DE202011110356U1

DE202011110356U1 - Behandlung von Endometriose durch intravaginale Verabreichung einer niedrigen Dosis eines selektiven Progesteronrezeptormodulators, eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffes

Info

Publication number: DE202011110356U1
Application number: DE202011110356.4U
Authority: DE
Original assignee: Arstat Inc
Current assignee: Arstat Inc
Priority date: 2011-03-10
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2021-12-22
Also published as: WO2012121778A1; US12005138B2; US20190175496A1; US20210369606A1; US10251836B2; US11116718B2; US20140004171A1

Abstract

Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend einen selektiven Progesteron-Rezeptormodulator (SPRM), bei welcher die benannte Abgabevorrichtung (i) den genannten SPRM direkt an die Endometrioseherde abgibt und (ii) eine tägliche Dosis des genannten SPRM abgibt, die im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Endometriose und der mit dieser verbundenen Symptome. Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmakologische Behandlung von Endometriose durch intravaginale Verabreichung geringer Dosen eines selektiven Progesteron-Rezeptormodulators (SPRM), eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffs. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung umfassend einen selektiven Progesteron-Rezeptormodulator (SPRM) ein Antigestagens oder einen Antigestagen-Wirkstoff.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Endometriose entsteht, wenn Zellen der Schleimhautmembran, die den Uterus auskleidet (Endometrium), Herde bilden, die außerhalb des Uterus, in der Regel im Beckenbereich anwachsen, wachsen und funktionieren. Endometriosezellen enthalten Rezeptoren, die Östrogen und Progesteron binden, welche das Wachstum und die Verdickung des Uterus fördern. Während der Endometriose implantieren sich diese Zellen in Organe und Strukturen außerhalb des Uterus, wo diese hormonellen Aktivitäten weiterhin auftreten sowie Blutungen und Vernarbungen verursachen. Endometrioseherde variieren stark in Größe, Form und Farbe (aufgerufen unter http://www.endogyn-wiki.com/endometriosis/what-is-the-endomteriosis-disease/). Wahrscheinlich sind etwa 10 bis 15 % der menstruierenden Frauen zwischen 25 und 44 Jahren betroffen.¹ In Nordamerika leiden 5,5 Millionen Frauen an dieser gynäkologischen Erkrankung.² Endometriose gilt in den Industrieländern als die dritthäufigste Ursache für gynäkologische Krankenhausaufenthalte und als einer der Hauptgründe für eine Hysterektomie.³
Endometriose ist unter Umständen bei 24 % bis 50 % der Frauen feststellbar, die unfruchtbar sind, sowie bei über 20 % derer, die an chronischen Beckenschmerzen leiden.⁴ Bei Frauen mit starken Menstruationskrämpfen wird eine Endometriose-Häufigkeit zwischen 25 % und 35 % gemeldet.⁵ Zu den anderen häufigen Symptomen zählen Schmerzen im Unterleib, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie), Blähungen, Durchfall, Verstopfung, rektale Blutungen, Blut im Urin, und Unregelmäßigkeiten bei der Menstruation wie starke Menstruationsblutungen und Schmierblutungen vor der Menstruation. Die Symptome verschwinden in der Regel während der Schwangerschaft und nach dem Klimakterium (können jedoch bei Frauen im Klimakterium auftreten, die Östrogen-Ersatztherapie erhalten).
Bei symptomatischer Endometriose ist häufig eine geeignete Therapie erforderlich. Die Auswahl der Behandlung wird von Schwere und Art der Symptome, Stadium und Ort der Krankheit, dem Alter der Frau und ihren Reproduktions-(Schwangerschafts-)plänen bestimmt.
Bei durch Endometriose hervorgerufenen Schmerzen können zur temporären Linderung der Symptome nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAP) angewendet werden. Unvermeidliche Dosissteigerungen (in Zeiten akuter unerträglicher Schmerzen) oder lange Dosiszeiträume (zur Beherrschung chronischer Schmerzen) können zu unerwünschten Ergebnissen im Magen-Darm- oder Herz-Kreislaufbereich führen. Einige menstruelle Symptome wie starke Blutungen bzw. schmerzhafte Menstruationsperioden lassen sich durch hormonelle Kontrazeptiva beherrschen. Für viele Frauen sind diese Behandlungen aufgrund bekannter Kontraindikationen, mit Hormonen verbundenen unerwünschten Ereignissen und/oder unerwünschten Veränderungen der Verhaltensmuster von Menstruationsblutungen, insbesondere von unerwarteten intrazyklischen Blutungen, unregelmäßigen Menstruationsperioden und/oder der Entwicklung einer Amenorrhoe gegebenenfalls nicht akzeptabel.
Bei der Mehrzahl der Frauen spricht die Endometriose auf Steroidhormontherapie an. Das Ziel besteht in der Unterdrückung der Erzeugung endogener Östrogene, welche die Verbreitung des Endometriums und das Wachstum von Endometrioseherden unterstützen. Erhöhte Androgen- bzw. Gestagen-Aktion ruft auch eine Atrophie des Endometriums hervor. Es existieren Arzneimittel wie Gonadotropin freisetzende Hormon-Agonisten (Gonadotropin-releasing hormone agonists, GnRHa) (z. B. Leuprolidacetat, Goserelinacetat und Nafarelin) wie auch Androgene (z. B. Danazol), die für die Behandlung von Endometriose zugelassen sind. Allerdings kann der über längere Zeit dauernde hypoöstrogene Zustand, der während der Behandlung mit diesen Wirkstoffen entsteht, auch zu unerwünschten Ergebnissen führen, insbesondere zu Abnahme der Knochendichte, Entstehung von Osteoporose und Klimakteriumbeschwerden wie Amenorrhoe, Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen usw. Aus diesem Grund werden GnRH-Agonisten und Androgene nicht zur langfristigen Anwendung empfohlen. Die Behandlung mit GnRH-Agonisten wird in der Zulassungskennzeichnung auf 6 Monate beschränkt, eine Danazol-Therapie darf bis zu 9 Monate dauern. Nach einer GnRH-Therapie ist gegebenenfalls eine sofortige Behandlung mit Add-back-Arzneimitteln (kombinierte oder nur aus Gestagen bestehende Kontrazeptiva, aus Östrogen-Gestagen-Kombinationen bestehende Hormonersatztherapien, Diphosphonate usw.) erforderlich. Zu beachten ist, dass die beschriebenen Arzneimittel Endometriose im Allgemeinen nicht heilen sondern bestenfalls die Größe der Endometrioseherde verringern und gleichzeitig einige Symptome unterdrücken.
Die chirurgische Entfernung von Endometriose und die Wiederherstellung normaler Beckenzustände ist über verschiedene an anderen Orten beschriebene Verfahren erreichbar (siehe beispielsweise Literaturhinweis 1). Ein Rezidiv, Begleitsymptome und nachfolgende chirurgische Eingriffe können nicht ausgeschlossen werden. In den schwersten Fällen kann eine Hysterektomie mit Entfernung des Uterus und der beiden Ovarien die einzige Option darstellen. Die Hysterektomie ist ein größerer chirurgischer Eingriff zur dauerhaften Lösung von mit Endometriose verbundenen Symptomen. Die Entfernung des Uterus ist jedoch eine radikale Behandlungsoption mit bekannten unerwünschten Merkmalen wie Verlust der Fruchtbarkeit, chirurgischer Morbidität und hohen Kosten.
Unter den selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM), Aromatase-Hemmern, Antiphlogistika und Immunmodulatoren konnten zwar eine Anzahl vielversprechender Kandidaten identifiziert werden, trotzdem besteht weiterhin ein unerfüllter Bedarf an einer wirksamen und unbedenklichen pharmakologischen Behandlung von Endometriose.⁶
Bei den selektiven Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) handelt es sich um eine Klasse von Arzneimitteln, die auf Progesteron-Rezeptoren tätig werden und Aktivitäten als Progesteron-Antagonisten oder eine gemischte Agonist-/Antagonist-Aktivität entwickeln.⁷ Das älteste Mitglied dieser Klasse, Mifepriston, gilt als Progesteron-Antagonist (Antigestagen, Antigestagen-Wirkstoff).¹¹ In dieser pharmakologischen Klasse wurden zahlreiche Verbindungen hergestellt, einige von ihnen wurden in klinischen Studien an Frauen erprobt, bei denen Endometriose diagnostiziert wurde. Für zwei oral verabreichte SPRM wurden Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsstudien durchgeführt: Asoprisnil (Clinicaltrials.gov Identifier NCT00160420) sowie CDB-4124 (Proellex^®, Clinicaltrials.gov Identifiers NCT00556075 und NCT00958412).
Zwar ist der Wirkmechanismus der SPRM und Antigestagene nicht vollständig geklärt, es gibt jedoch zunehmend biochemische, histologische und klinische Hinweise, dass SPRM und Antigestagene bei der Beherrschung des Wachstums von Endometriose möglicherweise eine entscheidende Rolle spielen. Studien lassen den Schluss zu, dass die Verbindungen auf dosisabhängige Weise eine direkte antiproliferative Wirkung im Endometrium haben.⁸ Diese Effekte werden von einer Zunahme von Progesteron-, Östrogen- und Androgen-Rezeptoren begleitet; es wird angenommen, dass sie mit dem Progesteron-Antagonismus und der gemischten Gestogen-Agonist/-Antagonist-Aktivität zusammenhängen. Die östrogenabhängige Proliferation des Endometriums, die mitotischen und sekretorischen Aktivitäten werden unterdrückt, Endometriumdicke und Nassgewicht werden reduziert.⁹ Andere pharmakodynamische Eigenschaften von SPRM und Antigestagenen (beispielsweise direkte Auswirkungen auf das endometrische Gefäßsystem und die Ovulationshemmung) können ebenso zur Entwicklung von Amenorrhoe beitragen,^9,10 die für Frauen mit Endometriose als vorteilhaft gilt.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von oralem Mifepriston in der Behandlung gynäkologischer Beschwerden wurde in zahlreichen klinischen Studien bewertet.^{13,14,15,16,17,18} Die Daten lassen den Schluss zu, dass Mifepriston in Dosen von 10 mg/Tag oder in höheren oralen Dosen zur Senkung des Volumens des Uterus, der Myome und der verwandten Symptome wirksam ist. Jedoch erscheint bei dieser Dosis die Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Endometriumhyperplasie, Hitzewallungen und erhöhte Leberenzyme größer als erwünscht. Aus Sicherheitsgründen wurden zwei klinische Programme mit anderen SPRMs eingestellt. Phase-III-Studien von oralem Asoprisnil wurden aufgrund von Veränderungen der Endometriumschleimhaut des Uterus abgebrochen; bei einigen Patienten machten sie zusätzliche invasive Verfahren erforderlich. Phase-III-Studien einer anderen Verbindung der gleichen Klasse – orales CDB-4124 (Proellex^®) – wurden wegen eines signifikanten Anstiegs der Leberenzyme ausgesetzt. Zwar kann eine orale Dosis Mifepriston von 5 mg/Tag eine unbedenklichere Alternative darstellen, ihre Fähigkeit zur Verminderung des Uterusvolumens und der Beseitigung einiger mit den Myomen verbundenen Symptome ist jedoch beschränkt. Eine weitere Verringerung der oralen Dosis (2,5 mg/Tag) wäre aufgrund des deutlich geringeren Abbaus des Uterusvolumens und einer niedrigeren Inzidenz von Amenorrhoe noch schwerer zu rechtfertigen, da über die ersten drei Monate hinaus kein therapeutischer Nutzen festzustellen ist.¹⁸
In mehreren klinischen Studien wurde Mifepriston in der Behandlung von Endometriose untersucht. In einer dieser Studien wurde sechs an Endometriose leidenden Frauen mit normalem Zyklus über drei Monate täglich 100 mg Mifepriston oral verabreicht. Alle Teilnehmer der Studie berichteten über Amenorrhoe; ebenso meldeten alle Frauen eine Verbesserung der Schmerzen im Becken (bemerkenswert ist, dass die meisten Patientinnen vor der Teilnahme an der Studie eine alternative Behandlung der Endometriose erfuhren, ohne dass die Schmerzen geringer wurden). In der Nachbehandlungs-Laparoskopie konnte jedoch keine signifikante Veränderung bei der Ausdehnung der Endometriose festgestellt werden.^19,20
In einer anderen klinischen Studie erhielten neun Frauen mit Endometriose täglich über sechs Monate 50 mg Mifepriston oral. Bei allen Patientinnen verbesserten sich Beckenschmerzen und Uteruskrämpfe; die Endometriose bildete sich um 55 % zurück, wie laporoskopische Beur- teilungen der Endometrioseherde nach dem Punktesystem der American Fertility Society (AFS) belegen. Bei allen Patientinnen war Amenorrhoe ohne Hypoöstrogenismus zu verzeichnen. Bei einer Versuchsperson wurde ein Anstieg von Leber-Transaminasen beobachtet.²¹
Als dieselbe Gruppe Forscher die dritte klinische Studie an Frauen mit Endometriose mit einer über 6 Monate verabreichten oralen Tagesdosis von 5 mg Mifepriston durchführten, verbesserten sich die Beckenschmerzen bei sechs von sieben Patientinnen, die Zyklusblutungen hörten bei allen Patienten auf; vier Frauen klagten jedoch über unregelmäßige Blutungen, auch sank der Mittelwert der Endometriose-Scores lediglich um 20 %. Auf der Grundlage dieser Daten empfahlen die Autoren die Dosis von 50 mg Mifepriston.²² Wie jedoch bereits früher belegt, kann eine so hohe Dosis zu einem erhöhten Risiko von Endometriumhyperplasie und zu einem klinisch signifikanten Anstieg der Leberenzyme führen (siehe z. B. Literaturhinweis 13).
Insgesamt gesehen weist das klinische Belegmaterial darauf hin, dass die Wirksamkeit von oralem Mifepriston (oder eines anderen SPRM, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) in der Behandlung gynäkologischer Beschwerden gegen die mit diesem Arzneimittel verbundenen potenziell störenden Nebenwirkungen abzuwägen ist.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der intravaginalen Arzneimittelabgabe werden durch eine Fülle von Nachweismaterial unterstützt. In der Behandlung vaginaler Atrophie und verwandter Symptome mit Östrogenen²⁵ wie auch von Osteoporose und anderen Symptomen des Klimakteriums²⁶ hat sie einen festen Platz. Zu den weiteren Beispielen von Verbindungen, die sich bei vaginaler Verabreichung als wirksam erwiesen haben, zählen unter anderem Misoprostol für die Zervixreifung²⁷, ein Danazol-Ring für die Behandlung infiltrierender Endometriose²⁸ und ein Progesteron-Gel.^29,30 Die kontrazeptive Wirkung eines Levonorgestrel(LNG)-haltigen Intrauterinsystems, Mirena^®, mit einer LNG-Abgabe von 20 µg/Tag, ist mindestens mit der festgestellten Wirkung einer ausschließlich aus LNG bestehenden Pille vergleichbar, die eine um 50 % höhere Tagesdosis zuführt. Wie im Mirena NDA Medical Review vermerkt, betragen die Serumkonzentrationen von Levonorgestrel bei Mirena etwa ein Zehntel der von einem oralen Kontrazeptivum mit 0,1 mg LNG erzeugten Serumkonzentration und etwa die Hälfte der von einem Norplant^® System produzierten. Die lokalen Konzentrationen im Endometrium sind hingegen bei Anwendern von Mirena um über 100 Mal höher als bei Anwendern oraler Kontrazeptiva mit einem LNG-Gehalt von 0,25 mg.³¹ Wichtige Erkenntnisse wurden auch aus klinischen Studien über die Bewertung der systemischen und lokalen LNG-Konzentrationen und mögliche Mechanismen der LNG-Abgabe und -Wirkung bei Frauen mit Endometriose gemeldet.³² Die klinischen Daten aus einer anderen Studie zeigten die Möglichkeit von durch Östrogen- und Gestagen-Rezeptoren vermittelten direkten LNG-Effekten auf die Endometrioseherde selber auf.³³
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung schafft eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung gemäß Anspruch 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand weiterer Ansprüche.
Die vorliegende Erfindung ermöglich eine wirksame Verringerung der Größe von Endometrioseherden und/oder die Verbesserung endometriosebezogener Symptome ohne die unerwünschten Nebenwirkungen oraler Medikation durch intravaginale Verabreichung eines selektiven Progesteron-Rezeptormodulators (SPRM), eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffs in Dosen, die erheblich unter den nach dem gegenwärtigen Stand der Wissenschaft bekannten Dosen liegen. Wie in diesem Dokument offen gelegt, kann die lokale Verabreichung eines SPRMs oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs unbedenklich und wirksam gestaltet werden, wenn sie als vaginale Arzneimittelabgabe erfolgt. Nützliche Arzneimittelabgabevorrichtungen ermöglichen die Abgabe von Arzneimitteln an das betroffene Gewebe (z. B. Vagina und benachbarte Organe, einschließlich Endometrioseherde). Zwar wird ein Vaginalring zur Arzneimittelabgabe bevorzugt, es können jedoch auch andere Abgabevorrichtungen benutzt werden. Insbesondere könnte ein für das Einsetzen bei Frauen mit Endometrioseherden konzipiertes Intrauterinsystem (IUS) in Betracht gezogen werden.
Der vorliegenden Erfindung entsprechend wird der Wirkstoff (d. h., SPRM, Antigestagen oder ein Antigestagen-Wirkstoff) direkt an das betroffene Gewebe abgegeben, insbesondere an die Endometrioseherde nahe an der Vagina, bei welcher die Abgabevorrichtung (z. B. ein Vaginalring oder Intrauterinsystem, IUS) platziert wird. Wie angegeben, sind wirksame lokale Konzentrationen des Arzneimittels mit wesentlich geringeren Dosen als bei oraler Verabreichung erzielbar. Bei Anwendung wird der Anteil des SPRMs (oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs) im systemischen Blutkreislauf im Vergleich zu oralen Therapien erheblich, möglicherweise bis unter die Nachweisgrenze, reduziert und führt damit zu einer geringeren Inzidenz unerwünschter Ereignisse.
Die intravaginale Anwendung von Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) senkt den hepatischen First-Pass-Metabolismus in erheblichem Umfang oder beseitigt ihn möglicherweise völlig. Dies kann die vorher erwähnten Abnormitäten bei den Leberfunktionstests lindern. Da sich Mifepriston durch anti-glukokortikoide Eigenschaften auszeichnet (wobei bei Dosen > 50 mg²⁴ über Glukokortikoid-Blockaden berichtet wird), sorgt eine verringerte systemische Zirkulation des Arzneimittels für eine bessere Beherrschung des Cortisolspiegels im Blut. Die erreichbaren hohen Konzentrationen von Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) im lokalen Gewebe gewährleisten eine schnellere Reduktion der Größe der Endometrioseherde sowie eine rasche Verbesserung der Begleitsymptome. Studien von oral eingenommenen Mifepriston-Tabletten lassen eine Behandlungsdauer von 3–6 Monaten angezeigt erscheinen.^{14,17,18,19,20,21}
Die auf lokales Gewebe ausgerichtete intravaginale Abgabe macht eine kürzere Therapiedauer möglich. Bei einer kürzeren Behandlungsdauer kann man davon ausgehen, dass die einer längeren Belastung durch einige Antigestagene zugeschriebene Inzidenz hyperplastischer Veränderungen des Endometriums gesenkt wird. Die intravaginale Anwendung von Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) verhindert unter Umständen auch das erneute Wachstum eines oder mehrerer Myome. Ebenso kann eine verbesserte Befolgung der Behandlung erwartet werden (da Frauen, die eine solche Vorrichtung benutzen, nicht darauf achten müssen, die Einnahme von Tabletten nicht zu vergessen).
Bei einer Anzahl intravaginal verabreichter Arzneimittel gilt anscheinend für die Tagesdosis bei oraler/intravaginaler Verabreichung ein Verhältnis von 10:1. Es bestehen berechtigte Gründe zur Annahme, dass dieses Verhältnis auch auf Mifepriston (oder auf einen anderen SPRM, ein anderes Antigestagen oder einen anderen Antigestagen-Wirkstoff) angewendet werden kann.
Zwar sollen die genauen intravaginalen Dosen für jedes für die Erfindung nützliche Arzneimittel durch klinische Studien ermittelt werden, die Möglichkeit einer drastischen Verringerung der Dosis im Verhältnis zu den gegenwärtig erprobten oralen Dosen ohne Nachteile (vielmehr mit Vorteilen) für die Reduzierung der Größe der Endometrioseherde und für die Milderung der Begleitsymptome ist jedoch überraschend und neu. Bei einem prognostizierten Rückgang der arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse kann diese Behandlungsmethode für die Beherrschung von Endometriose als erste Behandlungsoption gelten.
Ebenso überraschend und neu ist die Möglichkeit, eine therapeutische Wirkung (die sich in einer Verringerung der Größe der Endometrioseherde und in einer Milderung der Begleitsymptome manifestiert) bei Fehlen eines feststellbaren Plasmaspiegels oder bei Vorhandensein einer Konzentration des Arzneimittels im Blutkreislauf, die viel geringer sind als die nach oraler Verabreichung der gleichen Verbindungen berichteten Konzentrationen, zu erreichen.
Zusätzlich zu Mifepriston kann zur Abnahme der Größe der Endometrioseherde und zur Milderung der Begleitsymptome gegebenenfalls eine Reihe von Wirkstoffen einer Arzneimittelklasse benutzt werden, die als selektive Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) bezeichnet wird, oder eine als Antigestagene, oder einer als Antigestagen-Wirkstoff bezeichneten Arzneimittelklasse, beispielsweise Mifepriston, Ulipristalacetat, Asoprisnil, Onapriston, CDB-2914, CDB-4124 und deren Metabolite. Es sei darauf hingewiesen, dass ein anderer SPRM, Asoprisnil, bei relativ niedrigen oralen Dosen auch seine Fähigkeit bewies, das Wachstum im Endometrium zu unterdrücken und Endometriose-Symptome zu lindern. Es konnte nachgewiesen werden, dass 5 mg bei Personen mit Endometriose eine minimal wirksame Dosis zur Schmerzlinderung ist.²³ Die genauen Dosen dieser Verbindungen sind noch in klinischen Erprobungen festzustellen. Die anfängliche Dosisauswahl richtet sich nach einer Reihe von Faktoren, insbesondere nach Wirksamkeit der getesteten Verbindung, Anzahl und Größe der Endometrioseherde und Schwere der mit der Endometriose verbundenen Symptome wie auch nach den Merkmalen der Patientin (Alter, Gewicht, Dauer der Erkrankung usw.).
Ebenso sind spezifische Dosierungssysteme (beispielsweise kontinuierliche Zeiträume ohne Unterbrechung, oder Zeiträume der Verabreichung des Arzneimittels, gefolgt von intermittierenden arzneimittelfreien Intervallen, in denen die Arzneimittelabgabevorrichtung entfernt wird) noch durch klinische Erprobungen zu bestimmen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Begriffsbestimmungen:
Ein Vaginalring (auch bekannt als Verhütungsring) ist eine aus Polymer bestehende Arzneimittelabgabevorrichtung, welche über einen längeren Zeitraum ein oder mehrere Arzneimittel an die Vagina und die angrenzenden Organe, einschließlich Endometrioseherde, abgibt.
Ein Intrauterinsystem (auch bekannt als IUS) ist ein in den Uterus platziertes Objekt zur Schwangerschaftsverhütung. Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das mit Arzneimitteln versehene IUS als Arzneimittelabgabevorrichtung betrachtet, welche über einen längeren Zeitraum kontrolliert Arzneimittel an die Vagina und an die angrenzenden Organe, auch an die Endometrioseherde, abgibt.
Eine therapeutisch wirksame Menge eines SPRMs oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs wird als jene Arzneimittelmenge definiert, die zu einer signifikanten Reduktion (vorzugsweise von mindestens 15 %) der Größe der Endometrioseherde im Vergleich zu ihrer Größe vor der Behandlung führt.
Diese Erfindung betrifft die intravaginale Abgabe einer therapeutisch wirksamen Menge eines selektiven Progesteron-Rezeptormodulators (SPRM) oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs für die Verringerung der Größe der Endometrioseherde und für eine Verbesserung der anderen mit der Endrometriose verbundenen Symptome.
Bei der vorliegenden Erfindung kann der SPRM, das Antigestagen oder der Antigestagen-Wirkstoff mithilfe einer zum gegenwärtigen Stand der Technik bekannten intravaginalen Abgabevorrichtung abgegeben werden. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen nützlicher Abgabevorrichtungen zählen Vaginalring, Intrauterinvorrichtung und Vaginaltablette.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Arzneimittelabgabevorrichtung ein Vaginalring
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Arzneimittelabgabevorrichtung ein mit Arzneimitteln versehenes Intrauterinsystem (IUS).
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt werden.
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff gleichmäßig im gesamten Vaginalring verteilt sein.
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings eingekapselt werden.
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff im Zentrum des Vaginalrings eingebracht sein.
In einer Ausführungsform kann eine Membran des Wirkstoffs zwischen einem kein Arzneimittel enthaltenden Kern und einer Dosierschicht von geeignetem Material platziert werden.
Die Benutzung der vaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung zur Abgabe des Wirkstoffs direkt an das betroffene Gewebe (z. B. Vagina und angrenzende Organe, einschließlich Endometrioseherde) soll die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei der Verringerung der Größe der Endometrioseherde und der Milderung der Begleitsymptome verbessern; gegebenenfalls resultiert sie auch im Vergleich mit anderen Verabreichungswegen des Arzneimittels in einer kürzeren Therapiedauer.
Ebenso wird vom Einsatz der vaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung zur Abgabe des Wirkstoffs direkt an das betroffene Gewebe erwartet, dass die Tagesdosis des Wirkstoffs im Vergleich zu anderen Verabreichungswegen signifikant gesenkt werden kann; dies führt gegebenenfalls zu einem geringeren systemischen Kreislauf des Arzneimittels, möglicherweise unterhalb der Nachweisgrenze, und zu einer geringeren Inzidenz arzneimittelbezogener unerwünschter Ereignisse.
In allen Ausführungsformen ist der Wirkstoff aus einer Arzneimittelklasse, die als selektive Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) bezeichnet wird, oder aus einer als Antigestagene oder aus einer als Antigestagen-Wirkstoff bezeichneten Arzneimittelklasse. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen nützlicher Wirkstoffe zählen beispielsweise Mifepriston, Ulipristalacetat, Asoprisnil, Onapriston, CDB-2914 CDB-4124 und deren Metabolite.
In einer Ausführungsform betragen die nützlichen täglichen Wirkstoffdosen höchstens 1,4 mg. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die nützlichen täglichen Wirkstoffdosen im Bereich von 50 µg bis 1 mg.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Mifepriston, mit einer abgegebenen Tagesdosis von 100 µg bis 500 µg.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff CDB-4124, mit einer abgegebenen Tagesdosis von 150 µg bis 600 µg.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Ulipristalacetat, mit einer abgegebenen Tagesdosis von 200 µg bis 700 µg.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit symptomatischen Endometrioseherden zu behandeln. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen der Symptome zählen beispielsweise Unfruchtbarkeit, Schmerzen im Beckenbereich, Bauchschmerzen, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr (Dyspareunie), Blähungen, Durchfall, Verstopfung, rektale Blutungen und Blut im Urin.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung zur Behandlung von Frauen mit nicht-symptomatischer Endometriose (auch bekannt als asymptotische Endometriose) angewendet.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Endometriose zu behandeln, bei denen Menorrhagie klinisch diagnostiziert wurde.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Endometriose zu behandeln, bei denen menstruelle Unregelmäßigkeiten auftreten. Nicht-einschränkende Beispiele für Unregelmäßigkeiten bei der Menstruation sind starke Menstruationsblutungen und Schmierblutungen vor Menstruationsperioden.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Endometriose zu behandeln, bei denen Anämie klinisch diagnostiziert wurde.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Endometriose zu behandeln, bei denen Dysmenorrhoe klinisch diagnostiziert wurde.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Endometriose zu behandeln, die an Entzündungszuständen im Beckenbereich leiden.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um an Endometriose leidende Frauen im Klimakterium zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen ohne Unterbrechung der Arzneimittelabgabe über eine Behandlungsdauer zwischen zwei Wochen und sechs Monaten zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen ohne Unterbrechung der Arzneimittelabgabe über eine Behandlungsdauer zwischen sechs Monaten und drei Jahren zu behandeln.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Erfindung verwendet, um Frauen ohne Unterbrechung der Therapie über eine Behandlungsdauer zwischen ca. einem Monat und ca. drei Monaten zu behandeln
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen über Perioden der Arzneimittelabgabe (zwischen ca. einem Monat und ca. drei Monaten), gefolgt von arzneimittelfreien Intervallen, in denen die Arzneimittelabgabevorrichtung entfernt wird, zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen liegt die Menge des Wirkstoffs nach Verabreichung des Wirkstoffs dem Verfahren der Erfindung entsprechend im systemischen Kreislauf der Frau unter der Nachweisgrenze.
BEISPIELE
Beispiel 1. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring umfasst einen wirkstofffreien Stützring. Die nächste (zweite) Schicht enthält das für die Behandlung der Endometriose-Herde ausgewählte Arzneimittel (selektiver Progesteron-Rezeptormodulator oder Antigestagen oder Antigestagen-Wirkstoff). Diese Schicht ist mit einer dritten arzneimittelfreien Schicht überzogen. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings und geeigneter Herstellungsmethoden ist in US-Patent Nr. 4,822,616 nachzulesen.
Nach US-Patent Nr. 4,822,616 wird der Stützring aus einem physiologisch verträglichen Kunststoff wie Polyethylen, RTV-Silikonelastomeren, LTV-Silikonelastomeren, Polyamiden oder Polytetrafluorethylen hergestellt. Die zweite Schicht mit dem aktiven Arzneimittel umfasst ein pharmazeutisch verträgliches Kunstharz, aus welchem das Arzneimittel abgegeben wird. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht aus der Kombination von Arzneimittel und LTV-Silikonelastomer in einer ebenfalls im Patent beschriebenen Zusammensetzung. In der dritten Schicht wird ein beliebiges LTV-Silikonelastomer verwendet. Der vorgeschlagene Vaginalring gewährleistet die Freigabe des Wirkstoffs innerhalb der für die gewünschte Verringerung der Größe der Endometrioseherde erforderlichen Dosisgrenzen.
In einer Ausführungsform erhält die zweite Schicht Mifepriston in einer ausreichenden Menge, um das Arzneimittel in Mengen von 250–300 µg/Tag freizusetzen. In einer weiteren Ausführungsform erhält die zweite Schicht CDB-4124 in einer ausreichenden Menge, um das Arzneimittel in Mengen von 300–400 µg/Tag freizusetzen. In noch einer weiteren Ausführungsform erhält die zweite Schicht Ulipristalacetat in einer ausreichenden Menge, um das Arzneimittel in Mengen von 300–500 µg/Tag freizusetzen.
Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des Rings) bewegt sich zwischen ca. einem Monat und ca. drei Monaten.
Beispiel 2. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring umfasst ein für die Behandlung übermäßigen Menstruationsblutverlusts ausgewähltes aktives Arzneimittel (Tranexamsäure oder einen anderen antifibronylitischen oder hämostatischen Wirkstoff) und ein Abgabemodul. Das Abgabemodul umfasst (a) einen Speicher zum Speichern des aktiven Arzneimittels, (b) eine aus einem Styrol-Butadien-Copolymer bestehende Dosissteuerung oder Wand, die während der Lebensdauer des Systems die vorgeschriebene Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe aufrechterhält, (c) eine Energiequelle oder die Konzentration des aktiven Arzneimittels im Speicher, welches das Antriebsmittel für die Übertragung des aktiven Arzneimittels von einer höheren Menge im Speicher an die Dosissteuerung liefert, (d) eine innere Stoffübertragungsleitung für die Unterbringung des aktiven Arzneimittels im Speicher, sowie (e) ein Portal, das den Ausgang aus dem Arzneimittelabgabemodul zum Gewebe darstellt. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings und seiner Herstellungsmethoden ist beispielsweise in US-Patent Nr. 4,250,611 enthalten.
In einer Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Mifepriston in einer Menge, die die Freisetzung des Arzneimittels in Mengen von 250–300 µg/Tag unterstützt. In einer anderen Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings CDB-4124 in einer Menge, die die Freisetzung des Arzneimittels in Mengen von 300–400 µg/Tag unterstützt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Ulipristalacetat in einer Menge, die die Freisetzung des Arzneimittels in Mengen von 300–500 µg/Tag unterstützt.
Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des Rings) bewegt sich zwischen ca. einem Monat und ca. vier Monaten.
Beispiel 3. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring ist ein aus Silikonkautschuk (Polysiloxan) oder aus einem anderen geeigneten Material hergestellter ringförmiger fester Träger. Der Ring weist ein gleichförmiges Design auf, wobei im Träger ein Wirkstoff verteilt ist. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings ist beispielsweise in US-Patent Nr. 5,869,081 enthalten.
Laut US-Patent Nr. 5,869,081 sorgt der Vaginalring für eine durchgängige Freisetzung des Arzneimittels und verursacht nur geringe Anteile des Arzneimittels im Blutkreislauf, während seine biologische Wirkung auf den regionalen Bereich konzentriert ist.
In einer Ausführungsform enthält der Träger Mifepriston in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 250–300 µg/Tag unterstützt. In einer anderen Ausführungsform enthält der Träger CDB-4124 in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 300–400 µg/Tag unterstützt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ulipristalacetat in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 300–500 µg/Tag unterstützt.
Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des Rings) bewegt sich zwischen ca. zwei Wochen und ca. einem Monat.
Beispiel 4. Das als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende und mit dem Arzneimittel versehene Intrauterinsystem (IUS) wird für einen vorher festgesetzten Zeitraum in den Uterus eingesetzt. Die Vorrichtung umfasst einen Hauptteil der Vorrichtung in Kombination mit einer äußeren Oberfläche, die die Kontaktfläche zum Uterus bildet. Die äußere Oberfläche ist mit dem Arzneimittel versehen und sorgt für die gesteuerte Freisetzung des Arzneimittels. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen IUS ist in US-Patent Nr. 4,359,046 nachzulesen.
In einer Ausführungsform wird das IUS mit dem Arzneimittel Mifepriston in einer Menge versorgt, die eine Arzneimittelfreisetzung von 200–250 µg/Tag unterstützt. In einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger CDB-4124 in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 250–300 µg/Tag unterstützt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ulipristalacetat in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 250–300 µg/Tag unterstützt.
Die kontrazeptive Wirkung des IUS wird als optional betrachtet. Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des IUS) beträgt bis zu drei Jahre.
LITERATURHINWEISE
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Lockhat FB, Emembolu JE, Konje JC. Serum and peritoneal fluid levels of levonorgestrel in women with endometriosis who were treated with an intrauterine contraceptive device containing levonorgestrel. Fertil Steril 2005; 83: 398–404 [0105]

Claims

Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend einen selektiven Progesteron-Rezeptormodulator (SPRM), bei welcher die benannte Abgabevorrichtung (i) den genannten SPRM direkt an die Endometrioseherde abgibt und (ii) eine tägliche Dosis des genannten SPRM abgibt, die im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.
Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend ein Antigestagen oder einen Antigestagen-Wirkstoff, bei welcher die benannte Abgabevorrichtung (i) den benannten Wirkstoff direkt an die Endometrioseherde abgibt und (ii) eine tägliche Dosis des genannten Wirkstoffs abgibt, die im Bereich von 50 µg und 1 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche ein Vaginalring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff gleichmäßig im gesamten Vaginalring verteilt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings verkapselt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff in der Mitte des Vaginalrings angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher eine Membran des Wirkstoffs zwischen einem kein Arzneimittel enthaltenden Kern und einer Dosierschicht von geeignetem Material platziert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche eine Vaginaltablette ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher der SPRM aus einer aus Ulipristalacetat (CDB-2914), Asoprisnil, CDB-4124 und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher der Wirkstoff aus einer aus Mifepriston, Onapriston und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 11, bei welcher CDB-4124 der SPRM ist.
Vorrichtung nach Anspruch 11, bei welcher Ulipristalacetat (CDB-2914) der SPRM ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei welcher der Wirkstoff Mifepriston ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, welche ein Vaginalring ist, der täglich 300 µg bis 400 µg CDB-4124 abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem ist, das täglich 250 µg bis 300 µg CDB-4124 abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, welche ein Vaginalring ist, der täglich 300 µg bis 500 µg Ulipristalacetat (CDB-2914) abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist, das täglich 250 µg bis 300 µg Ulipristalacetat (CDB-2914) abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 15, welche ein Vaginalring ist, der täglich 250 µg bis 300 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 15, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist, das täglich 200 µg bis 250 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, welche täglich 150 µg bis 600 µg CDB-4124 abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, welche täglich 200 µg bis 700 µg Ulipristalacetat (CDB-2914) abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 15, welche täglich 100 µg bis 500 µg Mifepriston abgibt.
Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend Mifepriston, bei welcher die Tagesdosis des benannten Wirkstoffs im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche ein Vaginalring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff gleichmäßig im gesamten Vaginalring verteilt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings verkapselt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff in der Mitte des Vaginalrings angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher eine Membran des Wirkstoffs zwischen einem kein Arzneimittel enthaltenden Kern und einer Dosierschicht von geeignetem Material platziert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, welche ein Vaginalring ist, der täglich 250 µg bis 300 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 32, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist, das täglich 200 µg bis 250 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche täglich 100 µg bis 500 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche täglich eine Dosis Mifepriston abgibt, die 1,4 mg nicht übersteigt.