で最低24時間抽出した。細胞の放射活性の取り込みをエタノール性上清中で測定し、また、残存するペレット中のDNA含量をBurton.Biochem Journal 62:315−323、1956に従って評価した。[14C]−E2(5,000dpm)を添加して分析による喪失をモニターし、また、未標識のE1およびE2(50μg)を担体および参照指標として使用した。全エタノール抽出物中で、クロロホルム−酢酸エチル(4:1、v/v)系で展開するシリカゲル60F254(Merck、Darmstadt、ドイツ)上での薄層クロマトグラフィー(TLC)によりE2を単離した。254nmのU.V.下でのエストロゲンの可視化後に適切な領域を小片に切断し、エタノール(0.5ml)を含む液体シンチレーションバイアルに入れ、そして30分間抽出させた。3mlのOpti−fluor(Packard、Rungis、フランス)を添加し、そしてバイアルを外的標準化によるクエンチ補正を用いて3Hおよび14C含量について分析した。E2の量的評価は細胞に関連した全放射活性のパーセントとして計算し、そしてその後E1Sからの形成されたE2/mg DNAのfmolとして表した。
統計学的解析
データは平均±平均の標準誤差(SEM)値として表す。スチューデントのt検定を使用して平均間の差違の有意性を評価し;≦0.05のp値を有意とみなした。
結果
表3はホルモン依存性ヒト乳癌細胞株T−47DにおけるE1SのE2への転化に対するNGMNおよびメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)濃度の影響を示す。データは3回の独立した実験の二重の測定値の平均±SEMである。*対照値(未処理細胞)に対しp≦0.05;**対照値(未処理細胞)に対しp≦0.005
表4はホルモン依存性ヒト乳癌細胞株MCF−7におけるE1SのE2への転化に対するNGMNおよびメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)濃度の影響を示す。データは3回の独立した実験の二重の測定値の平均±SEMである。*対照値(未処理細胞)に対しp≦0.05;**対照値(未処理細胞)に対しp≦0.005
表5は、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞株MCF−7およびT−47DにおけるE1SのE2への転化におけるNGMNおよびメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)のIC50値を示す。IC50値はE1SのE2への転化の50%阻害に対応し、そして非直線回帰分析を使用して決定した。
本発明をとりわけ詳細に記述しかつそれが実行に移されうる様式で例示したため、その技術思想もしくは範囲から離れることなく、関与する基礎原理の無数の変形、応用、改変および拡大を行いうることが当業者に明らかであろう。前述は単に例示でありかつ本発明は記述されかつ示される本明細書の部分の特定の形態もしくは配置に制限されるべきでないことが理解されるべきである。
Claims (4)
- 1サイクルの避妊治療が最低連続42日間の避妊上有効な1日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せの投与を包含し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、前記治療サイクルが前記最低連続42日後にエストロゲン投与を含まない4〜8日を包含する、前記治療サイクルを月経のある女性に施す段階を含んでなる避妊方法。
- 1サイクルの個別の投薬ユニットが連続する連日経口投与に適合された最低42投薬ユニットを包含し、前記投薬ユニットは、製薬学的に許容できる担体との混合状態で避妊上有効な1日投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記1サイクルの投薬ユニットがエストロゲンを含有しない4〜8投薬ユニットを包含する、前記1サイクルの投薬ユニットを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニット。
- 1サイクルの経皮貼付剤が最低連続42日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数の貼付剤を包含し、前記経皮貼付剤は適するマトリックス中に避妊上有効な1日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記1サイクルの経皮貼付剤がエストロゲンを含有しない4〜8日の使用のための貼付剤を包含する、前記1サイクルの経皮貼付剤を含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
- 1サイクルの膣リングが最低連続42日の治療を提供するための連続投与に適合された十分な数のリングを包含し、該膣リングは適するマトリックス中に避妊上有効な1日投薬量での送達のためのエストロゲンおよびプロゲストゲンの組合せを含有し、前記プロゲストゲンは強力なスルファターゼ阻害プロゲストゲンであり、かつ、場合によっては、前記1サイクルの膣リングがエストロゲンを含有しない4〜8日の使用のためのリングを包含する、前記1サイクルの膣リングを含んでなる、月経のある女性への投与のための避妊治療ユニットもまた本発明により提供される。
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