DE202012012761U1

DE202012012761U1 - Mit Arzneimittel versehene intravaginale Vorrichtung und pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Menstruationsschmerzen und übermäßigem Menstruationsblutverlust

Info

Publication number: DE202012012761U1
Application number: DE202012012761U
Authority: DE
Original assignee: Arstat Inc
Current assignee: Arstat Inc
Priority date: 2011-04-07
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2013-10-29
Anticipated expiration: 2022-03-30
Also published as: US20140030313A1; WO2012138542A1

Abstract

Eine mit Arzneimittel versehene intravaginale Vorrichtung, umfassend eine erste therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) und eine zweite therapeutisch wirksame Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs.

Description

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNG
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Seriennr. 61/472,904, eingereicht am 7. April 2011, welche hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit zum Bestandteil dieses Dokuments wird.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Behandlung weiblicher Menstruationsbeschwerden und insbesondere die pharmakologische Behandlung von Menstruationsschmerzen, begleitet von übermäßigem Menstruationsblutverlust. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine mit Arnzeimittel versehene intravaginale Vorrichtung sowie auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur intravaginalen Verabreichung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Menstruelle Beschwerden beeinflussen das Leben von Millionen von Frauen. Schmerzhafte Menstruationsperioden in Verbindung mit starken menstruellen Blutungen erfordern häufig ärztliche Behandlung und die Einleitung einer zweckgerichteten Therapie.
Schmerzhafte Menstruationsperioden können gegebenenfalls klinisch als primäre oder sekundäre Dysmenorrhoe diagnostiziert werden. Die primäre Dysmenorrhoe wird als schmerzhafte Menstruationsperiode bei Frauen mit normaler Beckenanatomie diagnostiziert. Sie ist durch krampfartige Schmerzen im Beckenbereich gekennzeichnet, die kurz vor oder bei Beginn der Menstruationsperiode einsetzen und ein bis drei Tage andauern. Dysmenorrhoe kann auch sekundär zu einer Pathologie der Beckenorgane sein.¹ Die gemeldeten Prävalenzraten von Dysmenorrhoe reichen von 43 % bis 90 %. Die Variabilität dieser Schätzungen lässt sich durch die unterschiedlichen Methoden der Datenerhebung, den Definitionen von Dysmenorrhoe und der untersuchten Populationen erklären.²
Starke Menstruationsblutungen werden als Menorrhagie definiert, wenn der Menstruationsblutverlust (menstrual blood loss, MBL) pro Menstruationszyklus 80 ml übersteigt. In der täglichen Praxis gelten die Menstruationsblutungen einer Frau dann als stark, wenn ihre Menstruationsperioden so lange oder so heftig sind, dass sie sie als bedrückend empfindet. Ein Drittel aller Frauen erfahren irgendwann in ihrem Leben starke Menstruationsblutungen; in den westlichen Ländern nehmen jährlich etwa 5 % der Frauen in gebärfähigem Alter deswegen eine Behandlung in Anspruch.³
Angesichts der hohen Prävalenz von Dysmenorrhoe und Menorrhagie kann davon ausgegangen werden, dass eine erhebliche Anzahl von Frauen an beiden Beschwerden gleichzeitig leiden. Tage schmerzhafter Menstruationsperioden in Verbindung mit übermäßigem Menstruationsblutverlust können auch bei Frauen auftreten, bei denen klinisch keine der beiden Beschwerden oder nur eine von ihnen diagnostiziert wurde (z. B. klinisch diagnostizierte Menorrhagie bei nicht vorhandener Dysmenorrhoe, oder klinisch diagnostizierte Dysmenorrhoe bei nicht vorhandener Menorrhagie).
In Nordamerika und Europa werden Dysmenorrhoe und Menorrhagie häufig mit einer zulassungsüberschreitenden Anwendung zugelassener hormoneller Verhütungsmittel behandelt. Für viele Frauen sind diese Behandlungen aufgrund bekannter Kontraindikationen, mit Hormonen verbundener unerwünschter Ereignisse und/oder unerwünschter Veränderungen der Verhaltensmuster von Menstruationsblutungen, insbesondere von unerwarteten intrazyklischen Blutungen, unregelmäßiger Menstruationsperioden und/oder der Entwicklung einer Amenorrhoe gegebenenfalls nicht akzeptabel.^4,5,6 Aufgrund bekannter Unbedenklichkeitsprobleme wird Danazol selten als gangbare pharmakologische Behandlungsmöglichkeit erwogen. Bei Frauen mit schwerer aplastischer Dsymenorrhoe und Menorrhagie kann die chirurgische Entfernung des Uterus (z. B. Hysterektomie) in Betracht gezogen werden. Trotzdem ist dies eine radikale Behandlungsmöglichkeit mit bekannten unerwünschten Folgen wie Verlust der Fertilität, chirurgische Morbidität sowie hohe Kosten. Es gibt nur in geringem Umfang Belege, die für die Anwendung minimal-invasiver Methoden der Zerstörung des Endometriums als wirksame Behandlungsmöglichkeit von Dysmenorrhoe und Menorrhagie sprechen würden.^1,7
Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAPs) gelten als am besten etablierte und am besten geeignete Initialtherapie bei Dysmenorrhoe.^{1,8,9,10,11,12,13,14,15,16} Zur Behandlung von Schmerzen in Verbindung mit Dymonorrhoe werden häufig folgende NSAPs verschrieben: (1) Mefenaminsäure, (Ponstel^®); (2) Ibuprofen (Motrin^®, Advil^®); (3) Diclofenac-Kalium (Cataflam^®); (4) Naproxen-Natrium (ANAPROX^®/ANAPROX^® DS); (5) Ketoprofen (Orudis^®); (6) Natrium-Meclofenamat.^{17,18,19,20,21,22,23} Ibuprofen, Naproxen und Ketoprofen werden als Arzneimittel empfohlen.^11,12 In der veröffentlichen Metastudie wurde Ibuprofen als Arzneimittel mit dem vorteilhaftesten Nutzen-Risiko-Verhältnis hervorgehoben.¹⁶
Orale NSAP senken den MBL nachweislich.^6,25,26 Die Fähigkeit von NSAP zur Senkung des MBL ist verknüpft mit der nachgewiesenen Beziehung zwischen den Prostaglandinen des Endomyometriums und der Entstehung von Menorrhagie. Die am intensivsten untersuchten NSAP, die Fenemate, hemmen die Prostaglandinsynthese und binden sich an die Prostaglandin-Rezeptoren, die bei Frauen mit Menorrhagie signifikant erhöht sind.²⁴
Viele Patientinnen wünschen eine stärkere Verringerung der Menge des Menstruationsflusses, als mit den empfohlenen Dosen oraler NSAP gewöhnlich zu erreichen ist.²⁹ Um eine stärkere Verringerung des Menstruationsblutverlusts zu erzielen, müssen NSAP häufig in Maximaldosen verabreicht werden.⁴ Dies führt zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Verstopfung und allergischen Reaktionen und ist nicht optimal, vor allem, wenn zur Linderung von Menstruationsschmerzen eine viel geringere Dosis des NSAP ausreicht. Beispielsweise wurde zur Verringerung des MBL eine hohe Dosis von Inbuprofen (800 mg alle 8 Stunden) empfohlen⁵, während eine geringere Dosis zur Linderung von Menstruationsschmerzen gegebenenfalls ausreichend ist. Eine Empfehlung in dem von der [US-amerikanischen Zulassungsbehörde] FDA genehmigten Class Labeling von NSAP lautet, die niedrigste wirksame Dosis über den kürzestmöglichen Zeitraum einzunehmen.²¹
Darüber hinaus zeigen NSAP im Vergleich mit oraler Tranexamsäure, einem anderen häufig zur Behandlung von Menorrhagie verwendeten Arzneimittel, eine geringere Wirksamkeit bei der Verringerung des MBL. Orale Tranexamsäure wird in den USA unter der Bezeichnung Lysteda® sowie innerhalb und außerhalb der USA unter dem Namen Cyklokapron^® vertrieben. Wie im Etikett von Lysteda ausgewiesen, handelt es sich bei Tranexamsäure um ein synthetisches Derivat der Aminosäure Lysin, die die Auflösung des hämostatischen Fibrins durch Plasmin verringert. Bei Vorhandensein von Tranexamsäure sind die Lysin-Rezeptorbindungsstellen von Plasmin für Fibrin besetzt; sie verhindern daher die Bindung an Fibrin-Monomere und erhalten bzw. stabilisieren so die Struktur der Fibrin-Matrix.²⁷ Die antifibrinolytische Aktivität von Tranexamsäure führt zur Hemmung der Auflösung von Gerinnseln.²⁸ Für viele Frauen stellt orale Tranexamsäure eine wirksame Behandlungsmöglichkeit dar. Klinische Studien belegen, dass eine Therapie mit 3900 mg/Tag (in den USA unter Lysteda vertrieben) die von der FDA festgelegten Ziele für die Verringerung des MBL erreicht und die Einschränkungen von gesellschaftlichen Aktivitäten sowie von Freizeitaktivitäten und körperlichen Aktivitäten signifikant reduziert.^27,30
Die in den klinischen Lysteda-Studien festgestellten behandlungsinduzierten Veränderungen beim MBL sind jedoch unter Umständen für einige Frauen unbefriedigend; möglicherweise wünschen sich viele Patientinnen eine noch größere Verringerung des Menstruationsflusses. Wie in der medizinischen Bewertung von Lysteda im Antrag auf Neuzulassung vermerkt, stellte sich bei weniger als der Hälfte (44 %) der Versuchspersonen nach der Behandlung ein normaler MBL ein (d. h. es wurde ein mittlerer MBL nach Behandlung von unter 80 ml erreicht). Zwischen der Behandlung mit Tranexamsäure und der mit einem Placebo konnten weder bei den großen Flecken, den kleinen und großen Gerinnseln noch bei den Veränderungen des Ferritinspiegels im Serum statistisch signifikante Unterschiede festgestellt werden.⁶ Der letztere Endpunkt ist besonders für Frauen mit eingeschränktem Eisenstatus und/oder klinisch diagnostizierter und häufig mit Menorrhagie einhergehender Anämie von Bedeutung.
Bei der von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (EMEA) im Jahr 2000 vorgenommenen Beurteilung von Tranexamsäure zur Behandlung von Menorrhagie wurde eine dosisabhängige Zunahme der Wirksamkeit festgestellt. In derselben Beurteilung wurde eine Dosis von 3–4 g/Tag empfohlen und vermerkt, dass das Risiko unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen bei 6 g/Tag erhöht ist.³¹ Obwohl das von der FDA zugelassene System der Therapie mit Lysteda (bis zu 3,9 g/Tag) innerhalb der oben genannten empfohlenen Dosisbandbreite liegt, so sind doch bestimmte Warnhinweise und Vorsichtsmaßregeln – Anpassung der Dosis bei Frauen mit Niereninsuffizienz, höheres Risiko von Blutgerinnseln, Schlaganfall oder Herzinfarkt bei gleichzeitiger Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva, Möglichkeit starker allergischer Reaktionen, unerwünschte visuelle oder okuläre Nebenwirkungen⁶ – Signale für die Bedenken der Aufsichtsbehörden bezüglich der Unbedenklichkeit von Lysteda. In der Nutzen-Risiko-Beurteilung schlug der medizinische Prüfer der FDA für Frauen, die die mit dem genehmigten Therapiesystem einhergehenden häufigen unerwünschten Wirkungen nicht tolerieren, eine Verringerung der Dosis um 50 % vor.³⁰
Es wurde eine Möglichkeit vorgeschlagen, Behandlungen mit oralem NSAP und Behandlungen mit oraler Tranexamsäure zu kombinieren.⁶ Es kann davon ausgegangen werden, dass bei Lysteda (USA) gegenwärtig zugelassene Dosen von 3,9 mg/Tag und bei Cyklokapron^® (außerhalb der USA) 3,0 mg/Tag angewendet werden.^27,29 Eine orale Kombinationstablette, die die Standarddosis von Tranexamsäure (500 mg) und NSAP Mefenaminsäure (250 mg) enthält, ist in Indien (unter der Bezeichnung Gynameno-Plus^® und unter anderen Handelsnamen) im Handel. Bei diesen Behandlungsmodalitäten wird der erhebliche Beitrag der NSAP-Komponente zur Verringerung des MBL nicht berücksichtigt. Aus diesem Grund kommen Dosen von Tranexamsäure zur Anwendung, die viel höher sind als die zur ausreichenden Eindämmung eines exzessiven MBL erforderlichen; dies führt zu einer höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse.
In ihrer Gesamtheit betrachtet weist die klinische Evidenz darauf hin, dass die Wirksamkeit oraler NSAPs bei der Behandlung von Dysmenorrhoe und von oral verabreichter Tranexamsäure bei der Behandlung von Menorrhagie gegen die mit diesen Arzneimitteln verbundenen potenziell störenden Nebenwirkungen abgewägt werden muss. Bei begleitender Verabreichung der zugelassenen Dosen auf dem herkömmlichen oralen Weg kann das Arzneimittel zu Sicherheitsbedenken Anlass geben.
Neben den parenteralen Verabreichungswegen (oral und intravenös) wurde eine topische Anwendung von Tranexamsäure untersucht. Die Wirksamkeit dieses Anwendungswegs wurde in mehreren klinischen Studien nachgewiesen.^32,33,34 In unterschiedlichen klinischen Situationen lagen die (auf eine direkte Arzneimittelwirkung hinweisenden) placebobereinigten Unterschiede beim Blutverlust zwischen 55 ml und 750 ml.^33,34,35,36 Die Untergrenze dieses gemeldeten Bereichs liegt über jener Verringerung des Blutverlusts (50 ml), die von der FDA als erstrebenswertes Ziel der Senkung des Menstruationsblutverlusts betrachtet wird.²⁷
Die lokale Verabreichung von Tranexamsäure ist trotz sehr niedriger, gelegentlich unter der Nachweisgrenze liegender Konzentrationen des Arzneimittels nachweislich wirksam. So ließ sich beispielsweise belegen, dass die Inzidenz postoperativer Blutungen bei Verwendung einer tranexamsäurehaltigen Mundspülung im Vergleich zur Anwendung eines Placebos geringer war.³² Eine solche Wirkung wurde trotz der sehr geringen Menge der verabreichten Tranexamsäure und ihrer geringen Verweildauer in der Mundhöhle erzielt.⁵⁷ Nach Verabreichung einer oralen Tablette von Tranexamsäure erreichte die durchschnittliche Konzentration im Blut (7 µg/ml) einen therapeutischen Pegel, während das Arzneimittel in Speichelproben nicht nachzuweisen war. Nach einer Mundspülung blieb die Plasmakonzentration unter 2 µg/ml, während die Konzentration im Speichel ein viel höheres Maximalniveau (über200 µg/ml) erreichte und mehr als zwei Stunden auf einem therapeutischen Niveau blieb.^32,37 Eine Senkung des postoperativen Blutverlusts ohne feststellbare Konzentrationen von Arzneimittel im Blut wurde auch bei anderen lokal angewendeten antifibrinolytischen Arzneimitteln, speziell bei Aprotinin, gemeldet.³⁴
In einer Reihe von Studien wurden fibrinolytische Enzymsysteme im Menstruationsblut untersucht.^{38,39,40,41,42,43,44,45} Die Ergebnisse einer dieser Studien sind eine starke Indikation dafür, dass hohe Konzentrationen eines menstruellen Plasminogen-Aktivators und von Plasmin höchstwahrscheinlich aus dem Endometrium stammen, wobei diese Konzentrationen bei Frauen mit exzessiven Blutungen signifikant höher liegen als bei Frauen mit normalem Menstruationsvolumen. Anzumerken ist, dass im peripheren Blut keine derartigen Unterschiede festgestellt werden konnten. Die Aktivität sowohl des Plasminogen-Aktivators als auch von Plasmin im Menstruationsblut war unabhängig von der Intensität der Monatsblutung einer Frau signifikant höher als die im peripheren Blut.³⁹
Ebenso wurde die lokale Anwendung von NSAPs zur Schmerzlinderung untersucht. So wurden in kürzlich durchgeführten klinischen Programmen (Pennsaid^®, 1,5 Gew.-% topische Diclofenac-Natrium-Lösung zur Behandlung von Knie-Arthrose, entwickelt von Covidien Inc.⁴⁷, Ketotransdel®, 10 % Ketoprofen-Creme zur Linderung von Schmerzen bei akuten Weichgewebeverletzungen, entwickelt von Transdel Pharmaceuticals, Inc.⁴⁸) hervorragende Wirkungsergebnisse und eine signifikante Senkung behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen im Magen-Darm-Trakt im Vergleich zum oralen Verabreichungsweg des Arzneimittels erzielt. Bemerkenswert ist, dass die lokale Anwendung von NSAPs trotz der geringen Konzentration des Arzneimittels im Blut eine entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung gewährleistete; bei den angeführten Verbindungen betrug die geschätzte systemische Absorption etwa 1–2 % einer vergleichbaren oralen Dosis.⁴⁸
Die Durchführbarkeit der intravaginale Anwendung von NSAPs wurde in vorklinischen Erprobungen von Naproxen und Ketorolac bei Kaninchen bestätigt, wie in US-Patent Nr. 6,086,909 beschrieben. Ebenso ließen Daten aus einer Phase-2-Erprobung bei Frauen mit primärer Dysmenorrhoe den Schluss zu, dass die intravaginale Verabreichung von Mefenaminsäure zu einer Schmerzlinderung führte, die mit der durch orale Kapseln erzielten gleichwertig war, jedoch bei 20 % der oralen Dosis. Neben der signifikanten Verringerung der erforderlichen Arzneimitteldosis bewiesen die intravaginalen Mefenaminsäure-Tampons das Potenzial zur Verringerung der Zeitspanne, bis eine Schmerzlinderung erzielt wurde.⁴⁹
Die Wirksamkeit der intravaginalen Arzneimittelabgabe wird durch eine Fülle von Nachweismaterial unterstützt. Sie ist sowohl für Östrogene nachgewiesen, die zur Behandlung vaginaler Atrophie und verwandter Symptome⁵⁰ eingesetzt werden, wie auch zur Behandlung von Osteoporose und anderer Symptome des Klimakteriums.⁵¹ Zu den weiteren Beispielen von Verbindungen mit größerer Wirksamkeit bei vaginaler Verabreichung zählen unter Anderem Misoprostol für die Zervixreifung⁵², ein Danazol-Ring für die Behandlung infiltrierender Endometriose⁵³ und ein Progesteron-Gel.^54,55 Die kontrazeptive Wirkung eines Levonorgestrel(LNG)-haltigen Intrauterinsystems, Mirena^®, mit einer LNG-Abgabe von 20 µg/Tag LNG ist mindestens mit der festgestellten Wirkung einer ausschließlich aus LNG bestehenden Pille vergleichbar, die eine um 50 % höhere Tagesdosis zuführt. Wie im Mirena NDA Medical Review angeführt, betragen die Serumkonzentrationen von Levonorgestrel bei Mirena etwa ein Zehntel der von einem oralen Kontrazeptivum mit 0,1 mg LNG erzeugten Serumkonzentration und etwa die Hälfte der von einem Norplant^® System produzierten. Die lokalen Konzentrationen im Endometrium sind hingegen bei Anwendern von Mirena um über 100 Mal höher als bei Anwendern oraler Kontrazeptiva mit einem LNG-Gehalt von 0,25 mg.⁵⁶
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schaft eine mit Arnzeimittel versehene intravaginale Vorrichtung gemäß Anspruch 1 sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung zur intravaginalen Verabreichung gemäß Anspruch 30. Vorteihafte Ausgestaltungen sind Gegenstand weiterer Ansprüche. Die Erfindung ermöglicht die Linderung von Menstruationsschmerzen und die Verringerung des Menstruationsblutverlusts (MBL) ohne die unerwünschten Nebenwirkungen der derzeitigen oralen Arzneimittel, indem sie die gleichzeitige intravaginale Abgabe eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) in Kombination mit einem antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoff vorsieht. Wie hier offenbart, kann die lokale Verabreichung eines NSAP in niedriger Dosis und eines anderen antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs unbedenklich und wirksam gestaltet werden, wenn sie als vaginale Arzneimittelabgabe erfolgt. Die Arzneimittelabgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen eine simultane Arzneimittelabgabe während der Menstruationsperiode direkt an das nahe an der Vagina befindliche betroffene Gewebe (z. B. Uterushöhle, Uterusmuskellagen). Jede Form der Arzneimittelabgabevorrichtung, welche den Behandlungswirkstoff wirksam an das vaginale Endothel und an das angrenzende Gewebe abgibt, soll in den Schutzbereich dieser Erfindung fallen. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen nützlicher intravaginaler Arzneimittel-Abgabevorrichtungen zählen Vaginalring, Vaginaltablette, Pessar, Eizelle, Zäpfchen, Soft-Tampon, Membran, Pad, Tampon, Schaum, Creme, Salbe und Gel.
Wie in dieser Erfindung angegeben, sind wirksame lokale Konzentrationen von Arzneimitteln mit wesentlich geringeren Dosen als bei intravenöser oder oraler Verabreichung erzielbar. Bei Anwendung dem Verfahren der Erfindung entsprechend sind die Konzentrationen des NSAP und des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs im systemischen Kreislauf stark gesenkt, liegen möglicherweise unter der Nachweisgrenze und führen zu einer geringeren Inzidenz unerwünschter Ereignisse wie Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Magenbeschwerden, Verstopfung, Sodbrennen, allergische Reaktionen, Störungen des Farbsehens, der Sehschärfe oder des Sichtfelds usw. Die lokale Anwendung eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs (z. B. von Tranexamsäure) beseitigt möglicherweise auch das Risiko systemischer Toxizität und von Tromboembolismus – bekannte, mit ihrer oralen oder intravenösen Verabreichung verbundene Risiken.
Die mit den pharmazeutischen Verbindungen und Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung erzielbaren relativ hohen Konzentrationen von NSAP und eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs gewährleisten ein rascheres Erreichen der gewünschten pharmakodynamischen Effekte (z. B. Hemmung der Prostaglandinsythese und Bindung der Prostaglandinrezeptoren durch das NSAP, Verringerung der Konzentrationen des Plasminogen-Aktivators und von Plasmin, die Bildung starker und stabiler Blutgerinnsel usw. durch den antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoff).
Da die Menstruationsschmerzen ihren Ursprung in der Muskelschicht des Uterus haben, ist für ihre Behandlung die lokale Wirkung von NSAPs sehr wichtig. Die veröffentlichten Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Aktivität des Plasminogen-Aktivators und von Plasmin – unabhängig von der Intensität der Menstruationsblutung einer Frau – im Menstruationsblut signifikant höher ist als im peripheren Blut.³⁹
Ebenso wird bei Frauen, die intravaginale Vorrichtungen der Erfindung (im Gegensatz beispielsweise zu oralen Tabletten) benutzen, eine bessere Verträglichkeit (Compliance) erwartet.
Zwar sollen die genauen intravaginalen Dosen für alle nützlichen pharmazeutischen Verbindungen und Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung durch klinische Studien ermittelt werden, die Möglichkeit einer drastischen Verringerung der Dosis im Verhältnis zu den gegenwärtig genehmigten oralen Dosen ohne Nachteile (vielmehr mit Vorteilen) für die Linderung von Menstruationsschmerzen und für die Verringerung des Menstruationsblutverlusts ist jedoch überraschend und neu. Bei einem prognostizierten Rückgang der arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse kann diese Behandlungsform für die Beherrschung starker Menstruationsschmerzen und des mit ihnen einhergehenden übermäßigen Menstruationsblutverlusts als erste Behandlungsoption gelten. Ebenso überraschend und neu ist die Möglichkeit, eine therapeutische Wirkung (die sich in der Linderung der Menstruationsschmerzen und der Verringerung des Menstruationsblutverlusts manifestiert) bei Fehlen eines feststellbaren Plasmaspiegels oder bei Vorhandensein einer Konzentration von Arzneimitteln im Blutkreislauf, die viel geringer sind als die nach Verabreichung oraler Tabletten gemeldeten Konzentrationen, zu erreichen.
Zwar sollen die genauen intravaginalen Dosen für alle nützlichen pharmazeutischen Verbindungen und Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung durch klinische Studien ermittelt werden, trotzdem richtet sich die Auswahl der Anfangsdosis nach einer Reihe von Faktoren wie Stärke der involvierten Verbindungen, Volumen des Menstruationsflusses und Vorhandensein von Gerinnseln oder Schmierblutungen, Schwere der mit der Menstruation verbundenen Symptome wie auch nach bestimmten Patientenmerkmalen (Alter, Gewicht, Vorhandensein von Anämie, Dauer der Erkrankung usw.). Bei der Auswahl der Dosis wird auch die Wirkung eines gegebenen NSAP bei der Senkung des MBL-Volumens berücksichtigt. Bei NSAPs, die eine Verringerung des MBL-Volumens bewirken, kann die Dosis des gleichzeitig verabreichten antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs erheblich verringert werden. Ebenso sind relative Stärke der Menstruationsschmerzen und Volumen des MBL bei der jeweiligen Patientin zu berücksichtigen. So sollte beispielsweise bei Frauen mit schwerer Dysmenorrhoe und relativ mäßigem MBL die Zugabe einer sehr kleinen Dosis eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs zur potenten Dosis des NSAP erwogen werden. Sind jedoch die Menstruationsschmerzen weniger stark und ist das Volumen des MBL hoch, dann wird eine relativ geringe Dosis des NSAP mit einer etwas substantielleren Ergänzungsdosis eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs kombiniert. In jedem Fall gilt als Ziel die wirksame Behandlung beider Beschwerden mit einer zweckgerichteten Dosis der einzelnen Komponenten. Es wird davon ausgegangen, dass nach der intravaginalen Anwendung einer Kombination aus einem NSAP und einem antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoff entsprechend der vorliegenden Erfindung die Verringerung des Menstruationsblutverlusts die von der FDA für die Behandlung von Menorrhagie festgelegten jeweiligen Ziele³⁰ übertrifft.
Zu den nicht einschränkende Beispielen von geeigneten NSADs, die der vorliegenden Erfindung entsprechen, zählen Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Natrium-Meclofenamat und deren Metaboliten.
Zu den nicht-einschränkenden Beispielen nützlicher antifibrinolytischer oder hämostatischer Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung zählen Tranexamsäure, ε-Aminocapronsäure, Aprotinin, Antipan, Gabexatmesilat, Pepstatin, Leupeptin, Chymostatin und Metaboliten derselben.
Ebenso wird die optimale Behandlungsdauer während der klinischen Studien bestimmt werden. Vorzugsweise beginnt die Verabreichung des Arzneimittels beim Einsetzen der Menstruationsperiode und wird einige Tage, bis zum Ende der Menstruationsperiode oder zumindest bis zum Ende der schmerzhaften und/oder starken Menstruationsblutung fortgeführt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Begriffsbestimmungen:
Ein Vaginalring (auch bekannt als Verhütungsring) ist eine aus Polymer bestehende Arzneimittelabgabevorrichtung, welche über einen längeren Zeitraum ein oder mehrere Arzneimittel an die Vagina abgibt.
Menstruationsfluss wird als Menstruationsblut und/oder Menstruationsflüssigkeit einschließend definiert.
Linderung von Menstruationsschmerzen wird als Verringerung der Schwere von Menstruationsschmerzen im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung definiert. Die Linderung von Menstruationsschmerzen kann vollständig (bei einer Frau treten Menstruationsschmerzen nicht mehr auf) oder partiell sein (bei einer Frau treten weniger starke Schmerzen auf).
Eine therapeutisch wirksame Menge von NSAP wird als jene Menge des Arzneimittels definiert, die im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung in signifikanten Veränderungen (von mindestens 20 %) auf einer von 0 (keine Schmerzen) bis 3 (starke Schmerzen) reichenden verbalen 4-Punkte-Bewertungsskala und/oder einer visuellen 100-mm-Analogskala der Schwere von Menstruationsschmerzen (siehe Literaturhinweis 58) resultiert.
Eine therapeutisch wirksame Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs wird als jene Menge des Arzneimittels definiert, die zu einer signifikanten Veränderung (von mindestens 15 %) beim Volumen des Menstruationsblutverlusts im Vergleich zu seinem Volumen vor der Behandlung führt.
Eine Tagesdosis eines NSAP oder eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs wird als jene Menge des Arzneimittels definiert, die täglich von der intravaginalen Vorrichtung oder der Zusammensetzung abgegeben wird.
Die Erfindung bezieht sich auf die Linderung von Menstruationsschmerzen und die Verringerung des Menstruationsblutverlusts bei einer weiblichen Person durch die gleichzeitige intravaginale Verabreichung an die weibliche Person einer ersten therapeutisch wirksamen Menge eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) und einer zweiten therapeutisch wirksamen Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs.
In einer Ausführungsform werden das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff in derselben Zusammensetzung verabreicht.
In einer Ausführungsform werden das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff gleichzeitig von einer Abgabevorrichtung abgegeben, die eine gleichzeitige Freisetzung des Wirkstoffs an das betroffene lokale Gewebe gewährleistet.
Die Erfindung kann für die Linderung von Menstruationsschmerzen und die Verringerung des Menstruationsblutverlusts bei Frauen nützlich sein, deren Menstruationsblutung weniger als 80 ml pro Menstruationszyklus beträgt, wie auch bei Frauen mit einer Menstruationsblutung von mehr als 80 ml pro Menstruationszyklus.
Die Erfindung kann für die Linderung von Menstruationsschmerzen und die Verringerung des Menstruationsblutverlusts bei Frauen nützlich sein, die an verschiedenen Beschwerden wie primärer Dysmenorrhoe, Menorrhagie, idiopathischer Menorrhagie, starken zyklischen Menstruationsblutungen, dysfunktionellen unterinen Blutungen und Anämie leiden.
Das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff können vom Einsetzen der Menstruationsblutung an bis zur Beseitigung der dazugehörigen Symptome oder bis zum Ende der Menstruationsperiode angewendet werden.
In einer Ausführungsform liegen nach Verabreichung des NSAP und des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs die Mengen des NSAP und des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs im systemischen Blutkreislauf der weiblichen Person unter der Nachweisgrenze.
Die Erfindung sieht mit Arzneimittel versehene intravaginale Vorrichtungen vor, umfassend eine erste therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) und eine zweite therapeutisch wirksame Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs.
Zu den nicht-einschränkenden Beispielen von gemäß dieser Erfindung nützlichen intravaginalen Abgabevorrichtungen zählen Vaginalring, Vaginaltablette, Pessar, Eizelle, Zäpfchen, Soft-Tampon, Membran, Pad, Tampon, Schaum, Creme, Salbe und Gel.
In einer Ausführungsform ist die intravaginale Abgabevorrichtung ein Vaginalring. Das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff können im gesamten Vaginalring gemischt werden.
Das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff können beispielsweise im gesamten Vaginalring gleichmäßig verteilt sein, in einem Teil der Vaginalring verkapselt sein oder sich in der Mitte des Vaginalrings befinden, oder es können Membranen des NSAP und des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs zwischen einem arzneimittelfreien Kern und einer Dosierschicht des Vaginalrings platziert sein.
Die Erfindung sieht ferner pharmazeutische Zusammensetzungen für die intravaginale Verabreichung vor, umfassend eine erste therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) und eine zweite therapeutisch wirksame Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen zählen Flüssigkeiten, Tabletten, Schaum, Creme, Salbe und Gel.
In einer Ausführungsform ist das NSAP in der Lage, das Volumen des Menstruationsblutverlusts zu senken.
Zu den nicht einschränkende Beispielen von der vorliegenden Erfindung entsprechenden geeigneten NSADs zählen Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Natrium-Meclofenamat und deren Metaboliten.
In einer Ausführungsform liegt die Tagesdosis des NSAP im Bereich von 1 mg bis 500 mg.
In einer Ausführungsform ist das NSAP Ibuprofen; die Tagesdosis des NSAP liegt im Bereich von 10 mg bis 400 mg.
In einer Ausführungsform ist das NSAP Naproxen; die Tagesdosis des NSAP liegt im Bereich von 10 mg bis 300 mg.
In einer Ausführungsform ist das NSAP Diclofenac; die Tagesdosis von Diclofenac liegt im Bereich von 5 mg bis 25 mg.
In einer Ausführungsform ist das NSAP Ketoprofen; die Tagesdosis von Ketoprofen liegt im Bereich von 5 mg bis 25 mg.
In einer Ausführungsform ist das NSAP Mefenaminsäure; die Tagesdosis von Mefenaminsäure liegt im Bereich von 10 mg bis 125 mg. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen antifibrinolytischer oder hämostatischer Wirkstoffe gemäß der vorliegenden Erfindung zählen Tranexamsäure, ε-Aminocapronsäure, Aprotinin, Antipan, Gabexatmesilat, Pepstatin, Leupeptin, Chymostatin und Metaboliten derselben.
In einer Ausführungsform liegt die Tagesdosis des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs bei maximal 1 g.
In einer anderen Ausführungsform liegt die Tagesdosis des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs im Bereich von 50 µg bis 500 mg.
In einer Ausführungsform ist der antifibrinolytische Wirkstoff Tranexamsäure; die Tagesdosis von Tranexamsäure liegt im Bereich von 100 mg bis 250 mg.
In einer Ausführungsform ist der antifibrinolytische Wirkstoff ε-Aminocapronsäure; die Tagesdosis von ε-Aminocapronsäure liegt im Bereich von 250 mg bis 400 mg.
In einer Ausführungsform ist der antifibrinolytische Wirkstoff Aprotinin; die Tagesdosis von Aprotinin liegt im Bereich von 150 mg bis 300 mg.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung lässt sich auch anhand der nachfolgenden Beispiele beschreiben und demonstrieren. Die Verwendung dieser und anderer Beispiele in der Beschreibung dient lediglich dem Zweck der Veranschaulichung, schränkt jedoch in keiner Weise Schutzbereich und Sinn der Erfindung oder einer beispielhaften Bedingung ein. In gleicher Weise ist die Erfindung nicht auf bestimmte in diesem Dokument beschriebene bevorzugte Ausführungsformen beschränkt.
Beispiel 1. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring umfasst einen wirkstofffreien Stützring. Die nächste (zweite) Schicht enthält die Arzneimittel, die zur Behandlung schmerzhafter Menstruationsperioden ausgewählt wurden (NSAP), und die zur Behandlung eines begleitenden übermäßigen Menstruationsblutverlust ausgewählten Arzneimittel (Tranexamsäure oder einen anderen antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoff). Diese Schicht ist mit einer dritten arzneimittelfreien Lage beschichtet. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings und geeigneter Herstellungsmethoden ist in US-Patent Nr. 4,822,616 nachzulesen.
Nach US-Patent Nr. 4,822,616 wird der Stützring aus einem physiologisch verträglichen Kunststoff wie Polyethylen, RTV-Silikonelastomeren, LTV-Silikonelastomeren, Polyamiden oder Polytetrafluorethylen hergestellt. Die zweite Schicht mit dem aktiven Arzneimittel umfasst ein pharmazeutisch verträgliches Kunstharz, aus welchem die Arzneimittel abgegeben werden. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht aus der Kombination von Arzneimitteln und LTV-Silikonelastomer in einer ebenfalls im Patent beschriebenen Zusammensetzung. In der dritten Schicht wird ein beliebiges LTV-Silikonelastomer verwendet. Der vorgeschlagene Vaginalring gewährleistet die Freigabe der Wirkstoffe innerhalb der für die gewünschte Linderung der Menstruationsschmerzen und des Menstruationsblutverlusts erforderlichen Dosisgrenzen.
In einer Ausführungsform erhält die zweite Schicht Diclofenac in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 5–25 mg/Tag ausreicht, sowie Tranexamsäure in einer Menge, die ausreicht, um das Arzneimittel in Mengen von 100–250 mg/Tag freizusetzen. In einer Ausführungsform erhält die zweite Schicht Diclofenac in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 5–25 mg/Tag ausreicht, sowie ε-Aminocapronsäure in einer Menge, die ausreicht, um das Arzneimittel in Dosen von 250–400 mg/Tag freizusetzen. In einer Ausführungsform erhält die zweite Schicht Diclofenac in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 5–25 mg/Tag ausreicht, sowie Aprotininsäure in einer Menge, die ausreicht, um das Arzneimittel in Dosen von 150–300 mg/Tag freizusetzen.
Beispiel 2. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring umfasst für die Behandlung schmerzhafter Menstruationsperioden ausgewählte aktive Arzneimittel (NSAP) sowie für die Behandlung des begleitenden übermäßigen Menstruationsblutverlusts ausgewählte aktive Arzneimittel (Tranexamsäure oder einen anderen antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoff) und ein Abgabemodul. Das Abgabemodul umfasst (a) einen Speicher zum Speichern der aktiven Arzneimittel, (b) eine aus einem Styrol-Butadien-Copolymer bestehende Dosissteuerung oder Wand, die während der Lebensdauer des Systems die vorgeschriebene Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe aufrecht erhält, (c) eine Energiequelle oder die Konzentration der aktiven Arzneimittel im Speicher, welche das Antriebsmittel für die Übertragung des aktiven Arzneimittels von einer höheren Menge im Speicher an die Dosissteuerung liefert, (d) eine innere Stoffübertragungsleitung für die Unterbringung der aktiven Arzneimittel im Speicher, sowie (e) ein Portal, das den Ausgang aus dem Arzneimittelabgabemodul zum Gewebe darstellt. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings und seiner Herstellungsmethoden ist beispielsweise in US-Patent Nr. 4,250,611 enthalten.
In einer Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Ketoprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 5–25 mg/Tag ausreicht, sowie Tranexamsäure in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–250 mg/Tag erlaubt. In einer weiteren Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Ketoprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 5–25 mg/Tag ausreicht, sowie ε-Aminocapronsäure in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 250–400 mg/Tag erlaubt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Ketoprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 5–25 mg/Tag ausreicht, sowie Aprotinin in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 150–300 mg/Tag erlaubt.
Beispiel 3. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring ist ein aus Silikonkautschuk (Polysiloxan) oder aus einem anderen geeigneten Material hergestellter ringförmiger fester Träger. Der Ring weist ein gleichförmiges Design auf, wobei im Träger Wirkstoffe verteilt sind. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings ist beispielsweise in US-Patent Nr. 5,869,081 enthalten.
Laut US-Patent Nr. 5,869,081 sorgt der Vaginalring für eine anhaltende Freisetzung der Arzneimittel und verursacht nur geringe Konzentrationen des Arzneimittels im Blutkreislauf, während seine biologische Wirkung auf den regionalen Bereich konzentriert ist.
In einer Ausführungsform enthält der Träger Ibuprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–200 mg/Tag ausreicht, sowie Tranexamsäure in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–250 mg/Tag erlaubt. In einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ibuprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–200 mg/Tag ausreicht, sowie ε-Aminocapronsäure in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 250–400 mg/Tag erlaubt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ibuprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–200 mg/Tag ausreicht, sowie Aprotinin in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 150–300 mg/Tag erlaubt.
Beispiel 4. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring ist ein ringförmiger fester Träger, der für die gleichzeitige Freisetzung von mindestens zwei Wirkstoffen ausgelegt ist. Der Ring weist mindestens zwei Behälter auf, von denen jeder einen anderen Wirkstoff enthält. Die Behälter sind im Wesentlichen rohrförmig und mindestens ein Ende eines solchen Behälters ist mit dem Ende eines anderen Behälters mittels eines Steckers verbunden, der den Transport der Wirkstoffe durch Diffusion oder durch ein anderes Verfahren nicht zulässt. Die Behälter werden zusammengebaut, um ein System zur Arzneimittelfreisetzung zu bilden. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings ist beispielsweise in US-Patent Nr. 4,596,576 enthalten.
Laut US-Patent Nr. 4,596,576 sorgt der Vaginalring für eine anhaltende Freisetzung der beiden Arzneimittel in einem festen Verhältnis über einen längeren Zeitraum.
In einer Ausführungsform enthält der Träger Ibuprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–200 mg/Tag ausreicht, sowie Tranexamsäure in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–250 mg/Tag erlaubt. In einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ibuprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–200 mg/Tag ausreicht, sowie ε-Aminocapronsäure in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 250–400 mg/Tag erlaubt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ibuprofen in einer Menge, die zur Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 100–200 mg/Tag ausreicht, sowie Aprotinin in einer Menge, die eine Freisetzung des Arzneimittels in Dosen von 150–300 mg/Tag erlaubt.
LITERATURHINWEISE

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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 6086909 [0020]
US 4822616 [0064, 0065]
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US 4596576 [0072, 0073]

Claims

Eine mit Arzneimittel versehene intravaginale Vorrichtung, umfassend eine erste therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) und eine zweite therapeutisch wirksame Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher die Abgabevorrichtung ein Vaginalring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt werden.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff im gesamten Vaginalring gleichförmig verteilt sind.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings verkapselt sind.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher das NSAP und der antifibrinolytische oder hämostatische Wirkstoff in der Mitte des Vaginalrings angeordnet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher Membranen von NSAP und des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs zwischen einem arzneimittelfreien Kern und einer Dosierschicht angeordnet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher die Vorrichtung aus einer aus Vaginaltablette, Pessar, Eizelle, Zäpfchen, Soft-Tampon, Membran, Pad, Tampon, Schaum, Creme, Salbe und Gel bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 1, 2 oder 8, bei welchem das NSAP aus einer aus Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Meclofenamat-Natrium und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher das NSAP Ibuprofen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher das NSAP Naproxen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher das NSAP Diclofenac ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher das NSAP Ketoprofen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher das NSAP Mefenaminsäure ist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei welcher die Tagesdosis des NSAP im Bereich von 1 mg bis 500 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 10, bei welcher die Tagesdosis von Ibuprofen im Bereich von 10 mg bis 400 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 11, bei welcher die Tagesdosis von Naproxen im Bereich von 10 mg bis 300 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei welcher die Tagesdosis von Diclofenac im Bereich von 5 mg bis 25 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, bei welcher die Tagesdosis von Ketoprofen im Bereich von 5 mg bis 25 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, bei welcher die Tagesdosis von Mefenaminsäure im Bereich von 10 mg bis 125 mg liegt.
Vorrichtung nach einem beliebigen der Ansprüche 1, 2 oder 8, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff oder der hämostatische Wirkstoff aus einer aus Tranexamsäure, ε-Aminocapronsäure, Aprotinin, Antipan, Gabexatmesilat, Pepstatin, Leupeptin, Chymostatin und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 21, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff Tranexamsäure ist.
Vorrichtung nach Anspruch 21, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff ε-Aminocapronsäure ist.
Vorrichtung nach Anspruch 21, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff Aprotinin ist.
Vorrichtung nach Anspruch 21, bei welcher die Tagesdosis des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs maximal 1 g beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 21, bei welcher die Tagesdosis des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs im Bereich von 50 µg bis 500 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 22, bei welcher die Tagesdosis von Tranexamsäure im Bereich von 100 mg bis 250 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 23, bei welcher die Tagesdosis von ε-Aminocapronsäure im Bereich von 250 mg bis 400 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 24, bei welcher die Tagesdosis von Aprotinin im Bereich von 150 mg bis 300 mg liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur intravaginalen Verabreichung, umfassend eine erste therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen Antiphlogistikums (NSAP) und eine zweite therapeutisch wirksame Menge eines antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs.
Zusammensetzung nach Anspruch 30, die als Flüssigkeit, Tablette, Schaum, Creme, Salbe oder Gel vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 30 oder 31, bei welcher das NSAP aus einer aus Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Meclofenamat-Natrium und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei welcher das NSAP Ibuprofen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei welcher das NSAP Naproxen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei welcher das NSAP Diclofenac ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei welcher das NSAP Ketoprofen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei welcher das NSAP Mefenaminsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei welcher die Tagesdosis des NSAP im Bereich von 1 mg bis 500 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 33, bei welcher die Tagesdosis von Ibuprofen im Bereich von 10 mg bis 400 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 34, bei welcher die Tagesdosis von Naproxen im Bereich von 10 mg bis 300 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 35, bei welcher die Tagesdosis von Diclofenac im Bereich von 5 mg bis 25 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 36, bei welcher die Tagesdosis von Ketoprofen im Bereich von 5 mg bis 25 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 37, bei welcher die Tagesdosis von Mefenaminsäure im Bereich von 10 mg bis 125 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 30 oder 31, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff oder der hämostatische Wirkstoff aus einer aus Tranexamsäure, ε-Aminocapronsäure, Aprotinin, Antipan, Gabexatmesilat, Pepstatin, Leupeptin, Chymostatin und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 44, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff Tranexamsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 44, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff ε-Aminocapronsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 44, bei welcher der antifibrinolytische Wirkstoff Aprotinin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 44, bei welcher die Tagesdosis des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs maximal 1 g beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 44, bei welcher die Tagesdosis des antifibrinolytischen oder hämostatischen Wirkstoffs im Bereich von 50 µg bis 500 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 45, bei welcher die Tagesdosis von Tranexamsäure im Bereich von 100 mg bis 250 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 46, bei welcher die Tagesdosis von ε-Aminocapronsäure im Bereich von 250 mg bis 400 mg liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 47, bei welcher die Tagesdosis von Aprotinin im Bereich von 150 mg bis 300 mg liegt.