KR20240047421A - 자궁내막증 치료 및 효과적인 피임 제공 방법 - Google Patents
자궁내막증 치료 및 효과적인 피임 제공 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 드로스피레논을 2상 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법에 사용하기 위한 드로스피레논에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피임약으로서 및 무월경을 유도하기 위한, 그러한 2상 요법으로 투여되는 드로스피레논의 용도, 및 그러한 2상 요법으로 투여되는 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 여성 건강 분야, 보다 구체적으로 자궁내막증(endometriosis), 자궁내막증 관련 골반 통증(endometriosis associated pelvic pain) 및/또는 월경통(dysmenorrhea) 치료에 관한 것이다. 본 발명은 따라서, 드로스피레논(drospirenone)을 2상 요법(biphasic regimen)으로 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법에 사용하기 위한 드로스피레논에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 피임약으로서 및 무월경(amenorrhea)을 유도하기 위한 2상 요법으로 투여되는 드로스피레논의 용도, 및 그러한 2상 요법으로 투여되는 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 키트에 관한 것이다.
자궁내막증은 난소 및 다른 골반 구조를 포함하는 자궁 외 자궁내막 조직의 존재를 특징으로 하는 만성 에스트로겐-의존성 질병이다. 이들 병변은 반흔 조직 생성 및 유착을 초래할 수 있는 만성 염증성 반응을 야기한다. 자궁내막증을 앓는 여성은 종종 배란통, 변비 및 배뇨통증의 덜 통상적인 증상(Taylor et al., 2017) 뿐 아니라, 월경통, 생리전 통증, 성교통 및 만성 피로(Schindler, 2011)를 경험한다. 또한, 전위 자궁 내막의 존재는 또한 불임을 야기할 수 있고, 이는 자궁내막증이 있는 여성의 50%까지에서 흔히 있는 일이다 (Vercellini et al., 2014). 자궁내막증이 있는 여성은 따라서 두 가지 주요 문제점: 자궁내막증-관련 통증 및 불임 중 하나 또는 모두에 직면한다. 증상의 심각성은 골반 질병 정도 또는 병변 크기와 반드시 관련되지는 않는다. 최소 자궁내막증이 있는 많은 여성이 심각한 골반 통증을 호소한다 (Norwitz E.R and Schorge J.O. 2013).
자궁내막증은 생식 가능 연령 여성의 10%에서 발생하는 것으로 추정되며, 이는 전세계적으로 대략 1억 9천만 명의 여성으로 추론된다.
현재, 자궁내막증에 대한 치유법은 없다. 자궁내막증을 앓는 여성은 그 상태가 삶의 질에 미칠 수 있는 상당한 영향의 이해뿐 아니라, 그들의 상태에 대한 계속되는 협력적 지지 관리를 여전히 필요로 한다. 주된 치료 목적은 통증 및 기타 증상을 완화하고, 자궁내막증 병변을 감소시키고, 병에 걸린 개인의 삶의 질을 개선하는 것이다.
현재 자궁내막증 관련 통증에 대한 호르몬 치료는 전신 또는 국지적인 에스트로겐 억제, 조직 증식 및 염증 억제, 또는 이들 모두에 주력한다. 복합 경구 피임약(Combined oral contraceptives (COCs))이, 특히 자궁내막증이 있는 청소년에서, 자궁내막증이 추정되거나 되지 않는 월경통 또는 만성 골반 통증에 대한 1선 치료로서 널리 사용된다 (Vercellini and Buggio 2018). 그러나, 에스트로겐은 자궁내막 점막의 대사 활성에 자극 효과를 가지지 않는다. 따라서, COCs 투여는 병변 진행의 잠재적 위험과 함께, 에스트로겐 우세를 초래할 수 있다 (Casper 2017).
프로게스틴-단독 치료 또한 자궁내막증 관련 골반 통증에 대한 및 자궁내막증 병변 크기를 억제하기 위한 1선 치료로서 사용된다. 자궁내막증, 이차 무월경, 및 비정상적 자궁 출혈의 치료를 위하여 FDA 승인된 하나의 프로게스틴은 노르에티스테론 아세테이트(norethisterone acetate) (NETA) (5 mg 정제)이다. 원칙적으로 NETA는 28일에 걸쳐 계속 제공될 때 0.35 mg/일의 투여량으로 시작하여 배란 억제를 제공할 수 있으나, 자궁내막증 치료를 위하여 요구되는 높은 용량(5-15 mg/일)이 배란 억제에 필요한 용량(0.35 mg/일)보다 10배 이상 높으므로, 피임약 용도로서 승인되지 않고 있다. 치료는 최대 6 내지 9개월 동안, 또는 비생리기 자궁 출혈이 치료의 일시적 종료를 요할 때까지 이와 같이 높은 용량 수준으로 유지되어야 한다. 더욱이, 이와 같이 높은 용량에서, NETA는 일부 여성에서 여드름, 다모증, 체중 증가 및 경미한 정도의 목소리 변화와 같은 안드로겐 부작용을 생산할 수 있다.
다른 승인된 프로게스틴인 디에노게스트(Dienogest (DNG))는 현재 2 mg/일의 용량으로 유럽에서 자궁내막증의 임상 치료에 사용되는 합성 프로게스틴이다 (Visanne® 2 mg tablets). DNG는 안드로겐 활성이 없으므로 NETA보다 더 용인된다. DNG 2 mg/일은 배란 억제를 제공하나, 난소 활성은 완전히 억제되지 않으므로, 이는 피임약으로서 승인되지 않았다 (Caruso, 2019). 따라서, 사용자들은 자궁내막증 치료에 DNG를 사용할 때, 배리어 피임 또는 다른 비-호르몬 대체제를 채택할 것이 정식으로 요청된다 ((Vercellini, 2016).
현재 승인된 자궁내막증 관련 통증 치료는 피임에 대한 언급이 없다. 더욱이, 호르몬 피임약과 일부 FDA 또는 유럽-승인된 자궁내막증 약물(예를 들어, 최근 승인된 제품 Elagolix와 같은 GnRF 길항제 또는 디에노게스트와 같은 프로게스틴)의 동반 사용은 허용되지 않는다. 배리어 피임 사용에 대한 요구는 이들 제품에 대한 순응도(compliance)를 제한할 수 있고, 중단율을 증가시킬 수 있다. 따라서, 호르몬 피임약을 찾는 여성에서 자궁내막증 관련 골반 통증(EAPP)을 치료하는 치료법이 결정적으로 요구된다.
드로스피레논 (DRSP)은 프로제스토미메틱(progestomimetic), 항미네랄로코티코이드(antimineralocorticoid) 및 항안드로겐(antiandrogenic) 활성을 가지는 스피로노락톤(spironolactone)의 유도체이다. 피임약 성분으로서 드로스피레논은 Yasmin® (3 mg DRSP/30 μg 에티닐 에스트라디올), Yaz® (3 mg DRSP/ 20 μg 에티닐 에스트라디올) 및 Yasminelle® (3 mg DRSP/ 20 μg 에티닐 에스트라디올)의 상품명으로 시판되는 것들과 같이 경구 결합된 환제로 이용 가능하다. 이들 환제는 드로스피레논의 배란 억제 효과를 증가시키고 피임 및 주기 조절을 보증하는 작용을 하는 에티닐 에스트라디올을 포함한다.
EU 및 USA에서, DRSP는 최근 생식 가능 연령 여성에서 피임을 위한 POP으로서 승인되었다 (SlindaTM/SlyndTM). 승인된 약용량학(posology)은 최초 24일 동안 하루 하나의 백색 활성 정제 (DRSP 4 mg) 및 그 후 4일 동안 하루 하나의 녹색 불활성 정제이다. DRSP POP 제형은 종래 기술, 예를 들어 WO 2012/00981 A 또는 WO 2016/207298 A에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 각각의 사이클에서 무-호르몬 4일을 포함하는, DRSP 24/4 요법을 뒷받침하는 근거는, 그 외에는 프로게스토겐-단독 피임약과 관련되지 않을, 예측 가능한 예정된 출혈을 제공하는 프로게스토겐 단독법의 생성이었다 (Slinda Public Assessment Report, Swedish MPA template version, 2019).
계속적인 투약 요법을 통하여 달성되는 무월경(amenorrhea)으로 불리우는 월경의 회피 또는 부재는, 개선된 치료법 고수, 감소된 일상 생활 및 특별한 사건 간섭 및 더 적은 월경-관련 직장 또는 학교 결석을 포함하는, 환자 관점에서 바람직할 수 있는 특징을 가진다 (Cote et al., 2002; Rose et al., 2008; Edelman et al., 2014). 환자 설문 조사 및 호르몬 피임약의 임상 연구 참여자 의견으로부터 자료는 상당 비율의 여성이 계속적인 투약 요법과 관련되는 월경 빈도 감소 또는 무월경을 선호함을 시사한다 (Loudon et al., 1977; Rutter et al., 1988; den Tonkelaar et al., 1999; Glasier et al., 2003; Wiegratz et al., 2004; Ferrero et al., 2006). 북아메리카, 남아메리카 및 유럽에서 생식 가능 연령의 4,000이 넘는 여성의 대규모 설문 조사에서, 응답자의 60%가 월경 출혈을 미루고자 함을 표명하였다 (Szarewski et al., 2012). 따라서, 높은 피임 안정성 및 신뢰성을 보증하는 동시에 월경-간 출혈을 감소시키는, 즉 무월경을 유도하는 피임약을 제공하는 것이 또한 요구된다.
미국 및 유럽에서 13 이하의 28일 처리 사이클에 대한 성적으로 왕성한 여성에서 두 개의 3상 시험이 경구 DRSP 4 mg 24/4-일 요법의 피임약 효과 및 안전성을 평가하였다 (Palacios, 2019 and Kimble et al. 2020). 일반적으로, 경구 DRSP 4 mg 24/4-일 투약법 사용의 9-13 사이클 후, 사용자들의 대략 40%가 무월경을 보고하였다. 그러나, 더 많은 여성이 경구 DRSP를 사용하는 더 적은 사이클 후 출혈이 없거나 더 적은 이익을 받을 수 있는 무월경을 유도하는 더 신속하고 효율적인 방식을 제공할 것이 여전히 요구된다.
2상 연구에서 (Study report CF111/203, 2014), 두 가지 다른 투약법: 현재 승인된 DRSP 4.0 mg으로 24 + 4 투약법 (SlyndTM)에 비하여 28일 동안 DRSP 2.8 mg으로 연속 투약법을 두 개의 사이클에 대하여 평가하여, 50명의 건강한 여성에서 상기 두 가지 투약법의 호르몬 및 난소 활성에 의하여 반영되는 배란 억제 가능성을 평가하였다. 이 연구의 결과는 공개되었으나 (EudraCT number: 2011-004085-15), 이 시험 개시는 여성의 출혈 패턴에 대하여 어떠한 세부 사항도 제공하지 않는다.
본 발명은 드로스피레논을 2상 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법에 사용하기 위한 드로스피레논에 관한 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은, 일 측면에서, 드로스피레논을 2상 요법(biphasic regimen)으로 대상에 투여하는 것을 포함하는, 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 상기 드로스피레논 일일 양은 1일에서 24일까지 하루 한번 투여되고, 그 다음, 상기 더 낮은 드로스피렌 일일 양이 25일에서 28까지 하루 한번 투여된다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논의 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
본 발명의 방법의 추가적인 구현예에서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 2.8 mg이다.
본 발명의 방법의 추가적인 바람직한 구현예에서, 상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법은 치료는 피임을 또한 제공한다.
본 발명의 방법의 일 구현예에서, 에스트로겐이 투여되지 않는다.
본 발명은, 추가적인 측면에서, 드로스피레논을 2상 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 피임약으로서 드로스피레논의 용도에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
상기 방법의 바람직한 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 투여는 무월경을 유도한다. 상기 방법의 더욱더 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 투여는 2 투여 사이클 후 여성 대상의 25% 이상, 바람직하게 30% 이상에서 무월경을 유도한다.
상기 방법의 바람직한 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 투여는 3 투여 사이클 후 또는 2 투여 사이클 후에도 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
더욱더 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 투여는 이미 1 투여 사이클 후 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
상기 방법의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 투여는 6 투여 사이클 후 대상의 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
상기 방법의 일 구현예에서, 상기 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여된 후, 더 낮은 드로스피렌 일일 양이 25일에서 28일까지 하루 한번 투여된다.
추가적인 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피렌 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
추가적인 구현예에서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피렌 일일 양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 드로스피레논을 2상 요법으로 대상에 투여하는 것을 포함하는, 여성 대상에서 피임약으로서 드로스피레논의 용도에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
다른 추가적인 구현예에서, 상기 드로스피렌의 사용은 무월경을 유도한다. 더 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 4, 바람직하게 3, 가장 바람직하게 2 투여 사이클 후 여성 대상의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 25%, 가장 바람직하게 적어도 30%에서 무월경을 유도한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 3 투여 사이클 후 또는 2 투여 사이클 후에도 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
더욱더 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 이미 1 투여 사이클 후 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 6 투여 사이클 후 대상의 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
본 발명의 드로스피레논의 용도의 일 구현예에서, 1일에서 24일까지 상기 드로스피레논 일일 양이 하루 한번 투여되고, 그 후, 25일에서 28일까지 상기 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 하루 한번 투여된다.
상기 용도의 추가적인 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논의 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
상기 용도의 다른 추가적인 구현예에서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
상기 용도의 바람직한 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.8 mg이다.
본 발명의 용도의 일 구현예에서, 에스트로겐이 투여되지 않는다.
본 발명의 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법 및 피임약으로서 드로스피레논의 용도의 일 구현예에서, 투여 경로는 경구, 경피 또는 경점막 투여로부터 선택되고, 바람직하게 투여 경로는 경구이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 패키징 단위를 포함하는 키트, 바람직하게 피임약 키트에 관한 것으로, 각각의 패키징 단위는 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위를 포함하고,
a) 적어도 24개의 1일 투여 단위가 제1 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 일일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 상기 양은 제2 양의 드로스피레논의 1일 투여 단위 내 드로스피레논의 양보다 높고;
b) 적어도 4개의 1일 투여 단위가 제2 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 상기 드로스피레논의 양은 제1 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내에서보다 낮다.
본 발명의 키트의 일 구현예에서, 상기 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위는 에스트로겐을 포함하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 드로스피레논이 상기 적어도 28개의 1일 투여 단위 내 유일한 피임 활성 성분이다.
본 발명의 키트의 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 제1양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 3.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
본 발명의 키트의 추가적인 구현예에서, 상기 드로스피레논의 제2양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
본 발명의 키트의 바람직한 구현예에서, 상기 제1양의 드로스피레논은 약 4.0 mg이고 상기 드로스피레논의 제2 양은 약 2.8 mg이다.
본 발명은 또한, 전술한 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법에 사용하기 위한 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 충전제이고,
(i) 드로스피렌의 양이 1 내지 10 중량%이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 결합제의 양이 50 내지 65 중량%이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 충전제의 양이 25 내지 35 중량%이고,
상기 백분율은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량이다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 유동화제(glidant) 및 적어도 하나의 활택제(lubricant)를 더 포함하고,
(iv) 상기 적어도 하나의 유동화제의 양이 0.2 내지 6 중량%이고,
(v) 상기 적어도 하나의 활택제의 양이 0.2 내지 0.6 중량%이고,
상기 백분율은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량이다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 구현예에서,
(i) 상기 적어도 하나의 결합제는 미결정(microcrystalline) 셀룰로오스이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 충전제는 무수 락토오스이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 유동화제는 실리콘 디옥사이드이고
(iv) 상기 적어도 하나의 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명은 또한, 전술한 약학적 조성물 내 피임약으로서 전술한 드로스피레논의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 이를 필요로 하는 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 여성 대상에 2상 요법으로 드로스피레논을 투여하는 단계를 포함하고, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법의 일 구현예에서, 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여되고, 그 다음, 상기 더 낮은 드로스피렌 일일 양이 25일에서 28까지 하루 한번 투여된다.
상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법의 일 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논의 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법의 추가적인 구현예에서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법의 바람직한 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.8 mg이다.
상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법의 추가적인 구현예에서, 상기 방법은 피임을 또한 제공한다.
상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법의 추가적인 구현예에서, 에스트로겐이 투여되지 않는다.
본 발명의 구현예는 또한, 드로스피레논을 여성 대상에 2상 요법으로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 여성 대상에서 피임을 제공하는 방법에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
상기 피임 제공 방법의 일 구현예에서, 상기 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여되고, 그 후, 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 25일에서 28일까지 투여된다.
상기 피임 제공 방법의 일 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논의 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
상기 피임 제공 방법의 추가적인 구현예에서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
상기 피임 제공 방법의 바람직한 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.8 mg이다.
상기 피임 제공 방법의 추가적인 구현예에서, 에스트로겐이 투여되지 않는다.
본 발명은 또한, 드로스피레논을 2상 요법으로 여성 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 여성 대상에서 무월경을 유도하는 방법에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
상기 방법의 일 구현예에서, 상기 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여되고, 그 후, 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 25일에서 28일까지 투여된다.
상기 방법의 일 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논의 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
상기 방법의 일 구현예에서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다.
상기 방법의 추가적인 구현예에서, 투여 경로는 경구, 경피 또는 경점막 투여로부터 선택되고, 바람직하게 투여 경로는 경구이다.
본 발명은 또한, 일 측면에서, 드로스피레논을 연속 투약법으로 여성 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 무월경을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논에 관한 것으로, 여기서 드로스피레논이 1일에서 28일까지 하루 한번 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논의 양으로 투여된다.
다른 추가적인 바람직한 구현예에서, 상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 무월경 치료 방법은 무월경을 유도한다..
더 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 4, 바람직하게 3, 가장 바람직하게 2 투여 사이클 후 여성 대상의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 25%, 가장 바람직하게 적어도 30%에서 무월경을 유도한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 방법은 3 투여 사이클 후 또는 2 투여 사이클 후에도 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
더욱더 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 이미 1 투여 사이클 후 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 방법은 6 투여 사이클 후 대상의 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
본 발명은 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법에 사용하기 위한 드로스피레논을 제공한다.
도 1은 실시예 1 및 표 1에 더 상세히 기재하는 바와 같은 DRSP 4.0 mg (24+4 처리)과 비교하여 DRSP 2.8 mg 연속 처리에서 관찰된 사이클별 무월경을 가지는 대상 수를 나타낸다 (FAS).
도 2는 실시에 2 및 표 2에 더 상세히 기재하는 바와 같은 DRSP 4.0 mg (24+4)와 비교하여 DRSP 2.8 mg 연속 처리에서 얻어진 에스트라디올 혈청 수준 (pmol/L)을 나타낸다.
도 2는 실시에 2 및 표 2에 더 상세히 기재하는 바와 같은 DRSP 4.0 mg (24+4)와 비교하여 DRSP 2.8 mg 연속 처리에서 얻어진 에스트라디올 혈청 수준 (pmol/L)을 나타낸다.
정의
본원에서 용어 "활성 1일 투여 단위(active daily dosage unit)" 또는 "1일 투여 단위(daily dosage unit)"는 대상에 투여되어 필요로 하는 양의 드로스피레논과 같은 활성 성분을 제공할 수 있는 단일 투여로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 의미한다.
본원에서 용어 "무월경(amenorrhea)"은 여성 대상, 바람직하게 생식 가능 연령 여성에서 적어도 28일 또는 1 투여 사이클 동안 출혈/점상출혈(spotting)의 부재/결여를 의미한다.
본원에서 용어 "2상(biphasic)" 또는 "2상 요법(biphasic regimen)"은 제1 상에서 투여되는 활성 성분 양이 제2 상에서 투여되는 활성 성분 양과 다른, 2상 투여 요법을 의미한다. 각각의 상에서 투여되는 활성 성분은 일정하다, 즉 활성 성분은 각각의 상 동안 투여되는 각각의 1일 제형 내에 동일한 양으로 존재한다. 각각의 상에서, 활성 성분은 각각의 1일 제형으로 투여된다, 즉 1일 제형은 활성 성분을 함유하지 않을 수 없다.
본원에서 용어 "피임약 키트(contraceptive kit)"는 지시에 따라 1일 유효량으로 여성 환자에 투여될 때 임신을 예방하는 작용을 하는 키트를 의미한다.
본원에서 "피임 방법(contraceptive method)"은 임신을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 용어 "드로스피레논(drospirenone)"은 드로스피레논 자체, 즉 CAS registry Number 67392-87-4에 의하여 확인된 화학적 엔티티, 드로스피레논의 용매화물, 및 드로스피레논의 유도체 또는 전구약물을 의미한다. 드로스피레논은 종래 기술에 기재된, 예를 들어, US 4129564, WO9806738, EP11746101 또는 W02006061309에 기재된 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. W02006061309에 기재된 방법이 드로스피레논 제조에 특히 적합하다.
본원에서 용어 "월경통(dysmenorrhea)"은 자궁 수축에 의하여 야기되는 월경 통증에 대한 의학적 용어를 의미한다. 원발 월경통은 재발되는 통증을 의미하는 반면, 이차 월경통은 생식계 장애로부터 초래된다.
본원에서 용어 "자궁내막증(endometriosis)" 및 "자궁내막증 관련 골반 통증(endometriosis associated pelvic pain (EAPP)"은 난소 및 다른 골반 구조를 포함하는 자궁 외 자궁내막 병변의 형성 및 골반 통증으로 보고되는 그의 가장 통상적인 증상 중 하나를 특징으로 하는 만성 에스트로겐-의존성 질병이다. 표층(superficial), 낭포성(cystic), 침윤성 심부(deep infiltrating), 복벽(abdominal wall) 및 월경성(catametial_ 자궁내막증을 포함하는 자궁내막증의 모든 하위 유형이 포함된다. 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 관리의 효능은 당업자에게 잘 알려진 (예를 들어, Gerlinger et al. (2010) 및 Breivik et al. (2008) 참조), 시각 통증 등급(visual analogue scale (VAS)) 또는 숫자 평가 척도(numeric rating scale (NRS)) 와 같은, 상이한 평가 척도를 이용하여 평가될 수 있다. 평가 척도에 따라, 0-10 NRS 척도 상에서, 예를 들어, 적어도 1.0, 적어도 1.1, 적어도 1.2, 적어도 1.3, 적어도 1.4, 적어도 1.5, 적어도 1.6, 적어도 1.7, 적어도 1.8, 적어도 1.9, 적어도 2, 적어도 2.1, 적어도 2.2, 적어도 2.3, 적어도 2.4, 적어도 2.5, 적어도 2.6, 적어도 2.7, 적어도 2.8, 적어도 2.9, 적어도 3.0의 차이가 임상적으로 의미있고 환자에 실제 이익을 제공하는 것으로 간주될 수 있다.
본원에서 용어 "에스트로겐(estrogen)"은 신체의 여성적 특징의 발달 및 유지를 촉진시키는 스테로이드 호르몬 군을 정의한다. 합성 에스트로겐이 잘 알려져 있고 경구 피임약 내에 또는 폐경 전 및 월경 장애를 치료하기 위하여 통상적으로 사용된다.
본원에서 본 발명의 제형에 대하여 사용되는 용어 "경구(oral)", "경구 제형(oral dosage form)", "경구 약학적 제형(oral pharmaceutical dosage form)", "경구 투여(oral administration)", "경구 조성물(oral compositions)", "경구 약학적 조성물", "경구 피임약 조성물(oral contraceptive compositions)", "경구 정제(oral tablets)", "경구 캡슐제(oral capsules)", "경구 복용되는(orally ingested)", "경구로(orally)", "경구 경로(oral route)" 등은 모두 입을 통한 투여 방법을 의미한다. 본 발명의 경구 제형은 입 통과를 재촉하도록 대개 물 또는 음료수의 보조로 탬퍼(tampered)(예를 들어, 파쇄)되어 복용될 수 있으나, 대개 온전히 복용된다.
본원에서 "프로게스토겐-단독 피임약(progestogen-only contraceptive)" 또는 "프로게스토겐-단독 환제" ("POP"으로도 알려짐)는 프로게스토겐을 유일한 피임약 활성 성분으로서 포함하고 에스트로겐을 포함하지 않는 환제 또는 피임약을 의미한다.
본원에서 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은, 질병 발병 또는 진행의 상당한 지연; 또는 하나 이상의 증상의 심각성의 상당한 감소와 같은, 하나 이상의 치료 결과와 같은, 원하는 치료 결과를 달성하는데 요구되는 용량 및 기간에서, 효과적인 양을 의미한다. 치료 유효량은 또한 전형적으로 활성 성분 또는 약학적 조성물의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 이로운 효과가 더 큰 것이다.
본원에서 "치료(treatment)", "치료하는(treating)" 또는 "치료하다(treat)"는: (i) 그 질병, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 그와 같이 진단되지 않은 대상에서 질병, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방 또는 지연; (ii) 질병, 장애 또는 상태를 억제, 즉 그 발생 또는 진행을 저지 또는 둔화; 및/또는 (iii) 질병, 장애 또는 상태를 완화, 즉 질병, 장애 및/또는 상태의 회귀를 야기함을 의미한다. 특정 구현예에서, 그러한 용어는 질병 또는 질병과 관련된 증상의 개선 또는 근절을 의미한다.
본 발명의 방법
본 발명은 대상에 드로스피레논을 2상 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
지금까지 승인된 드로스피레논 투여 요법은, 연속 24일 드로스피레논을 투여하고, 25-28일은 위약을 투여하는 호르몬 브레이크를 위하여 사용하는, 24+4 요법이다. 본 발명은 다른 유형의 24+4 요법을 구상한다. 처음 24일 동안 드로스피레논 일일 양을 투여한 다음 위약을 투여하는 대신, 1일에서 24일까지 하루 한번 드로스피레논 일일 양을 투여한 후, 25일에서 28일까지 하루 한번 더 낮은 드로스피레논 일일 양을 투여하는 2상 스케쥴을 사용하는 것이 본 발명자에 의하여 제안된다. 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다. 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다. 가장 바람직한 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 2.8 mg이다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 상기 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법은 또한 투여 사이클을 통하여 신뢰할 수 있는 피임을 제공한다. 상기한 바와 같이, 프로게스토겐-단독 환제 (POPs)는 전통적인 피임 복합 환제에 비하여 에스트로겐의 조합 투여를 피하는 이점을 가진다. 따라서, 본 발명의 목적 중 한 가지는 하나의 1일 제형을 투여함으로써 이를 필요로 하는 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료를 달성하는 동시에, 신뢰할 수 있는 피임을 제공하는 것이다. 바람직하게, 상기 제형은 피임 효과에 이로우나 에스트로겐 유도 자궁내막증 치료에 유해할 수 있는 에스트로겐을 함유하지 않을 것이다.
자궁내막증 치료를 위하여, 6개월 또는 1년마다 무-호르몬의 연장된 요법이 바람직할 수 있다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 또한, 여성 대상에서 다음 질병 또는 장애: 성교통(dyspareunia), 월경전 통증(premenstrual pain), 자궁근종(myomas), 자궁선근종(adenomyosis uteri), 자궁 섬유증(fibrosis), 자궁 평활근종(uterine leiomyoma) 또는 자궁내막 용종(endometrial polyps) 중 하나 이상의 치료에 사용하기 위한, 전술한 바와 같은 이를 필요로 하는 여성 대상에 투여되는 드로스피레논에 관한 것이다.
용도
본 발명은 또한, 대상에 2상 요법으로 드로스피레논을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 여성 대상에 대한 피임약으로서 드로스피레논의 사용에 관한 것으로, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여된다.
본 발명의 방법에 대하여 이미 앞서 설명한 바와 같이, 종래 기술에서 제안된 것과 다른 유형의 24+4 요법이 구상된다. 처음 24일 동안 드로스피레논 일일 양을 투여한 다음 위약을 투여하는 대신, 1일에서 24일까지 하루 한번 드로스피레논 일일 양을 투여한 후, 25일에서 28일까지 하루 한번 더 낮은 드로스피레논 일일 양을 투여하는 2상 스케쥴을 사용하는 것이 본 발명자에 의하여 제안된다. 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다. 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논이다. 가장 바람직한 구현예에서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 2.8 mg이다.
실시예 1에 요약된 2상 연구 CF111/203에서, 두 개의 다른 투여 요법이 2 사이클에 대하여 평가되었다: 현재 승인된 DRSP 4.0 mg (SlyndTM) 24+4 투여 요법에 비하여, 28일 동안 DRSP 2.8 mg 투여하는 연속 요법. 아직 공개되지 않은 연구 결과는 놀랍게도, DRSP 2.8 mg 연속 요법이 두 사이클에서 모두 대상의 더 높은 비율에서 무월경을 유도하였다. 3 (12.0%) DRSP 4.0 mg 군 대상에 비하여 7 (28.0%) 대상. 사이클 1에서, 12 (48.0%) DRSP 2.8 mg 대상 및 6 (24.0%) DRSP 4.0 mg 대상이 무월경을 보고하였다. 사이클 2에서, 9 (36.0%) DRSP 2.8 mg 대상 및 4 (16.0%) DRSP 4.0 mg 대상이 무월경이었다 (실시예 1, 표 1 참조).
요약하면, 두 처리 사이클 모두에서 DRSP 2.8 mg 군에서 무월경 대상의 비율이 DRSP 4.0 mg 군에 비하여 높았다. 상기한 바와 같이, 호르몬 피임제의 임상 연구는 상당 비율의 여성이 연속 투여 요법과 관련되는 월경 빈도 감소 또는 무월경을 선호함을 시사한다. 따라서, 2.8 mg의 일일 용량으로 제공되는 드로스피레논의 연속 요법은 출혈 패턴을 조절하고 원하는 무월경을 달성하는 여성 특유의 요구에 접근하기 위한 유용한 대안을 나타냈다.
드로스피레논은 생식샘자극호르몬 분비호르몬(gonadotropin-releasing hormone)의 생산을 차단하여, 생식샘자극호르몬 감소 및 감소된 에스트로겐 생산을 야기함으로써 작용하는 프로게스틴이다. 2상 연구 CF111/203은 DRSP 2.8 mg 연속 요법의 대상에 비하여, DRSP 4.0 mg 24 + 4 요법의 대상이 대상 당 더 낮은 평균 및 중간 혈청 에스트라디올 수준을 가지는 경향이 있었음을 보였다. 상기 군들 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 더욱이, 두 처리 모두 에스트라디올 수준을 감소시키는데 임상적으로 의미있는 영향이 없었다 (실시예 1 참조). 예를 들어 골다공증과 같은 원치 않는 부작용을 초래하는 너무 낮은 에스트로겐 수준과, 자궁내막증과 같은 에스트로겐 의존성 질병에 유해한 너무 높은 에스트로겐 수준 간의 세심한 균형이 유지되어야 한다. 따라서, 본 발명의 추가적인 목적 중 한 가지는 에스트로겐 균형을 유지하는 동시에 신뢰할 수 있는 피임 효과를 제공하는 무월경의 이점을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기한 바와 같은 피임약으로서 드로스피레논의 사용은 무월경을 유도한다. 더 바람직한 구현예에서, 드로스피레논의 사용은 4, 바람직하게 3, 가장 바람직하게 2 투여 사이클 후 대상의 적어도 20%, 바람직하게 적어도 25%, 가장 바람직하게 적어도 30%에서 무월경을 유도한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 3 투여 사이클 후 또는 2 투여 사이클 후에도 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
더욱더 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 이미 1 투여 사이클 후 대상의 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 바람직하게 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 더 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 또는 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
바람직한 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 사용은 6 투여 사이클 후 대상의 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 바람직하게 적어도 40%, 적어도 41%, 적어도 42%, 적어도 43%, 적어도 44%, 적어도 45%, 적어도 46%, 적어도 47%, 적어도 48%, 적어도 49%, 적어도 50%에서 무월경을 유도한다.
다른 구현예에서, 위약 투여 후 질 출혈 양에 비하여, 3 투여 사이클 후 질 출혈 양이 감소되고 6 투여 사이클 후 더욱더 감소된다.
바람직하게, 3 투여 사이클 후 질 출혈이 감소되어, 사이클(개월) 당 약 2.0 - 5.5 일의 질 출혈, 바람직하게 사이클(개월) 당 약 4.5 일 미만의 질 출혈, 가장 바람직하게 사이클(개월) 당 약 4.0 일 미만의 질 출혈 양을 초래한다. 더욱더 바람직한 구현예에서, 질 출혈 감소는 2 투여 사이클 후 또는 1 투여 사이클 후에도 일어난다.
바람직한 구현예에서, 6 투여 사이클 후 질 출혈 양은 사이클(개월) 당 약 2.0 - 5.5 일의 질 출혈, 바람직하게 사이클(개월) 당 약 4.5 일 미만의 질 출혈, 가장 바람직하게 사이클(개월) 당 약 3.5 일 미만의 질 출혈 양을 초래한다. 질 출혈은 점상 출혈을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 출혈은 예정되지 않은 출혈을 또한 포함한다.
다른 구현예에서, 예정되지 않은 출혈 양 및/또는 출혈 강도는 6 투여 사이클 후, 바람직하게 3 투여 사이클 후, 가장 바람직하게 2 또는 1 투여 사이클 후 감소된다.
본 발명에 따른 사용의 추가적인 이점은, 4 환제가 피임약을 함유하지 않는 종래의 24+4 요법에서 4-일 구간에 아주 근접하여 놓친 환제로 인하여 피임 실패와 관련된 위험이 피하여진다는 점이다.
피임 목적으로 사용될 때, 상기 조성물은 임신 가능 연령, 즉 사춘기에서 폐경기까지의 여성 대상에 투여된다. 임신 가능 연령 여성은 또한 폐경 전후 여성을 포함한다.
키트
본 발명은 또한 피임약 및 상기한 바와 같은 치료 방법에 사용하기 특히 적합한 키트, 바람직하게 피임약 키트를 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 패키징 단위를 포함하는 키트, 바람직하게 피임약 키트에 관한 것으로, 각각의 패키징 단위는 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위를 포함한다.
상기 키트의 적어도 24개의 1일 투여 단위가 제1 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 그 양은 제2 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내 드로스피레논 양보다 높다.
적어도 4개의 1일 투여 단위가 제2 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 그 양은 제1 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내에서보다 낮다.
본 발명의 키트의 일 구현예에서, 상기 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위는 에스트로겐을 포함하지 않는다. 피임 목적으로 통상 사용되는 에스트로겐은 이에 제한되지 않으나, 에스트라디올, 에스트라디올 설파메이트(estradiol sulfamates), 에스트라디올 발레레이트(estradiol valerate), 에스트라디올 벤조에이트, 에티닐 에스트라디올, 에스트레트롤(estretrol), 에스트론(estrone), 에스트리올(estriol), 에스트리올 숙시네이트, 피토에스트로겐(phytoestrogen) 및 컨쥬게이티드 에스트로겐(conjugated estrogen)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 드로스피레논이 상기 적어도 28 활성 1일 투여 단위 내 유일한 피임약 활성 성분이다.
본 발명의 키트의 일 구현예에서, 상기 드로스피레논의 제1 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이다.
본 발명의 키트의 추가적인 구현예에서, 상기 드로스피레논의 제2 양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg이다.
본 발명의 키트의 바람직한 구현예에서, 상기 드로스피레논의 제1 양은 약 4.0 mg이고 상기 드로스피레논의 제2 양은 약 2.8 mg이다.
상기 키트는 하나 이상의 패키징 단위를 포함한다. 하나 이상의 패키징 단위는, 이에 제한되지 않으나, 1 패키징 단위, 2 패키징 단위, 3 패키징 단위, 4 패키징 단위, 5 패키징 단위 및 6 패키징 단위를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 키트는 각각의 패키징 단위가 28개의 1일 투여 단위를 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 위약의 1일 투여 단위를 포함하지 않음을 특징으로 한다. 이러한 키트는 피임약이 제공되지 않는 위약 상이 없이 DRSP를 "연속적으로" 투여하는 것으로 구성되는 본 발명의 방법을 수행하기에 특히 적합하다.
상기 패키징 단위는 경구 피임약에 대개 사용되는 전형적인 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 패키징 단위는 카드 보드, 페이퍼 보드, 호일 또는 플라스틱 백킹으로 밀봉된 블리스터 팩 (예를 들어, 알루미늄 블리스터) 내에 적절한 수의 투여 단위를 포함하고 적합한 커버 내 동봉되는 전형적인 블리스터 팩일 수 있다. 각각의 블리스터 용기는 순응(compliance)을 용이하게 하기 위하여 편리하게 넘버링 또는 표시될 수 있다. 상기 패키징 단위는 취해질 순서로 1일 투여 단위를 함유할 수 있다.
본 발명의 키트는 후술하는 약학적 조성물 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 또한 사용 설명서와 같은 기타 적절한 컴포넌트를 포함할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한, 전술한 바와 같은 이를 필요로 하는 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 또는 전술한 사용을 위한 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함한다.
본 발명의 조성물의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 이에 제한되지 않으나, 약학 분야에 전형적인 결합제, 충전제, 유동화제, 활택제, 과립화 보조제, 착색제, 케이킹 방지제, 가소화제, 붕해제 염료, 항산화제, 점착 방지제, 연화제, 방부제 및 향미료를 포함한다.
본 발명의 조성물의 적합한 결합제는 이에 제한되지 않으나, 미결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 트라가칸트검, 아카시아검과 같은 검 및 젤라틴 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 미결정 셀룰로오스가 사용된다. 결합제는 상기 조성물 총 중량의 약 0.5% 내지 약 20중량%, 바람직하게 1% 내지 10중량%, 더 바람직하게 2-7 중량%, 바람직하게 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있다.
희석제로도 알려진 적합한 충전제는 이에 제한되지 않으나, 전분, 옥수수전분, 예비젤라틴화 전분, 변성 전분, 분말화 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 규화(silicified) 셀룰로오스, 락토오스 1수화물, 무수 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 프럭토스, 덱스트로스, 제2인산칼슘 2수화물, 황산칼슘 3수화물, 황산칼슘 2수화물, 탄산칼슘 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 무수 락토오스가 사용된다. 충전제는 상기 조성물 총 중량의 약 20% 내지 약 95중량%, 바람직하게 30% 내지 90중량%, 더 바람직하게 35% 내지 80중량%, 더욱더 바람직하게, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% 및 약 60중량%를 포함하는, 30% 내지 60%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 적합한 활택제(lubricants)는 이에 제한되지 않으나, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트와 같은 스테아르산의 알칼리 토 염, 스테아르산, 글리세린 팔미토스테아레이트, 스테아릴 푸마레이트, 징크 스테아레이트, 프로필렌글리콜, PEG, 식물성 오일, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 미네랄 오일 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 상기 활택제는 상기 조성물 총 중량의 약 0% 내지 5중량%, 바람직하게 약 1% 내지 약 3% (e.g., 약 2%)의 양으로 존재할 수 있다.
유동화제(glidants)의 예는 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로오스, 전분, 활석 및 제삼인산칼슘 및/또는 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 유동화제는 실리콘 디옥사이드이다.
본 발명의 약학적 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 특히, Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6th Revised edition, 2009)에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 결합제, 충전제, 유동화제 및 활택제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 충전제이고,
(i) 드로스피렌의 양이 1 내지 10 중량%이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 결합제의 양이 50 내지 65 중량%이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 충전제의 양이 25 내지 35 중량%이고,
상기 백분율은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량이다.
본 발명의 추가적인 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 유동화제 및 적어도 하나의 활택제를 더 포함하고,
(iv) 상기 적어도 하나의 유동화제의 양이 0.2 내지 6 중량%이고,
(v) 상기 적어도 하나의 활택제의 양이 0.2 내지 0.6 중량%이고,
상기 백분율은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량이다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 구현예에서,
(i) 상기 적어도 하나의 결합제는 미결정 셀룰로오스이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 충전제는 무수 락토오스이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 유동화제는 실리콘 디옥사이드이고,
(iv) 상기 적어도 하나의 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명에 따른 제형은 붕해제(disintegration agent)를 또한 포함할 수 있다. 붕해제는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스(소듐 croscarmellose) 및/또는 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 붕해제는 상기 조성물 총 중량의 약 2% 내지 약 50중량%, 바람직하게 약 5% 내지 약 45중량%, 더 바람직하게 10% 내지 40중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, DRSP는 다입자(multiparticulates) 형태이다. 용어 "다입자"는 비드, 펠릿, 및 경구 투여될 수 있는 기타 다입자 시스템을 포함하는 것으로 정의된다. 본 발명의 일부 구현예에서, DRSP는 매트릭스 내 분산 또는 캡슐 내 함유될 수 있는 다입자 형태이다. 본 발명의 일부 구현예에서, DRSP는 펠릿 형태의 매트릭스 내에 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, DRSP는 코팅된 비드 내에 있다.
상기 측면의 일 구현예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 매트릭스는 폴리머 매트릭스, 비-폴리머 매트릭스, 또는 이의 조합이다.
상기 폴리머 매트릭스는 이에 제한되지 않으나, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스; 히드록시프로필 셀룰로오스; 히드록시에틸 셀룰로오스; 히드록시메틸 셀룰로오스; 카르복시메틸 셀룰로오스; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리비닐 알코올; 메틸 셀룰로오스; 에틸 셀룰로오스; 프로필 셀룰로오스; 에틸메틸 셀룰로오스; 이소프로필 셀룰로오스; 에틸프로필 셀룰로오스; 부틸 셀룰로오스; 벤질 셀룰로오스; 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 부티레이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 시아노에틸 셀룰로오스, 시아노메틸 셀룰로오스, 시아노에틸메틸 셀룰로오스, 및 시아노프로필 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 시아노알킬 에테르; 메타크릴산-아크릴산 코폴리머 (예를 들어, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit RS PO, 및 Eudragit RL PO); 메타크릴산 코폴리머; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 및 이의 혼합물을 포함한다.
상기 비-폴리머 매트릭스는 이에 제한되지 않으나, 당 및 당 알코올, 예를 들어, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 프럭토스(fructose), 말토오스(maltose), 라피노스(raffinose), 소르비톨(sorbitol), 락티톨(lactitol), 만니톨(mannitol), 말티톨(maltitol), 에리스리톨(erythritol), 트레이톨(threitol), 아도니톨(adonitol), 아라비톨(arabitol), 자일리톨, 둘시톨(dulcitol), 이노시톨(inositol), 트레할로스(trehalose), 이소말트(isomalt), 30 이눌린(inulin); 시클로덱스트린, 예를 들어 13-시클로덱스트린 및 히드록시프로필1-13-시클로덱스트린; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜 에스테르; 중쇄 트리글리세라이드; 지방산; 지방 알코올; 왁스; 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형은 DRSP와 구강 (예를 들어, 혀, 구강 점막), 구강인두(oropharyngeal) 점막 표면, 식도 또는 위와 실질적인 직접 접촉을 방지하도록 코팅된 경구 제형 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제)을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형은 필름 또는 폴리머로 코팅된 경구 제형을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상당량의 게면활성제를 포함하지 않는다. 상당량의 게면활성제는 초기 용해(dissolution) 속도를 증가시킴으로써 DRSP의 시험관 내 용해 프로필을 손상시킬 수 있다. 적합한 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 포스포리피드, 글리세롤 모노올레이트, 도큐세이트 소듐(docusate sodium)과 같은, 이온성 계면활성제, 또는 비-이온성 계면활성제, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
존재한다면, 상기 계면활성제는 바람직하게 상기 조성물 총 중량에 대하여 약 0.01 wt% 내지 약 5 wt%, 더 바람직하게 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%의 양으로 있다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 계면활성제를 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 또는 피임약 조성물은 경구 투여에 적합한 갈레닉(galenic) 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 형태는, 이에 제한되지 않으나, 정제(tablets), 캐플릿(caplets), 과립제(granules), 환제(pills), 캡슐제(capsules), 산제(powders) 및 현탁제(suspension)를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 피임약 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 캐플릿 및 환제와 같은 경구 투여용 고체 형태로 제형화된다. 그러한 고체 형태는 본 발명에 따른 키트 내 1일 활성 투여 단위로서 사용하기에 특히 적합하다.
상기 약학적 또는 피임약 조성물이 정제 또는 환제와 같은 고형으로 제형화될 때, 상기 고형은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 적합한 필름 형성제로 편리하게 코팅될 수 있고, 이에 적합한 부형제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디에틸프탈레이트 또는 글리세롤 트리아세테이트와 같은 연화제, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코스 또는 락토오스와 같은 충전제, 또는 티타늄 히드록사이드와 같은 착색제 등이 임의로 첨가될 수 있다.
상기 정제, 환제 또는 과립제 형태의 약학적 또는 피임약 조성물은 직접 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화와 같은 전형적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 또는 피임약 조성물은 다양한 투여 요법으로 1일 활성 경구 제형으로서 투여에 적합할 수 있고, 바람직한 투여 요법은 피임약 및 본원에 언급되는 의료 목적과 관련하여 기재한 바와 같다.
특정 구현예에서, 상기 조성물은 연속 28일 동안 활성 경구 제형의 투여를 포함하는 요법에서 1일 활성 경구 제형으로서 이를 필요로 하는 여성 대상에 투여하기에 적합하고, 여기서 적어도 24 1일 투여 단위가 제1 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 그 양은 제2 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내 드로스피레논의 양보다 높다. 적어도 4 1일 투여 단위가 제2 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 그 양은 제1 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내에서보다 낮다.
본원에 기재된 특징들은 본 발명의 의료 또는 피임 용도, 조성물, 키트, 피임 방법, 치료 방법, 또는 제조 방법의 임의의 구현예와 임의로 조합될 수 있고; 본 명세서에서 논의된 임의의 구현예는 이들 중 임의의 것에 대하여 실행될 수 있다. 본원에 기재되는 특정 구현예들은 예시로 제시한 것이며 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해될 것이다.
모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 기재된 것과 같이 본원에 참조로 포함된다.
단수 형태의 사용은 "하나"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나보다 많은"의 의미와 일치하기도 한다. 용어 "다른"의 사용은 하나 이상을 의미할 수 있다. 청구항에서 용어 "또는"의 사용은, 대안만을 의미하는 것으로 분명히 나타내거나 대안이 상호 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미한다.
본 명세서 및 청구항(들)에 사용되는 단어 "포함하는" (및 "포함하다"와 같은 임의의 형태), "가지는" (및 "가지다"와 같은 이의 임의의 형태), 또는 "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 이의 임의의 형태)은 포괄적이거나 개방형이고, 추가적인 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. 용어 "포함하는"은 또한 용어 "구성되는" 및 "필수적으로 구성되는"을 포함하고 분명히 밝힌다. 본원에서 문구 "필수적으로 구성되는"은 청구항의 범위를 명시된 물질 또는 단계 및 청구되는 발명의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 제한한다. 본원에서 문구 "구성되는"은 예를 들어 그 요소 또는 제한과 보통 관련되는 불순물을 제외하고, 청구항 내 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분들 배제한다.
본원에서 용어 "또는 이의 조합"은 그 용어에 선행하는 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 의미한다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이의 조합"은 A, B, C, AB, AC, BC, 또는 ABC, 및 특정 문맥에서 순서가 중요하다면, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, 또는 CAB 중 적어도 하나를 포함한다. 이러한 예를 계속하면, BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB, 등과 같은, 하나 이상의 항목의 반복을 함유하는 조합들이 분명히 포함된다. 당업자는 그렇지 않은 것이 문맥상 분명하지 않는 한, 전형적으로 항목의 수에 대한 제한은 없음을 이해할 것이다.
본원에서, 제한없이, "약", "~주위의", "대략"과 같은 근사치 단어는 이와 같이 수식될 때 반드시 절대적이거나 완전할 필요는 없는 것으로 이해되나 당업자에게 그 조건의 존재를 나타냄을 보증하기에 충분히 가까운 것으로 간주될 조건을 의미한다. 기재가 변화할 수 있는 정도는 얼마나 큰 변화가 도입될 수 있고 당업자에게 수식된 특징이 여전히 비-수식된 특징의 요구되는 특징 및 성능을 가지는 것으로 인식하게 할 것인지에 따를 것이다. 일반적으로, 그러나 선행하는 논의를 조건으로, 본원에서 "약"과 같은 근사치 단어로 수식되는 수치값은 ±1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%만큼 기재된 값으로부터 변할 수 있다. 따라서, 용어 "약"은 기재된 값 ± 그 값의 5%, 바람직하게 기재된 값 ± 그 값의 2%를 의미할 수 있고, 가장 바람직하게 용어 "약"은 정확히 기재된 값(±0%)을 의미한다.
다음 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: 50 건강한 젊은 여성에서 2 처리 사이클에 걸쳐 두 가지 상이한 드로스피레논 용량 (24일 동안 4.0 mg 또는 28일 동안 1일 2.8 mg)의 호르몬 및 난소 활성에 대한 영향을 평가하기 위한 개방-표지, 무작위 연구
시험의 주요 목적:
드로스피레논(DRSP)의 두 가지 상이한 용량 및 복용법의 호르몬 및 난소 활성에 의하여 반영되는 배란 억제 가능성을 50명의 건강한 여성에서 평가하였다. 대상들을 프리사이클에서 배란일에 대하여 계층화 후 두 가지 치료 요법 중 하나에 할당하였다.
모집 세부사항:
(30세 이하의 흡연자; 1일 10 담배 이하의 ≤30세 흡연자)를 포함하는, 임의의 인종 기원의 건강한 폐경 전 여성 (18 내지 35세 연령), 18-30 kg/m2의 BMI, 규칙적인 주기 이력, 90-140 mmHg (수축기) 및 50-90 mmHg (확장기)의 5분 휴식 후 혈압.
암(Arms):
50명의 대상을 2 처리 사이클에 걸쳐 치료 1 (24일 동안 4.0 mg DRSP, 그 후 4 위약 정제) 또는 치료 2 (28일 동안 2.8 mg DRSP) 중 하나에 할당하였다.
암 설명:
암 타입 실험
a) 치료 1
- 시험 의약품명: 드로스피레논 4.0 mg 코팅 정제
- 약학적 형태: 정제
- 투여 경로: 경구 사용
- 용량 및 투여 세부 사항: 28 코팅 정제, 경구, 하루 한번, 24개는 4.0 mg DRSP를 함유하고 4개는 위약을 함유
- 부형제 4 mg DRSP 정제 (백색): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 화이트
- 부형제 위약 정제 (녹색): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 그린.
b) 치료 2
- 시험 의약품명: 드로스피레논 2.8 mg 코팅 정제
- 약학적 형태: 정제
- 투여 경로: 경구 사용
- 용량 및 투여 세부사항: 28 코팅 정제, 경구, 하루 한번
- 부형제 2.8 mg DRSP 정제 (핑크): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 핑크.
이러한 2상 연구는 2 사이클 동안 두 개의 다른 투약법을 평가하였다: 현재 승인된 DRSP 4.0 mg (SlyndTM)으로 24 + 4 투약법과 비교하여, 28일 동안 드로스피레논 (DRSP) 2.8 mg으로 연속 투약법.
1) 결과 요약: 배란 억제 가능성:
본 임상 시험에서 효능 평가는 Hoogland 스코어 (여포 크기, 에스트라디올 및 프로게스테론 수준의 복합 파라미터) 및 LH 및 FSH 수준, 자궁내막 두께 및 출혈 패턴이었다. 1차 평가 변수는 Hoogland 스코어였다 (FAS). 한 명의 DRSP 2.8 mg 대상은 사이클 1에서 Hoogland 스코어 "5"를 가졌으며, 이는 수반되는 설사에 의하여 설명될 수 있다. 2명의 DRSP 4.0 mg 대상은 Hoogland 스코어 "6"을 가졌다 (사이클 1에서 1 대상, 사이클 2에서 다른 1 대상). 사이클 2에서 Hoogland 스코어 "6"은 수반되는 구토에 의하여 설명될 수 있다. 그러나, 프로게스테론 수준(각각 최대 5.34 nmol/L, 5.34 nmol/L 및 6.17 nmol/L)은 지속적이지 않았고 정상적인 황체기 수준 이하였다.
대체로, 난소 활성 억제는 DRSP 2.8 mg 28/0 요법을 이용한 경우보다 DRSP 4.0 mg 24/4 요법으로 더 확연하였다.
프로토콜에서 예측되었던 Hoogland 스코어 ≤4 및 >4의 이원 응답을 가지는 로지스틱 회귀 모형은 사이클 2의 데이터에 부적절한 것으로 판명되었다. 따라서, Hoogland 스코어 ≤3 및 >3의 이원 응답을 가지는 추가적인 로지스틱 회귀 모형을 계산하였다.
사이클 1에서, Hoogland 스코어 ≤3을 가지는 대상의 비율은 DRSP 2.8 mg 군에서 8 (32.0%), DRSP 4.0 mg 군에서 10 (40.0%)이었다. 사이클 2에서, Hoogland 스코어 ≤3을 가지는 대상의 비율은 DRSP 2.8 mg 군에서 7 (28.0%), DRSP 4.0 mg 군에서 11명 (44.0%)이었다. 따라서, 고용량 요법을 지지하는 상기 차이는 사이클 2에서 더 확연하였다.
DRSP 4.0 mg 24/4 요법 대 DRSP 2.8 mg 28/0 요법으로 3 이하의 Hoogland 스코어를 가질 추정 교차비(odds ratio) [95% CI]는 사이클 1에서 1.4167 [0.4449; 4.6240] 및 사이클 2에서 2.0202 [0.6317; 6.8038]였다. 상기 Cls는 이러한 결과가 통계적으로 유의하지 않음을 나타냈다. Chi-square 테스트는 처리군이 Hoogland 스코어에 유의한 영향을 미치지 않았음을 보였다 (p = 0.5563, 사이클 1 및 p = 0.2417, 사이클 2).
2 처리 사이클 동안, DRSP 4.0 mg 군에서 여포(follicles)는 DRSP 2.8 mg 군에서보다 작은 경향이 있었다. 이러한 차이는 사이클 2에서보다 사이클 1에서 더 확연하였다. DRSP 2.8 mg 군에서, 평균 (SD) 최대 여포 직경은 사이클 1에서 17.81 (6.19) mm이고 사이클 2에서 19.03 (6.57) mm였다. DRSP 4.0 mg 군에서, 평균 (SD)는 사이클 1에서 14.89 (4.45) mm이고 사이클 2에서 16.66 (6.64) mm였다. DRSP 4.0 mg 군의 4-일 호르몬 브레이크에도 불구하고, 최대 여포 크기는 현저히 증가하지 않았고 사이클 2 초반의 DRSP 2.8 mg 군의 최대 여포 크기 이하로 유지되었다.
여포 직경 ≥ 15 mm의 3 연속 측정값을 가지는 대상의 비율은 DRSP 2.8 mg 28/0 요법 (사이클 1에서 52.0%, 사이클 2에서 60.0%)에서보다 DRSP 4.0 mg 24/4 요법 (사이클 1에서 28.0%, 사이클 2에서 36.0%)에서 더 낮았다. 프로게스테론 수준은 3 군에서 유사하였다. 고용량 제제 이용 시, 사이클 당 평균 (SD) 최대 수준은 사이클 1에서 3.89 (1.10) nmol/L, 사이클 2에서 3.74 (1.01) nmol/L였다. 저용량 제제 이용시, 사이클 당 평균 (SD) 최대 수준은 사이클 1에서 3.54 (1.06) nmol/L, 사이클 2에서 3.48 (1.11) nmol/L였다.
대상 대다수는 낮은 에스트라디올 수준을 가졌으나, 일부 대상(특히 저용량 군에서)은 증가된 에스트라디올 수준을 가졌다. 전체적으로, DRSP 4.0 mg 군에서 혈청 에스트라디올 수준은 DRSP 2.8 mg 군에서보다 낮았다. DRSP 4.0 mg 요법으로 사이클 당 중간 최대값은 사이클 1에서 287.0 pmol/L, 사이클 2에서 309.0 pmol/L였던 것에 비하여, DRSP 2.8 mg 요법으로 사이클 1에서 450.0 pmol/L, 사이클 2에서 377.0 pmol/L였다.
여포 활성은 크기뿐 아니라 수반되는 혈청 에스트라디올 수준에 따라 증가한다. 따라서, 추가 분석에서 여포 크기 및 혈청 에스트라디올 수준이 결합되었다: 여포 크기 > 13 mm인 대상 중, E2 수준 275 pmol/L 이하인 대상의 비율은 DRSP 2.8 mg 군에서보다 (사이클 1: 13 [52.0%], 사이클 2: 16 [64.0%] 대상) DRSP 4.0 mg 군에서 더 낮았다 (사이클 1: 8 [32.0%] 대상, 사이클 2: 11 [44.0%] 대상).
자궁내막 두께에 대하여, 처리군들 간에 관련 차이는 없었다. 사이클 1에서, 사이클 당 평균 (SD) 최대 자궁내막 두께는 DRSP 4.0 mg 군(6.33 [1.23] mm)에서보다 DRSP 2.8 mg 군(6.50 [1.44] mm)에서 더 높았다. 사이클 2에서, 이와 대조적으로, 사이클 당 평균 (SD) 최대 자궁내막 두께는 DRSP 4.0 mg 군(6.60 [1.38] mm)에서보다 DRSP 2.8 mg 군(6.57 [1.70] mm)에서 더 낮았다.
두 처리군 모두에서, 혈청 LH 수준은 두 처리 사이클 모두를 통하여 분명히 배란기 한계치인 14.0 U/L 아래였다. 평균 (SD) 혈청 LH 수준은 DRSP 4.0 mg 군(3일/사이클 1에서 방문 최대 6.30 (1.78) U/L) DRSP 2.8 mg 군(6일/사이클 1에 관찰된 방문 최대 7.67 (2.87) U/L)에서 더 높았다.
평균 (SD) 혈청 FSH 수준은 4.67 (1.75) U/L (DRSP4.0 mg 군, 사이클 2에서 9일) 내지 6.71 (2.43) U/L (DRSP 2.8 mg 군, 사이클 1에서 3일)였다. 대체로, 처리군들 간에 FSH 수준의 관련 차이는 없었다.
요약하면, DRSP 4.0 mg 24/4 요법의 대상은 DRSP 2.8 mg 28/0 요법의 대상보다 더 작은 여포, 및 더 낮은 에스트라디올 수준을 가지는 경향이 있었다. 자궁내막 두께, 프로게스테론 및 FSH 수준에 대하여, 두 요법 간에 주목할 만한 차이는 관찰되지 않았다.
2) 결과의 요약: 무월경 유도
두 사이클 모두에서 무월경 대상 비율은 3 (12.0%) DRSP 4.0 mg 군 대상에 비하여 DRSP 2.8 mg 연속 암에서 더 높았다: 7 (28.0%) 대상. 사이클 1에서 12 (48.0%) DRSP 2.8 mg 대상 및 6 (24.0%) DRSP 4.0 mg 대상이 무월경을 보고하였다. 사이클 2에서, 9 (36.0%) DRSP 2.8 mg 대상 및 4 (16.0%) DRSP 4.0 mg 대상이 무월경이었다. 요약하면, 두 처리 사이클 모두에서 DRSP 2.8 mg 군 내 무월경 대상의 비율이 DRSP 4.0 mg 군에 비하여 높았다 (표 1 및 도 1 참조).
[표 1]
사이클 (FAS) 통계에 의한 무월경 대상의 수 DRSP 2.8 mg 연속 (N = 25) DRSP 4.0 mg (24+4) (N = 25)
또한, DRSP 4.0 mg 24/4 요법의 대상은 DRSP 2.8 mg 28/0 요법의 대상보다 대상 당 더 낮은 평균 및 중간 혈청 에스트라디올 수준을 가지는 경향이 있었다. 그러나, 군들 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
[표 2]
에스트라디올 혈청 수준 (pmol/L) DRSP 2.8 mg 연속 (N = 25) DRSP 4.0 mg (24+4) (N = 25)
이 시험의 지금까지 공개되지 않은 결과는 도 1에 도시하는 바와 같이 2.8 mg 요법에서 더 높은 비율의 환자가 무월경을 나타냈음을 보인다. 나아가, 상기 데이터는 연속 처리가 에스트라디올 수준을 처리 개시 아래로 감소시키는데 영향을 미치지 않음을 보인다.
실시예 2: 3 투약 사이클 다음 3 개방-표지 투약 사이클 후, 자궁내막증 치료에서 LPRI-CF113 대 위약의 효능 및 안정성을 평가하기 위한 다중심, 3상, 이중 맹검 무작위 임상 시험
본원에 기재되는 정보는 3 투약 사이클 다음 3 개방-표지 투약 사이클 후 자궁내막증 치료에서 LPRI-CF113 대 위약의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 3상 임상 시험, 즉 다중심, 이중맹검 무작위 임상 시험의 연구 프로토콜의 발췌이다.
재료 및 방법
일차적 목적 및 평가변수
일차적인 목적은 3 투약 사이클 후 통증 숫자 평가 척도(numeric rating scale (NRS))로 평가되는, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP)의 관리에서 LPRI-CF113의 효능을 입증하기 위한 것이다.
이차적 목적 및 평가변수
치료에 대한 반응 면에서 LPRI-CF113 대 위약의 효능을 평가
핵심적 2차 평가변수:
1. 월경통에서 기준치에 비하여 1, 3 및 6 투약 사이클(들) 후 변화 (NRS 통증 점수를 통하여 평가).
2. 비-월경 골반 통증에서 기준치에 비하여 1, 3 및 6 투약 사이클(들) 후 변화 (NMPP, NRS 통증 점수를 통하여 평가).
3. 구조 약물 복용 후 기준치에 비하여 1, 3 및 6 투약 사이클(들) 후 변화.
4. EAPP에서 기준치에 비하여 1 및 6 투약 사이클(들) 후 변화 (NRS 통증 점수를 통하여 평가).
기타 이차적 효능 평가변수:
1. 월경통에서 기준치에 비하여 1, 3 및 6 투약 사이클(들) 후 변화.
2. 무월경을 가지는 대상의 수 및 백분율.
3. 질 출혈 패턴
이차적 안전성 평가변수:
1. 부작용.
2. 실험 값의 평균 절대 및 상태 변화.
3. 활력 징후(vital signs)
전체적 설계
이 시험은 자궁내막증으로 조직학적으로 확인 진단되고 시험 시작 전 마지막 3개월 동안 EAPP 점수 ≥3인, ≥15 및 45≤세 연령의 비월경 및 폐경 전 여성 대상에서 다중심 임상 시험이다. 이는 스크리닝 기간 (100일까지), 3 위약-조절, 이중 맹검 투약 사이클 및 모든 대상이 3 사이클 동안 LPRI-CF113로 적극 치료받는 개방-표지 연장 기간으로 구성되는 치료 기간으로 구성된다.
Visit 1a에서, 사전 동의서를 얻을 것이고, 스크리닝 절차를 수행할 것이다. 또한, e-다이어리를 나누어줄 것이고, 대상은 이를 어떻게 완성하는지 지시받을 것이다. 스크리닝 기간 동안 1 월경 주기의 자궁내막증 치료를 위한 호르몬 피임약 또는 호르몬 요법의 워시아웃이, 적용 가능하다면, Visit 1a에서 요구될 것이다. 상기 워시아웃 사이클 후 대상의 다음 월경 주기는 기준(baseline) 주기로 간주될 것이다. 워시아웃 사이클을 필요로 하지 않는 대상에 대해서는, IP 시작 전 월경 주기를 기준 주기로 간주할 것이다. 21 내지 35일의 기준 주기가 허용 가능할 것이다. Visit 1b는 V1a 후 적어도 29일 및 기준 주기의 예상된 마지막 날 전에 계획되어야 한다.
Visit 1b에서, 적격성 확인 후, 대상은 LPRI-CF113 또는 위약에 무작위화될 것이고, 조사 제품 (Investigational Product (IP))을 제공받을 것이다. 첫번째 IP 복용은 Visit 1b 후 다음 월경 출혈의 첫날에 행하여질 것이다. 월경 출혈이 저녁에 시작하고, 대상이 IP를 아침에 복용하는 것을 선호한다면, 대상은 첫번째 IP 복용을 그 다음날 [월경 출혈 2일] 시작할 수 있다. 그 후, 대상은 첫번째 및 세번째 투약 사이클의 20일 (+6)에 Visit 2 및 Visit 3으로 현장에 나올 것이다. 치료 방문 종료(Visit 4/ 조기 중단 방문 [EDV])을 투약 사이클 6의 마지막 IP 복용 후 3일까지 수행할 것이다.
또한, 현장 스태프는 각각의 투약 사이클의 1일 (+2)에 대상을 정기적으로 불러, 특히 발생하였을 수 있는 AE에 대하여, 기본적인 정보를 수집하고, e-다이어리 순응을 검토할 것이다. 또한, 팔로우업 방문 (전화 또는 현장)을 여섯번째 투약 사이클의 마지막 IP 복용 후 10 (+4)일에 수행할 것이다.
대상은 필요하다면 시험 중 구제 약물로서 비스테로이드성 소염진통제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSADIs)) 복용이 허용될 것이다. 상기 대상은 시험 동안 구제 약물로서 동일한 NSAID를 (강도 포함) 복용하여야 한다. 이들은 Visit 1a에서 시험 전 복용한 하나의 NSAID를 계속하거나, 다른 NSAID로 바꾸거나, 의학적으로 실행 가능하다면, 선택된 NSAID를 사용할 (NSAID가 전에 사용되지 않았다면) 것이 허용될 것이다. 그러나, Visit 1a 및 예방적 NSAID 복용 후 다른 NSAID로 바꾸는 것은 허용되지 않을 것이고, 시험 중 새로운 진통제가 시작되지 않아야 한다.
연구 집단
대상의 수 (계획된):
스크리닝: 대략 236 대상. 스크리닝은 충분한 수의 대상이 치료에 할당될 때까지 계속될 것이다.
무작위화: 무작위화 비율 3:1로 적어도 212 대상
LPRI-CF113 (28일 사이클 당, 24일 동안 4 mg/일, 그 다음, 4일 동안 2.8 mg/일) 또는 위약으로 무작위화될, 자궁내막증으로 조직학적으로 확인 진단되고 적어도 3개월 동안 NRS에서 EAPP 점수 ≥3인, ≥15 및 45≤세 연령의 비월경 폐경 전 여성 대상. 각각의 IP를 적어도 한번 복용하였고 베이스라인 후 적어도 1회의 결과 측정치를 가지는 대상을 (full-analysis set [FAS]) 분석할 것이다.
치료
조사 제품(들) 확인
테스트 제품명(들): LPRI-CF113
제형: 경구 투여용 필름 코팅 정제
활성 성분: 드로스피레논 (DRSP)
강도/농도: 4 mg / 2.8 mg DRSP (24/4)
부형제 4 mg DRSP 정제 (백색): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 85F18422 화이트
부형제 2.8 mg DRSP 정제 (핑크): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 핑크
증정: 24 백색 정제, 그 다음 4 핑크 정제
기준 제품(매칭 위약):
명칭(들): LPRI-CF113 위약
제형: 경구 투여용 필름 코팅 정제
활성 성분: 해당 없음
강도/농도: 해당 없음
부형제 위약 정제 (백색): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 85F18422 화이트
부형제 위약 정제 (핑크): 무수 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 오파드라이 II 핑크
증정: 24 백색 정제, 그 다음 4 핑크 정제
각각의 대상에 대한 투여 선택 및 시기
각각의 대상은 시험 참여의 최초 3 투약 사이클 동안 LPRI-CF113 또는 매칭 위약을 복용할 것이다. 그 후, 각각의 대상은 추가 3 투약 사이클 동안 LPRI-CF113로 적극 치료 받을 것이다. 3 투약 사이클 플러스 1 사이클용 투약 패키지가 Visit 1b (LPRI-CF113/위약) 및 Visit 3 (LPRI-CF113)에 제공될 것이다. 투약에 대한 상세한 지시가 조사자에 의하여 및 대상 정보 시트 내에 제공되는 정보에 의하여 제공될 것이다.
대상은 Visit 1b 후 다음 월경 출혈의 첫날에 첫번째 정제를 복용하여야 한다. 월경 출혈이 저녁에 시작하고, 대상이 약을 아침에 복용하는 것을 선호한다면, 첫번째 IP 복용을 그 다음 날 (월경 출혈 2일)에 시작할 수 있다. 투약 사이클의 1일에서 28일까지, 하나의 정제를 블리스터 팩으로부터 밀어내고 하루 한번 전체를 삼켜야 한다. 정제는 2 정제 복용 사이의 간격이 항상 24시간이 되도록 매일 대략 동일한 시간에 복용하여야 한다. 이는 블리스터에 나타내는 순서로 복용되어야 한다. 다음 블리스터의 첫번째 정제는 이전의 블리스터의 마지막 정제를 복용한 다음 날 바로, 즉 피임약이 없는 구간이 없이, 및 출혈이 발생하였는지, 중단되었는지 또는 계속되고 있는지와 상관 없이 복용하여야 한다. 각각의 투약 사이클은 그 주의 같은 날에 시작할 것이다. IPs 투여는 총 6 투약 사이클 동안 이러한 방식으로 계속되어야 한다.
출혈 또는 점상 출혈이 일어난다면, IPs 복용이 중단될 것이다. 평소와 다른 과다 출혈의 경우, 대상은 진단 명확화를 위하여 조사자와 상담하여야 한다. 출혈 치료를 위한 호르몬 제제 투여는 결과에 영향을 미칠 수 있으므로 시험 중 허용되지 않는다.
대상이 IP 투여를 한번 놓쳤다면, 동시에 2 정제를 복용하더라도, 놓친 정제는 기억나는대로 빨리 복용하여야 한다. 다음 정제는 통상적인 시간에 복용되어야 한다. 정제 복용 후 3 내지 4 시간 이내에 구토 또는 설사가 발생한다면, 비축 블리스터로부터 가능한 한 빨리 새로운 (대체) 정제를 복용하여야 한다. 새로운 (대체) 정제는 가능하다면 통상적인 정제 복용 시간의 12시간 이내에 복용하여야 한다. 한번 이상 복용을 놓친 경우, 마지막 놓친 정제 (하나의 정제만) 복용하여야 한다. 다른 놓친 정제(들)은 블리스터 내에 남겨야 한다.
참조 목록
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본 발명의 조항
1. 드로스피레논을 2상 요법으로 대상에 투여하는 것을 포함하는, 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논으로서, 제1 상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2 상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여되는, 드로스피레논.
2. 제1항에 있어서, 상기 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여된 후, 상기 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 25일에서 28일까지 하루 한번 투여되는, 드로스피레논.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 2.8 mg인, 드로스피레논.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 피임을 또한 제공하는, 드로스피레논.
7. 드로스피레논을 2상 요법으로 이를 필요로 하는 여성 대상에 투여하는 것을 포함하는, 피임약으로서 드로스피레논의 용도로서, 제1상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여되고, 드로스피레논의 용도.
8. 제7항에 있어서, 상기 드로스피레논의 투여는 무월경을 유도하는, 드로스피레논의 용도.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여된 후, 더 낮은 드로스피렌 일일 양이 25일에서 28일까지 하루 한번 투여되는, 드로스피레논의 용도.
10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1일에서 24일까지 투여되는 드로스피렌 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논의 용도.
11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피렌 일일 양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논의 용도.
12. 제1항 내지 제6항 또는 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 경로는 경구, 경피 또는 경점막 투여로부터 선택되고, 바람직하게 상기 투여 경로는 경구인, 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논 또는 드로스피레논의 용도.
13. 하나 이상의 패키징 단위를 포함하는 키트, 바람직하게 피임약 키트로서, 각각의 패키징 단위는 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위를 포함하고,
a) 적어도 24개의 1일 투여 단위가 제1 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 일일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 상기 양은 제2 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내 드로스피레논의 양보다 높고;
b) 적어도 4개의 1일 투여 단위가 제2 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 상기 드로스피레논의 양은 제1 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내에서보다 낮은, 키트.
14. 제13항에 있어서, 상기 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위는 에스트로겐을 포함하지 않는, 키트.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 드로스피레논이 상기 적어도 28개의 1일 투여 단위 내 유일한 피임 활성 성분인, 키트.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드로스피레논의 제1양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 3.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논인, 키트.
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 드로스피레논의 제2양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논인, 키트.
18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이를 필요로 하는 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 약학적 조성물.
19. 피임약 조성물 내 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 드로스피레논의 용도로서, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 드로스피레논의 용도.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 충전제이고,
(i) 드로스피렌의 양이 1 내지 10 중량%이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 결합제의 양이 50 내지 65 중량%이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 충전제의 양이 25 내지 35 중량%이고,
상기 백분율은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량인, 약학적 조성물 ㄸ또 피임약 조성물.
21. 제20항에 있어서, 적어도 하나의 유동화제 및 적어도 하나의 활택제를 더 포함하고,
(iv) 상기 적어도 하나의 유동화제의 양이 0.2 내지 6 중량%이고,
(v) 상기 적어도 하나의 활택제의 양이 0.2 내지 0.6 중량%이고,
상기 백분율은 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량인, 약학적 조성물.
22. 제21항에 있어서,
(i) 상기 적어도 하나의 결합제는 미결정 셀룰로오스이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 충전제는 무수 락토오스이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 유동화제는 실리콘 디옥사이드이고,
(iv) 상기 적어도 하나의 활택제는 마그네슘 스테아레이트인, 약학적 조성물.
23. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의되는 약학적 조성물 내에서, 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 피임약으로서 드로스피레논의 용도.
Claims (15)
- 드로스피레논을 2상 요법(biphasic regimen)으로 대상에 투여하는 것을 포함하는, 여성 대상에서 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통을 치료하는 방법에 사용하기 위한 드로스피레논으로서,
1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 약 2.5 mg 내지 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논. - 제1항에 있어서,
1일에서 24일까지 투여되는 드로스피레논 일일 양은 4.0 mg이고, 25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피레논 일일 양은 2.8 mg인, 드로스피레논. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 치료는 피임을 또한 제공하는, 드로스피레논. - 드로스피레논을 2상 요법으로 투여하는 것을 포함하는, 피임약으로서 드로스피레논의 용도로서,
제1상 동안 드로스피레논 일일 양이 투여되고 제2상에서 더 낮은 드로스피레논 일일 양이 투여되고, 바람직하게, 상기 드로스피레논의 투여는 무월경을 유도하는, 드로스피레논의 용도. - 제4항에 있어서,
상기 드로스피레논 일일 양이 1일에서 24일까지 하루 한번 투여된 후, 더 낮은 드로스피렌 일일 양이 25일에서 28일까지 하루 한번 투여되는, 드로스피레논의 용도. - 제5항에 있어서,
1일에서 24일까지 투여되는 드로스피렌 일일 양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논의 용도. - 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
25일에서 28일까지 투여되는 더 낮은 드로스피렌 일일 양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논인, 드로스피레논의 용도. - 하나 이상의 패키징 단위를 포함하는 키트, 바람직하게 피임약 키트로서, 각각의 패키징 단위는 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위를 포함하고,
a) 적어도 24개의 1일 투여 단위가 제1 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 일일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 상기 양은 제2 양의 드로스피레논의 1일 투여 단위 내 드로스피레논의 양보다 높고;
b) 적어도 4개의 1일 투여 단위가 제2 양의 드로스피레논을 포함하고, 이들 1일 투여 단위 각각은 동일한 양의 드로스피레논을 포함하고, 상기 드로스피레논의 양은 제1 양의 드로스피레논을 포함하는 1일 투여 단위 내에서보다 낮은, 키트. - 제8항에 있어서,
상기 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위는 에스트로겐을 포함하지 않고, 바람직하게, 드로스피레논이 상기 적어도 28개의 활성 1일 투여 단위 내 유일한 피임약 활성 성분인, 키트. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 드로스피레논의 제1양은 약 2.0 mg 내지 6.0 mg, 바람직하게 약 3.0 mg 내지 5.0 mg, 더 바람직하게 약 3.5 mg 내지 4.5 mg, 더욱더 바람직하게 약 3.8 mg 내지 4.2 mg, 가장 바람직하게 약 4.0 mg의 드로스피레논인, 키트. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 드로스피레논의 제2양은 약 2.5 mg 내지 약 3.5 mg, 바람직하게 약 2.6 mg 내지 약 3.2 mg, 더 바람직하게 약 3.0 mg, 가장 바람직하게 약 2.8 mg의 드로스피레논인, 키트. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 자궁내막증, 자궁내막증 관련 골반 통증 (EAPP) 및/또는 월경통 치료 방법에 사용하기 위한 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하고, 바람직하게 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 충전제이고,
(i) 드로스피렌의 양이 1 내지 10 중량%이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 결합제의 양이 50 내지 65 중량%이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 충전제의 양이 25 내지 35 중량%이고,
상기 중량%는 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량인, 약학적 조성물. - 제12항에 있어서, 적어도 하나의 유동화제(glidant) 및 적어도 하나의 활택제(lubricant)를 더 포함하고,
(iv) 상기 적어도 하나의 유동화제의 양이 0.2 내지 6 중량%이고,
(v) 상기 적어도 하나의 활택제의 양이 0.2 내지 0.6 중량%이고,
상기 중량%는 상기 약학적 조성물의 총 중량에 대한 중량인, 약학적 조성물. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
(i) 상기 적어도 하나의 결합제는 미결정(microcrystalline) 셀룰로오스이고,
(ii) 상기 적어도 하나의 충전제는 무수 락토오스이고,
(iii) 상기 적어도 하나의 유동화제는 실리콘 디옥사이드이고,
(iv) 상기 적어도 하나의 활택제는 마그네슘 스테아레이트인, 약학적 조성물. - 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 정의되는 약학적 조성물 내에서, 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 피임약으로서 드로스피레논의 용도.
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