DE19650352A1 - Oral wirksames Kombinationspräparat zur Kontrazeption für den Mann - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein oral wirksames Kombinationspräparat zur Kontrazeption für den Mann, bestehend aus Dehydroepiandrosteron (DHEA) bzw. natürlichen und synthetischen Abkömmlingen von DHEA einschließlich deren Glucuronide, Sulfate und Fettsäureester in Kombi­ nation mit verschiedenen oral wirksamen Gestagenen.

Damit gelingt erstmalig die Entwicklung einer oral wirksamen "Pille für den Mann", da bisherige Entwicklungen, zumindest teilweise, an inji­ zierbare Zubereitungen gebunden sind (Testosteronester, Gonadotro­ pin-Releasinghormon (GnRH-Agonisten- bzw. Antagonisten, Gona­ dotropine und deren Modifikation, verschiedene Vakzine).

Die bisherigen Methoden für eine Kontrazeption bei Männern haben nur eine geringe Verbreitung erfahren.

In erster Linie ist das auf umständliche Injektionsregimes zurückzufüh­ ren.

Die älteste Methode der männlichen Kontrazeption ist der coitus inter­ ruptus, der schon in der Bibel erwähnt wird (Genesis 38: 7-10).

Kondome wurden zuerst von Fallopius 1564 beschrieben und haben heute ein sehr aktuelle Bedeutung erlangt (Prophylaxe gegen Ge­ schlechtskrankheiten einschließlich AIDS).

Eine hormonelle Methode bei Männern - im Gegensatz zu den weit ver­ breiteten oralen Kontrazeptiva für Frauen - bisher kaum Akzeptanz ge­ funden.

Folgende Möglichkeiten einer hormonellen Kontrazeption für Männer bieten sich an:

• - Antikörper gegen das follikelstimulierende Hormon (FSH) als immu­ nologische Methode,
• - (rekombinantes Inhibin),
• - GnRH-Agonisten und Antagonisten,
• - Zuführung des natürlichen männlichen Geschlechtshormons Testo­ steron (Cummings DE and Bremner WJ: Prospects for new hormonal male contraceptives. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 23: 893-922 (1994).

All diese Methoden haben das Ziel, über eine Beeinflussung der FSH-Sekretion aus dem Hypophysenvorderlappen die Spermiogenes zu blockieren.

Das Handicap dieser Verfahren ist jedoch, daß bisher keine oral appli­ zierbaren, gut verträglichen Zubereitungsformen bekannt sind.

Prinzipiell ist eine orale Kontrazeption allerdings durch die Gabe von Gestagenen möglich. Gestagene sind potente Hemmer sowohl der FSH- als auch der LH-Sekretion (Kjeld, JM et al. Effects of norgestrel and ethinylestradiol ingestion on serum levels of sex hormones and gona­ dotropins in men. Clin Endocrinol 11: 497; 1979) und können darüber hinaus die Spermatogenese direkt hemmen (Goldzieher JW and Castra­ cane VD: Antifertility effects of progestational steroids. In: Benagiano G, Diczfalusy E (eds): Endocrine Mechanism in Fertility Regulation. New York, Raven Press, 1984, p 49). Allerdings ist die alleinige Gabe von Gestagenen (z. B. Norgestrel bzw. Levonorgestrel, Gyproteronace­ tat, Medroxyprogesteronacetat, Dienogest usw.) nicht akzeptabel, da es zum drastischen Abfall der Serumandrogene kommt (heller CG, Moore, DJ, Paulsen CA: Effects of progesterone and synthetic progestins on the reproductive physiology of normal men. Fed Proc 18: 1057; 1059; Sharma RK, Das RP: Effects of STS 557 and 20 AET-1 on sperm functions and serum level of testosterone in bonnet Monkey (Macaca radiata). Contraception 43: 483-491; 1992).

Der Abfall der Serum-Androgene bewirkt gleichzeitig eine starke Re­ duktion der Libido. Damit tritt ein Kastrationseffekt auf, der für den be­ treffenden Mann inakzeptabel ist.

Um den Testosteronabfall und damit den Libidoverlust unter alleiniger Gabe von Gestagenen und Antiandrogenen auszugleichen, wird Testo­ steron exogen zugeführt, z. B. 100 mg Testosteronenanthat einmal wö­ chentlich intramuskulär (Merrigiola MC et al: A combined regimen of cyproteron acetate and testosteron acetate as a potentielly highly ef­ fective male contraceptive. J Clin Endocrinol Metab 81: 3018-3023, 1996)

Aber auch hier tritt das Problem der Injektion auf, unabhängig davon, daß mit Testosteronundecanoat oder Testosteronbuciclat Testostero­ nester in Ampullenform entwickelt worden sind, die Injektionen in viel größeren Zeitabständen ermöglichen (Waites GMH: Male fertility regu­ lation: The challenges for the year 200. BrMed Bull 49: 210-221, 1993: Partsch C-J et al: Injectable testosterone undecanoate has more fa­ vourable pharmacokinetics and pharmacodynamics than testosterone enanthate. Eur J Endocrinol 132: 514-519, 1995).

Die Kombination von bekannten, oral gut wirksamen Gestagenen mit oral applizierbarem Testosteron scheitert an der Tatsache, daß Testo­ steron per se infolge eines ausgeprägten first-pass-Effektes in der Le­ ber oral unwirksam ist. 17-alkylierte Androgene (wie z. B. 17a-Methyltestosteron) besitzen zwar eine ausreichende Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme, sie scheiden aber infolge Lebertoxizität für ein kontrazeptives Regime aus (Giudelines for the use of androgens in men. HRP/WHO, Geneva 1992, page 49).

Testosteronundecanoat (TU) ist ein ungesättigter aliphatischer Fettsäu­ re-Ester, der infolge seiner lipophilen Natur via Lymphgefäß-System re­ sorbiert wird. Damit entfällt ein first-pass-Effekt. Die inter- und intra­ individuellen Unterschiede in der Resorption sind jedoch erheblich (Frey H et al.: Bioavailibility of oral testosterone in males. Eur J Clin Pharmacol 16: 345-349, 1979. Darüber hinaus unterdrückt TU die he­ patische SHGB-Synthese und ist nur schwach antigonadotrop wirksam (Guidelines for the use of androgens in men. HRP/WHO, Geneva 1992, page 49).

Bisher konnte kein kontazeptives Regime mit TU entwickelt werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein oral wirksames pharma­ zeutisches Präparat zur Kontrazeption für den Mann finden, welches die Nachteile der herkömmlichen Mittel vermeidet.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das im Anspruch 1 aufge­ zeigte Kombinationspräparat gelöst.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Ansprüchen dargestellt.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekann­ ter Weise hergestellt.

Es wurde gefunden, daß die orale Gabe des Nebennieren-Steroids De­ hydroepiandrosteron (DHEA) die durch ein Gestagen (z. B. Dienogest) reduzierten Serum-Testosteron-Spiegel wieder auf das ursprüngliche Niveau brachte (Abb. 1).

Bei 9 gesunden, jungen Männern wurden die Serum-Testo­ steronkonzentrationen über 24 Stunden radioimmunologisch be­ stimmte (Kontrollgruppe). Anschließend erhielten die Probanden über 4 Wochen täglich je 10 mg Dienogest (DNG). Am 28. Versuchstag wurden wiederum die Serum-Testosteron-Konzentrationen verfolgt (DNG Placebo). Es wird die signifikante Erniedrigung der Serum-Testosteronkonzentration deutlich.

Wurde mit nur 100 mg DHEA (mikronisiert, in Hartgelatine-Kapseln) substituiert, so stiegen die Serum-Testosteronkonzentrationen auf das Niveau der Ausgangssituation (DNG + 100 mg DHEA).

Mit diesem überraschenden Ergebnis kann gezeigt werden, daß die durch ein Gestagen bewirkte Unterdrückung der Testosteronsekretion aus dem Hoden durch die gleichzeitige orale Gabe eines Nebennieren­ steroids aufgehoben werden kann.

Die Ursache für den Testosteronanstieg ist wahrscheinlich in einer Metabolisierung von DHEA bzw. dessen Sulfat in Testosteron zu sehen (Baulieu E-E.: Dehydroepiandrosterone (DHEA): A fountain of youth ? J Clin Endocrinol Metab 81: 3147-3151, 1996).

Es wurde weiterhin geprüft, wie eine orale simultane Gabe von Dieno­ gest und DHEA Spermienzahl und Spermienmotilität beeinflußt. Hierzu wurden männliche Affen (Macaca radiata) täglich mit 10 mg Dienogest und 100 mg DHEA oral über 15 Wochen behandelt (14 Wo­ chen Nachbeobachtungsperiode).

Zunächst zeigte sich, daß die durch Dienogest reduzierten Serum-Testosteronkonzentrationen durch gleichzeitige DHEA-Gabe angehoben wurden (Abb. 2).

Die Spermienzahl ging nach der 12. Behandlungswoche mit Dienogest fast auf Null zurück. Dies war unabhängig davon, ob gleichzeitig DHEA appliziert wurde oder nicht (Abb. 3).

Das gleiche Bild zeigte sich bei der Bestimmung der Spermienmotilität. Die wenigen, noch im Ejakulat vorhandenen Spermien waren in ihrer Bewegungsfähigkeit sehr deutlich gehemmt (Abb. 4).

Diese Befunde zeigen, daß man mit einer Kombination von DHEA und einem Gestagen eine oral gut wirksame "Pille für den Mann" entwickeln kann, ohne inakzeptable Injektionsverfahren oder umständliche trans­ dermale Methoden verwenden zu müssen.

Die Erfindung soll an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert, jedoch nicht näher eingeschränkt werden.

Beispiel 1 Hartgelatinekapsel, 200 mg DHEA + 20 mg Dienogest

Formulierung:
Bestandteile
mg/Kapsel
DHEA	200,0
Dienogest	20,0
Lactose	64,0
Stärke	27,0
Gelatine	3,0
Ethanol	7,0
Wasser	14,0

Die Wirkstoffe werden in geeigneter Weise in der Mischung aus Lacto­ se und Stärke gleichverteilt.

Diese Verteilung wird auf bekanntem Wege mit Gelatineschleim granu­ liert. Ein Teil des Granulates wird mit Hülle I überzogen, ein anderer Teil des Granulates wird mit Hülle II überzogen.

Jeweils 100 mg einer Mischung aus 30 mg nicht-überzogenem Granulat, 40 mg Granulat, überzogen mit Hülle I, und 30 g Granulat, überzogen mit Hülle II, werden in Steckkapseln geeigneter Größe eingefüllt.

Beispiel 2 Hartgelatinesteckkapsel, 100 mg DHEA + 0,5 mg Levornorgestrel

Formulierung:
Bestandteile
mg/Kapsel
DHEA	100,0
LNG	0,5
Lactose	64,0
Stärke	27,0
PVP	1,5
Ethanol	7,0
Wasser	14,0

Hülle
mg/100 mg Granulat
Saccharose	19,0
Glucosesirup	1,5
Ca-Carbonat	2,0
Talkum, mikronisiert	1,5
Titandioxid E 171	0,5
PVP	0,2
Polyethylenglykol 6000	1,5

Hülle
mg/100 mg Granulat
gelbes Eisenoxid E 172	0,2
rotes Eisenoxid E 172	0,1

Die Wirkstoffe werden in geeigneter Weise in der Mischung aus Lacto­ se und Stärke gleichverteilt.

Diese Verteilung wird auf bekanntem Wege mit PVP-Schleim granuliert. Das Granulat wird mit der Hülle überzogen.

Jeweils 100 mg des überzogenen Granulates werden in Steckkapseln geeigneter Größe eingefüllt.

Beispiel 3 Dragees mit dünner Hülle (Dünnschichtdragee) 150 mg DHEA + 0,5 mg Desogestrel

Formulierung:
Bestandteile
mg/Dragee
a) im Kern@@	1. DHEA	150,000
2. Desogestrel	0,500
3. Lactose	27,850
4. Kartoffelstärke	15,000
5. PVP	,1,500
6. Magnesiumstearat	0,500
7. Talkum	1,500
8. Gereinigtes Wasser (TV 3%)	1,500

b) in der Hülle@@	9. Saccharose krist.	19,60875
10. Glucosesirup	1,37500,
11. Calciumcarbonat, leicht.	2,00000
12. Polyvidon K 25	0,12500
13. Macrogol 35.000	1,12500
14. Titandioxid, E 171 (AMFarbV)	0,54546
15. Eisenoxidgelb, E 172 (AMFarbV)	0,06818
16. Eisenoxidrot, E 172 (AMFarbV)	0,06818
17. Eisenoxidbraun, E 172 (AMFarbV)	0,06818
18. Carnaubawachs	0,01625

Die Wirkstoffe werden in geeigneter Weise in der Mischung aus Lacto­ se und Stärke gleichverteilt.

Diese Verteilung wird auf bekanntem Wege mit PVP-Lösung granuliert. Das Granulat wird wie üblich tablettiert. Die Tabletten werden im Kessel oder in einer anderen geeigneten Vorrichtung mit einer dünnen Hülle der oben angegebenen Zusammensetzung überzogen und abschließend mit Pos. 18 geglänzt.

Beispiel 4 Tabletten und mit dicker Hülle überzogenen Tabletten (Dragees) 100 mg DHEA + 20 mg Medroxyprogesteronacetat

Formulierung
Bestandteile
mg/Tablette bzw. Dragee
1. Tablette@@	1. DHEA	100,000
2. Medroxyprogesteronacetat	20,000
3. Lactose	27,850
4. Kartoffelstärke	15,000
5. Gelatine	1,500
6. Magnesiumstearat	0,500
7. Talkum	1,500
8. Gereinigtes Wasser	14,290
9. Ethanol 96%	5,540
10. Wasser-Trocknungsverlust 3%	1,500

2. Drageehülle@@	11. Saccharose krist.	24,5514
12. Saccharose, pulv.	9,0000
13. Glucosesirup	1,9836
14. Gelatine	0,2590
15. Macrogol 35.000	0,9000
16. Polyvidon K 25	0,1000
17. Talkum	2,0000
18. Magnesiumcarbonat, leicht, basisch	2,0000
19. Calciumcarbonat	3,6430
20. Titandioxid, E 171	0,4000
21. Eisenoxidrot, E 172 (AMFarbV)	0,0500
22. Eisenoxidgelb, E 172 (AMFarbV)	0,0500
23. Eisenoxidbraun, E 172 (AMFarbV)	0,0500
24. Carnaubawachs	0,0130
25. Gereinigtes Wasser

Die Menge der Kartoffelstärke ist als Trockensubstanz angegeben und muß entsprechend der Feuchtigkeit ergänzt werden.

Die Positionen 8., 9. und 25. gehen nicht in das Fertigprodukt ein.

Die Wirkstoffe werden in geeigneter Weise mit Hilfe von Ethanol und unter Zusatz der weiteren Hilfsstoffe in der Mischung aus Stärke und Lactose gleichverteilt.

Diese Mischung wird auf bekannter Weise mit Gelatineschleim granu­ liert. Die Granulate werden zu Tabletten gepreßt.

Aus verschiedenen Gründen kann es nützlich sein, die Tabletten zu dragieren. Hierzu ist eine Hülle mit den unter 2. angegebenen Bestand­ teilen geeignet. Die Dragierung kann in bekannten "Coating"-Einrichtungen durchgeführt werden.

Beispiel 5 Weichgelatinekapsel 75 mg DHEA + 10 mg Norethisteronacetat

Formulierung: Bestandteile
mg/Kapsel
1. Kapselinhalt:@	a) arzneilich wirksame Bestandteile:@@	DHEA	75,0
Norethisteronacetat	10,0
b) wirksame Bestandteile:@	Butylhydroxytoluol (E 321)	0,0164
Butylhydroxyanisol	0,0164
c) sonstige Bestandteile:@@	Ethanol, absolut	0,869
Erdnußöl*	99,098
Füllmasse pro Kapsel	100,00
2. Kapselhülle@@	sonstige Bestandteile:@	Gelatine	53,00
Glycerol 85%	12,70
Trockensubstanz an Sorbitsirup, E 420	8,60
Eisenoxidrot, E 172	0,59

*) Zusatzforderung: Peroxidzahl ≦ 1,0, ggf. mit Zusatz von 1 bis 10% Ölsäure.

Die Wirkstoffe werden in geeigneter Weise mit Hilfe von Ethanol und unter Zusatz der weiteren angegebenen Bestandteile in dem Erdnußöl dispergiert. Die Flüssigkeit wird auf einer geeigneten und bekannten Vorrichtung (z. B. Scherer-Verfahren) in Weichgelatinekapseln einge­ schlossen. Die Hülle der Kapseln besteht aus Gelatine und den weite­ ren angegebenen Bestandteilen.

Claims (3)

1. Oral wirksames Kombinationspräparat zur Kontrazeption für den Mann, enthaltend

• - mindestens eine Komponente Dehydroepiandrosteron (DHEA) oder mindestens eine Verbindung, die DHEA nach Einnahme abspaltet oder sich in DHEA umwandelt
• - und mindestens eine Gestagenkomponente aus der Gruppe der C₂₁-Gestagene, wie Progesteron, Chlormadinonacetat, Gyproteronacetat, Medroxyprogesteronacetat oder Dydrogesteron
• - und/oder mindestens eine Gestagenkomponente aus der Gruppe der 19-Nor-Gestagene, wie Dienogest, Levonorgestrel, Gestoden, Desogstrel, Norgestimat, Norethisteron oder dessen Acetat.

2. Oral wirksames Kombinationspräparat zur Kontrazeption für den Mann nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die DHEA-Komponente oder die Verbindung, die DHEA nach Einnahme abspaltet in einem Konzentrationsbereich von 75 bis 500 mg enthalten ist.

3. Oral wirksames Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Einnahme täglich erfolgt.