CN118076358A - 治疗子宫内膜异位及提供有效避孕的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，该方法包括以双相方案施用屈螺酮。本发明还涉及以这类双相方案施用的屈螺酮作为避孕药和用于诱导闭经的用途，以及涉及包含以这类双相方案施用的屈螺酮的药物组合物和药具。
Description
技术领域
本发明涉及女性健康领域，更具体地，涉及子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛和/或痛经的治疗。因此，本发明涉及用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(Endometriosis associated pelvic pain，EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，该方法包括以双相方案施用屈螺酮。本发明进一步涉及以这类双相方案施用的屈螺酮作为避孕药和用于诱导闭经的用途，还涉及包含以这类双相方案施用的屈螺酮的药物组合物和药具。
背景技术
子宫内膜异位(Endometriosis)是一种慢性雌激素依赖性疾病，其特征是子宫外存在子宫内膜组织，包括卵巢和其他盆腔结构。这些损伤引起慢性炎症反应，其可导致产生疤痕组织和粘连。患有子宫内膜异位的女性经常出现痛经、经前疼痛、性交困难和慢性疲劳等症状(Schindler，2011年)，以及排卵时疼痛、便秘和排尿疼痛等偶有症状(Taylor等人，2017年)。此外，异位子宫内膜的存在也可导致不孕，多达50％的子宫内膜异位女性可能会出现这种情况(Vercellini等人，2014)。患有子宫内膜异位的女性因此面临两个主要问题中的一个或两个：与子宫内膜异位相关的疼痛和不孕。症状的严重程度不一定与盆腔疾病的程度或病变的大小相关。许多患有轻微子宫内膜异位的女性抱怨严重的盆腔疼痛(Norwitz E.R.和Schorge J.O.，2013年)。
据估计，子宫内膜异位影响10％的育龄女性，据推测全世界大约有1.9亿女性患有子宫内膜异位。
目前没有子宫内膜异位的治愈方法。患有子宫内膜异位的女性仍然需要对其病情进行持续、协作、支持性的管理，并了解该疾病对其生活质量的重大影响。治疗的主要目的是减轻疼痛和其他症状，减少子宫内膜异位病变，并改善受影响个体的生活质量。
目前对子宫内膜异位相关疼痛的激素治疗集中在全身或局部雌激素抑制、组织增殖和炎症抑制或两者兼有。复方口服避孕药(COC)被广泛用作痛经或慢性盆腔疼痛(伴或不伴假定的子宫内膜异位)的一线治疗，特别是在患有子宫内膜异位的青少年中(Vercellini和Buggio，2018年)。尽管如此，雌激素确实对子宫内膜粘膜的代谢活动有刺激作用。因此，COC的施用可能使雌激素占优势，并且有病变进展的潜在风险(Casper，2017年)。
单用孕激素治疗也被用作与子宫内膜异位相关的盆腔疼痛和抑制子宫内膜异位病变程度的一线疗法。一种FDA批准用于治疗子宫内膜异位、继发性闭经和异常子宫出血的孕激素是醋酸炔诺酮(NETA)(5mg片剂)。虽然原则上NETA也可从0.35毫克/天的剂量开始连续施用28天来抑制排卵，但它未被批准用于避孕，因为治疗子宫内膜异位所需的高剂量(5-15毫克/天)比抑制排卵所需的剂量(0.35毫克/天)高出10倍以上。这种高剂量水平的疗法最多可持续6至9个月，或直到突破性出血要求暂时终止治疗。此外，在如此高的剂量下，NETA会产生雄性激素副作用，诸如某些女性会有痤疮、多毛症、体重增加和轻微的嗓音改变。
另一种获批的孕激素地诺孕素(DNG)是一种合成孕激素，目前在欧洲用于子宫内膜异位的临床治疗，剂量为每日2mg(2mg片剂)。DNG没有雄激素活性，比NETA耐受性更好。DNG每日2mg可抑制排卵，但不能完全抑制卵巢活动，因此尚未被批准用作避孕药(Caruso，2019年)。因此，正式邀请使用者在使用DNG治疗子宫内膜异位时采用屏障避孕或其他非激素替代品(Vercellini，2016年)。
目前批准的子宫内膜异位相关疼痛治疗没有避孕指征。此外，不允许激素避孕药与一些FDA或欧洲批准的子宫内膜异位药物(例如，GnRH拮抗剂，诸如最近批准的产品恶拉戈利(Elagolix)或孕激素作为地诺孕素)同时使用。需要使用屏障避孕可能会限制这些产品的依从性，并且可能增加停药率。因此，在寻求激素避孕的女性中，确实需要治疗子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)的疗法。
屈螺酮(Drospirenone，DRSP)是螺内酯的衍生物，具有拟孕激素、抗肾上腺皮质激素和抗雄激素活性。屈螺酮作为一种避孕成分可在口服组合药丸中获得，诸如以(3mg DRSP/30μg乙炔雌二醇)、/>(3mg DRSP/20μg乙炔雌二醇)和/>(3mg DRSP/20μg乙炔雌二醇)为名销售的药丸。这些药丸包含乙炔雌二醇，其作用是增加屈螺酮的排卵抑制作用并确保避孕和周期控制。
在欧盟和美国，DRSP最近被批准作为育龄女性避孕的POP(SlindaTM/SlyndTM)。批准的剂量是前24天每天一片白色活性片(DRSP 4mg)，随后4天每天一片绿色非活性片。DRSPPOP制剂可通过现有技术中描述的方法制备，例如WO 2012/00981A或WO 2016/207298 A中描述的方法。DRSP 24/4方案(包括每个周期中的4天无激素日)背后的基本原理是创建一种仅含孕激素的方法，从而提供可预测的计划出血，除此之外与仅含孕激素的避孕方法无关(Slinda公共评估报告，瑞典MPA模板版本，2019年)。
通过连续给药方案实现的月经避免或消失(称为“闭经”)具有从患者角度来看可能是可取的特征，包括改善对治疗方案的依从性、减少对日常生活和特殊事件的干扰以及减少与月经有关的工作或学校缺勤(等人，2002年；Rose等人，2008年；Edelman等人，2014年)。来自患者调查的历史数据和激素避孕药临床研究参与者的意见表明，相当一部分女性倾向于通过连续给药方案减少月经或闭经频率(Loudon等人，1977年；Rutter等人，1988年；den Tonkelaar等人，1999年；Glasier等人，2003年；Wiegratz等人，2004年；Ferrero等人，2006年)。在一项针对北美、南美和欧洲4000多名育龄女性的大型调查中，60％的受访者表示希望推迟月经出血(Szarewski等人，2012年)。因此，还需要提供一种避孕药，该避孕药确保高度的避孕安全性和可靠性，同时减少月经间期出血(月经)，即诱导闭经。
在美国和欧洲，对性活跃女性进行了两项为期13个28天治疗周期的III期试验，评估了口服DRSP 4mg 24/4天方案的避孕有效性和安全性(Palacios，2019年和Kimble等人，2020年)。一般而言，在口服DRSP 4mg 24/4天方案9-13个周期后，大约40％的使用者报告闭经。然而，仍然需要提供更快速且有效的诱导闭经的方式，其中更多的女性可在使用口服DRSP的较少周期后受益于较少出血或不出血。
在一项II期研究(研究报告CF111/203，2014年)中，对两种不同的给药方案进行了两个周期的评估：将持续28天的DRSP 2.8mg剂量的连续给药方案与目前批准的使用DRSP4.0mg(SlyndTM)的24+4给药方案作比较，以评估这两种方案在50名健康女性中的激素和卵巢活性所反映的排卵抑制潜力。虽然这项研究的结果已经发表(EudraCT编号：2011-004085-15)，但试验披露未提供有关女性出血模式的详细信息。
发明内容
因此，本发明一方面涉及用于治疗女性对象的子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，该方法包括以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
在本发明的方法的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次所述较低每日量的屈螺酮。
在本发明的方法的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在本发明的方法的另一个实施方式中，从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至3.5mg、优选约2.6mg至3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
在本发明的方法的一个优选实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为2.8mg。
在本发明的方法的另一个优选实施方式中，所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法还提供避孕。
在本发明的方法的一个实施方式中，不施用雌激素。
在另一方面，本发明涉及用于向女性对象提供避孕方法中的屈螺酮，该方法包括以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
在该方法的一个优选实施方式中，所述屈螺酮的施用诱导闭经。在该方法的一个更优选的实施方式中，所述屈螺酮的施用在两个施用周期后诱导超过25％、优选超过30％的女性对象闭经。
在该方法的一个优选实施方式中，所述屈螺酮的施用在三个或甚至两个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在甚至更优选的实施方式中，所述屈螺酮的施用在一个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在该方法的另一个优选实施方式中，所述屈螺酮的施用在六个施用周期后诱导至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％的对象的闭经。
在该方法的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次较低每日量的屈螺酮。
在另一个实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在另一个实施方式中，从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
在另一个实施方式中，本发明涉及屈螺酮在女性对象中作为避孕药的用途，包括以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
在又另一个实施方式中，所述屈螺酮的使用诱导闭经。在更优选的实施方式中，所述屈螺酮的使用在四个、优选三个，最优选两个施用周期后诱导至少20％、优选至少25％、最优选至少30％的女性对象的闭经。
在一个优选的实施方式中，所述屈螺酮的使用在三个或甚至两个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在甚至更优选的实施方式中，所述屈螺酮的使用在一个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在一个优选的实施方式中，所述屈螺酮的使用在六个施用周期后诱导至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％的对象的闭经。
在本发明的屈螺酮的用途的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次所述较低每日量的屈螺酮。
在所述用途的另一个实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在所述用途的又另一个实施方式中，从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
在所述用途的优选实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.8mg。
在本发明的用途的一个实施方式中，不施用雌激素。
在本发明的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法以及屈螺酮作为避孕药的用途的一个实施方式中，施用途径选自口服施用、经皮施用或经粘膜施用，优选施用途径为口服。
本发明还涉及包含一个或多个包装单元的药具，优选避孕药具，其中每个包装单元包含至少28个活性日剂量单元，其中
a)至少24个日剂量单元包含第一量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且该量高于第二量的屈螺酮的日剂量单元中屈螺酮的量；以及
b)至少4个日剂量单元包含第二量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且屈螺酮的量低于包含第一量的屈螺酮的日剂量单元。
在本发明的药具的一个实施方式中，至少28个活性日剂量单元不包含雌激素。
在本发明的优选实施方式中，屈螺酮是至少28个活性日剂量单元中唯一的避孕活性成分。
在本发明的药具的一个实施方式中，所述第一量的屈螺酮为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在本发明的药具的另一个实施方式中，所述第二量的屈螺酮为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg。
在本发明的药具的优选实施方式中，所述第一量的屈螺酮为约4.0mg，并且所述第二量的屈螺酮为约2.8mg。
本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如上所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的药物组合物的一个实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂是至少一种粘合剂和至少一种填充剂，其中：
(i)屈螺酮的量占1重量％至10重量％，
(ii)至少一种粘合剂的量占50重量％至65重量％，以及
(iii)至少一种填充剂的量占25重量％至35重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
在本发明的另一个实施方式中，药物组合物还包含至少一种助流剂和至少一种润滑剂，其中：
(iv)至少一种助流剂的量占0.2重量％至6重量％，以及
(v)至少一种润滑剂的量占0.2重量％至0.6重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
在本发明的药物组合物的优选实施方式中，
(i)至少一种粘合剂是微晶纤维素，
(ii)至少一种填充剂是无水乳糖，
(iii)至少一种助流剂是二氧化硅，以及
(iv)至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
本发明还涉及如上定义的作为避孕药的屈螺酮在如上定义的药物组合物中的用途。
本发明还涉及在有此需要的女性对象中治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法，该方法包括以双相方案向女性对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
在所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用一次每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次所述较低每日量的屈螺酮。
在所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法的一个实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法的另一个实施方式中，从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
在所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法的一个优选实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.8mg。
在用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法的另一个实施方式中，还提供避孕。
在用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法的另一个实施方式中，不施用雌激素。
本发明的实施方式还涉及用于向有此需要的女性对象提供避孕的方法，该方法包括以双相方案向所述女性对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
在所述用于提供避孕的方法的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次所述较低每日量的屈螺酮。
在所述用于提供避孕的方法的一个实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在所述用于提供避孕的方法的另一个实施方式中，从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
在所述用于提供避孕的方法的一个优选实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.8mg。
在用于提供避孕的方法的另一个实施方式中，不施用雌激素。
本发明还涉及用于在女性对象中诱导闭经的方法，该方法包括以双相方案向所述女性对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
在所述方法的一个实施方式中，从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次较低每日量的屈螺酮。
在所述方法的一个实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的所述每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在所述方法的一个实施方式中，从第25天至第28天施用的屈螺酮的所述较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
在所述方法的另一个实施方式中，施用途径选自口服施用、经皮施用或经粘膜施用，优选施用途径为口服。
在一方面，本发明还涉及用于治疗有此需要的女性对象的子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，该方法包括以连续方案向所述女性对象施用屈螺酮，其中从第1天至第28天每天以约2.5mg至3.5mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮的量施用一次屈螺酮。
在又另一个优选的实施方式中，所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法还诱导闭经。
在更优选的实施方式中，所述方法在四个、优选三个、最优选两个施用周期后诱导至少20％、优选至少25％、最优选至少30％的女性对象的闭经。
在一个优选的实施方式中，所述方法在三个或甚至两个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在甚至更优选的实施方式中，所述方法在一个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在一个优选的实施方式中，所述方法在六个施用周期后诱导至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％的对象的闭经。
附图说明
图1公开了如实施例1和表1中进一步详述的，与DRSP 4.0mg(24+4治疗)相比，在DRSP 2.8mg连续治疗中观察到的按周期闭经(FAS)对象人数。
图2公开了如实施例1和表2中进一步详述的，与DRSP 4.0mg(24+4)相比，DRSP2.8mg连续治疗获得的雌二醇血清水平(pmol/L)。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“活性日剂量单元”或“日剂量单元”是指适合作为单一剂量的物理上离散的单元，其可施用于对象以提供所需量的活性成分，例如屈螺酮。
如本文所用，术语“闭经”是指女性对象(优选育龄妇女)在至少28天或一个施用周期内没有出血/不出血/点状出血。
如本文所用，术语“双相”或“双相方案”是指具有两个阶段的剂量方案，其中在第一阶段施用的活性成分的量与在第二阶段期间施用的活性成分的量不同。每个阶段施用的活性成分是恒定的，即活性成分在每个阶段期间施用的每个日剂型中以相同的量存在。在每个阶段，活性成分与每个日剂型一起施用，即日剂型不能不含活性成分。
如本文所用，术语“避孕药具(contraceptive kit)”是指当根据说明书以每日有效量施用至女性患者时用于防止怀孕的药具。
本文所用的“避孕方法”是指防止怀孕的方法。
如本文所用，术语“屈螺酮”是指屈螺酮本身，即由CAS登记号67392-87-4标识的化学实体、屈螺酮的溶剂化物以及屈螺酮的衍生物或前药。屈螺酮可通过现有技术中描述的公知方法制备，例如US 4129564、WO9806738、EP11746101或W02006061309中描述的方法。W02006061309中描述的方法可能特别适合于制备屈螺酮。
本文所用术语“痛经”是指由子宫收缩引起的疼痛月经期的医学术语。原发性痛经是指复发性疼痛，而继发性痛经是由生殖系统疾病引起的。
本文使用的术语“子宫内膜异位”和“子宫内膜异位相关盆腔疼痛(Endometriosisassociated pelvic pain，EAPP)”是指一种慢性雌激素依赖性疾病，其特征是在子宫外(包括卵巢和其他盆腔结构)形成子宫内膜异位病变，这是其最常见的症状中的一种，分别报道为盆腔疼痛。子宫内膜异位的所有亚型均包括在内，包括浅表性、囊性、深部浸润性、腹壁和经期子宫内膜异位。子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)的管理疗效可使用不同的评级标度进行评估，诸如视觉模拟标度(VAS)或数字评级标度(NRS)，如技术人员所熟知的(参见例如Gerlinger等人(2010年)和Breivik等人(2008年))。取决于评级标度，例如，在0-10NRS标度中与安慰剂的差异为至少1.0、至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少1.6、至少1.7、至少1.8、至少1.9、至少2、至少2.1、至少2.2、至少2.3、至少2.4、至少2.5、至少2.6、至少2.7、至少2.8、至少2.9、至少3.0可被视为具有临床意义并为患者提供了真正的益处。
如本文所用，术语“雌激素”定义了一组促进女性身体特征发育和维持的类固醇激素。合成雌激素是众所周知的，通常用于口服避孕药或治疗更年期和月经失调。
本文所用的关于本发明剂型的术语“口服”、“口服剂型”、“口服药物剂型”、“口服施用”、“口服组合物”、“口服药物组合物”、“口服避孕组合物”、“口服片剂”、“口服胶囊”、“口服摄入”、“口服地”、“口服途径”等均是指任何通过口腔施用的方法。本发明的口服剂型通常原封不动地被摄入，尽管它可被捣碎(例如，粉碎)并通常在水或饮料的帮助下被摄入以加速通过口腔。
本文所用的“仅含孕激素的避孕药”或“仅含孕激素的药丸”(也称为“POP”)意指包含孕激素作为唯一避孕活性成分且不含任何雌激素的药丸或避孕药。
本文所用的“治疗有效量”是指达到所需治疗性效果所必需的剂量和时间的有效的量，该治疗性效果诸如一种或多种以下治疗性效果，诸如显著延缓疾病的发作或进展；或一种或多种症状的严重程度显著降低。治疗有效量典型地也是活性成分或药物组合物的任何毒性或有害作用被治疗有益作用超过的量。
本文所用的“治疗(treatment、treating或treat)”是指：(i)预防或延缓可能易患疾病、病症和/或病情但尚未被诊断为患有该疾病、病症或病情的对象中疾病、病症和/或病情的发生；(ii)抑制疾病、病症或病情，即阻止或减缓其发展或进展；和/或(iii)缓解疾病、病症或病情，即引起疾病、病症和/或病情的消退。在某些实施方式中，这类术语是指疾病或疾病相关症状的改善或根除。
本发明的方法
本发明涉及用于治疗女性对象的子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，该方法包括以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
迄今为止批准的屈螺酮给药方案是24+4方案，这意指连续24天施用屈螺酮，而第25-28天用于激素中断，在此期间施用安慰剂。本发明设想了一种不同的24+4方案。本发明人建议使用双相方案，这涉及从第1天至第24天每天施用一次一定量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次较低量的屈螺酮，而不是在前24天施用每日量的屈螺酮然后施用安慰剂。从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、最优选约4.0mg屈螺酮。从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。在最优选的实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为2.8mg。
在本发明的方法的优选实施方式中，所述用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法还在整个施用周期中提供了可靠的避孕作用。如上所述，与传统的避孕组合药丸相比，仅含孕激素的药丸(POP)具有避免联合施用雌激素的优势。因此，本发明的一个目的是实现治疗有此需要的女性对象中子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经，同时通过仅施用一种每日剂型来提供可靠的避孕作用。优选地，该剂型不应含有任何雌激素，尽管雌激素对避孕效果有益，但对雌激素诱导的子宫内膜异位的治疗有害。
对于子宫内膜异位治疗，优选可以每6个月或1年进行一次无激素间隔的延长方案。
在另一方面，本发明还涉及如上所述施用于有此需要的女性对象的屈螺酮，用于治疗女性对象的一种或多种下列疾病或病症：性交困难、经前疼痛、肌瘤、子宫腺肌病、子宫纤维化、子宫平滑肌瘤或子宫内膜息肉。
用途
本发明还涉及屈螺酮作为避孕药用于有此需要的女性对象的用途，包含以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
正如上面已经针对本发明的方法所描述的，设想了与现有技术中提出的不同种类的24+4方案。本发明人建议从第1天至第24天每天施用一次每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次较低每日量的屈螺酮，而不是在前24天施用一次一定量的屈螺酮然后施用安慰剂。从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至3.5mg、优选约2.6mg至3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。在最优选的实施方式中，从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为2.8mg。
在实施例1中总结的II期研究CF111/203中，对两种不同的给药方案进行了两个周期的评估：将持续28天的DRSP 2.8mg剂量的连续给药方案与目前批准的使用DRSP 4.0mg(SlyndTM)的24+4给药方案作比较。尚未发表的研究结果令人惊讶地显示，在两个周期中，DRSP 2.8mg连续方案诱导闭经的对象比例较高。有七名(28.0％)对象，而DRSP 4.0mg组对象有三名(12.0％)。在第1周期中，十二名(48.0％)DRSP 2.8mg对象和六名(24.0％)DRSP4.0mg对象报告了闭经。在第2周期中，9名(36.0％)DRSP 2.8mg对象和4名(16.0％)DRSP4.0mg对象出现闭经(参见实施例1，表1)。
总之，在两个治疗周期中，DRSP 2.8mg组的闭经对象比例均高于DRSP 4.0mg组。如上所述，激素避孕药的临床研究表明，很大一部分女性倾向于通过连续给药方案减少月经或闭经的频率。因此，每日量为2.8mg的屈螺酮的连续方案是一种有效的替代方案，可满足女性控制出血模式并实现所期望的闭经的特殊需求。
屈螺酮是一种孕激素，通过阻断促性腺激素释放激素的产生而起作用，而促性腺激素释放激素的产生进而引起促性腺激素减少和雌激素产生减少。II期研究CF111/203显示，与接受DRSP 2.8mg连续方案的对象相比，DRSP 4.0mg 24+4方案的对象倾向于具有较低的平均和中位血清雌二醇水平。两组之间的差异不具有统计学意义。此外，两种治疗在降低雌二醇水平方面不具有临床上有意义的影响(参见实施例1)。必须在过低的雌激素水平与过高的雌激素水平之间保持小心的平衡，过低的雌激素水平会导致不希望的副作用，例如骨质疏松症，而过高的雌激素水平对雌激素依赖性疾病，诸如子宫内膜异位有害。因此，本发明的另一个目的是提供维持雌激素平衡的闭经的益处，同时提供可靠的避孕效果。
在本发明的一个实施方式中，如上所述屈螺酮作为避孕药的用途诱导闭经。在更优选的实施方式中，所述屈螺酮的用途在四个、优选三个、最优选两个施用周期后诱导至少20％、优选至少25％、最优选至少30％的对象的闭经。
在一个优选的实施方式中，所述屈螺酮的用途在三个或甚至两个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在甚至更优选的实施方式中，所述屈螺酮的用途在一个施用周期后诱导至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、优选至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、更优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％或至少50％的对象的闭经。
在一个优选的实施方式中，所述屈螺酮的用途在六个施用周期后诱导至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、优选至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％的对象的闭经。
在另一个实施方式中，与施用安慰剂后的阴道出血量相比，三个施用周期后阴道出血量减少，并且甚至在六个施用周期后减少更多。
优选在三个施用周期后阴道出血减少，导致每个周期(月)约2.0-5.5天的阴道出血量，优选每个周期(月)少于约4.5天的阴道出血量，最优选每个周期(月)少于约4.0天的阴道出血量。在更优选的实施方式中，所述阴道出血的减少发生在两个或甚至一个施用周期后。
在优选的实施方式中，六个施用周期后的阴道出血量导致每个周期(月)约2.0-5.5天的阴道出血量，优选每个周期(月)少于约4.5天的阴道出血量，最优选每个周期(月)少于约3.5天的阴道出血量。应当理解，阴道出血可包括点状出血。
在另一个优选实施例中，所述出血还包括计划外出血。
在另一个实施方式中，在六个施用周期后，优选在三个施用周期后，最优选在两个或一个施用周期后，计划外出血量和/或出血强度降低。
根据本发明的用途的另一个益处是避免了与避孕失败相关的风险，该避孕失败是由于在之前的24+4方案中在接近4天间隔时遗漏了药丸而导致的，在该24+4方案中的4颗药丸不含避孕药。
当用于避孕目的时，将该组合物施用于生育年龄即从青春期到更年期的女性对象。生育年龄女性还包括处于围绝经期的女性。
药具
本发明还提供了一种药具，优选避孕药具，其特别适用于上述避孕和治疗方法。
因此，本发明还涉及包含一个或多个包装单元的药具，优选避孕药具，其中每个包装单元包含至少28个活性日剂量单元。
药具中至少24个日剂量单元包含第一量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且该量高于第二量的屈螺酮的日剂量单元中屈螺酮的量。
至少4个日剂量单元包含第二量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且屈螺酮的量低于包含第一量的屈螺酮的日剂量单元。
在本发明的药具的一个实施方式中，至少28个活性日剂量单元不包含雌激素。通常用于避孕目的的雌激素包括但不限于雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔雌二醇、雌三醇、雌酮、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯、植物雌激素和结合雌激素。
在本发明的优选实施方式中，屈螺酮是至少28个活性日剂量单元中唯一的避孕活性成分。
在本发明的药具的一个实施方式中，所述第一量的屈螺酮为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
在本发明的药具的另一个实施方式中，所述第二量的屈螺酮为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg。
在本发明的药具的优选实施方式中，所述第一量的屈螺酮为约4.0mg，并且所述第二量的屈螺酮为约2.8mg。
所述药具包含一个或多个包装单元。一个或多个包装单元包括但不限于1个包装单元、2个包装单元、3个包装单元、4个包装单元、5个包装单元和6个包装单元。
在一些实施方式中，药具的特征在于每个包装单元包含28个日剂量单元，并且不含药学上可接受的安慰剂的日剂量单元。这类药具特别适合于执行本发明的方法，该方法包括“连续”施用DRSP，而没有任何不给予避孕药的安慰剂阶段。
如上所述的包装单元可具有通常用于口服避孕药的传统形式中的一种。例如，包装单元可为常规的泡罩包装，在具有纸板、纸板、箔或塑料背衬的密封泡罩包装(例如铝泡罩)中包含适当数目的剂量单元，并且封装在合适的盖中。为了便于遵守，每个泡罩容器可方便地编号或标记。包装单元可含有按服用顺序排列的日剂量单元。
本发明的药具可包含下文所公开的任何药物组合物。
本发明的药具可另外包含其他合适的组分，诸如使用说明书。
药物组合物
本发明还涉及包含屈螺酮的药物组合物，该药物组合物用于如上文所述的治疗有此需要的女性对象的子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中，或者用于如上文所述的用途，其中该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂、制粒助剂、着色剂、抗结块剂、增塑剂、崩解剂、染料、抗氧化剂、抗粘剂、软化剂、防腐剂和调味剂，这些均是制药领域中常用的。
本发明组合物的合适粘合剂包括但不限于微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、树胶如黄蓍胶、阿拉伯树胶和明胶和/或它们的混合物。优选使用微晶纤维素。粘合剂可按组合物总重量的约0.5重量％至约20重量％、优选1重量％至10重量％、更优选2-7重量％、优选约5重量％的量存在。
合适的填充剂，也称为稀释剂，包括但不限于淀粉、玉米淀粉、预凝胶淀粉、改性淀粉、粉状纤维素、微晶纤维素、硅化纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、硫酸钙三水合物、硫酸钙二水合物、碳酸钙和/或它们的混合物。优选使用无水乳糖。填充剂可按组合物总重量的约20重量％至约95重量％、优选30重量％至90重量％、更优选35重量％至80重量％、甚至更优选30重量％至60重量％，包括约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％和约60重量％的量存在。
适用于本发明的润滑剂包括但不限于滑石、硬脂酸的碱土金属盐，诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸酯、硬脂酸锌、丙二醇、PEG、植物油、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、矿物油聚氧乙烯单硬脂酸酯和/或它们的混合物。在优选的实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。润滑剂可按基于组合物的总重量的约0重量％至5重量％、优选约1重量％至约3重量％(例如，约2％)的量存在。
助流剂的示例包括二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙和/或它们的混合物。在优选的实施方式中，助流剂是二氧化硅。
可用于配制本发明的药物组合物的药学上可接受的赋形剂具体描述于美国药物协会的《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceuticals Excipients)》(药学出版社(Pharmaceutical Press)第六次修订版，2009年)。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含至少一种或多种选自粘合剂、填充剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。
在本发明的药物组合物的一个实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂是至少一种粘合剂和至少一种填充剂，并且其中：
(i)屈螺酮的量占1重量％至10重量％，
(ii)至少一种粘合剂的量占50重量％至65重量％，并且
(iii)至少一种填充剂的量占25重量％至35重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
在本发明的另一个实施方式中，药物组合物还包含至少一种助流剂和至少一种润滑剂，其中：
(iv)至少一种助流剂的量占0.2重量％至6重量％，并且
(v)至少一种润滑剂的量占0.2重量％至0.6重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
在本发明的药物组合物的优选实施方式中：
(i)至少一种粘合剂是微晶纤维素，
(ii)至少一种填充剂是无水乳糖，
(iii)至少一种助流剂是二氧化硅，并且
(iv)至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
根据本发明的剂型还可包含崩解剂。崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或它们的混合物。崩解剂可按组合物总重量的约2重量％至约50重量％、优选约5重量％至约45重量％、更优选10重量％至40重量％的量存在。
在本发明的一些实施方式中，DRSP是多颗粒的形式。术语“多颗粒(multiparticulate)”被定义为包含珠粒、丸粒和任何其他可口服施用的多颗粒系统。在本发明的一些实施例中，DRSP分散在基质中。在本发明的一些实施方式中，多颗粒形式的DRSP可分散在基质中或含在胶囊中。在本发明的一些实施方式中，DRSP处于丸粒形式的基质中。在本发明的一些实施方式中，DRSP在包被的珠粒中。
在上述方面的一个实施方式中，药学上可接受的基质是聚合物基质、非聚合物基质或它们的组合。
聚合物基质包括但不限于：羟丙基甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟乙基纤维素；羟甲基纤维素；羧甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚环氧乙烷；聚乙烯醇；甲基纤维素；乙基纤维素；丙基纤维素；乙基甲基纤维素；异丙基纤维素；乙基丙基纤维素；丁基纤维素；苄基纤维素；纤维素酯，诸如醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素和醋酸丙酸纤维素；纤维素氰烷基醚，诸如氰乙基纤维素、氰甲基纤维素、氰乙基甲基纤维素和氰丙基纤维素；甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物(例如，Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit NE、Eudragit RS PO和Eudragit RL PO)；甲基丙烯酸共聚物；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯；邻苯二甲酸醋酸纤维素；以及它们的混合物。
非聚合物基质包括但不限于糖和糖醇，例如蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、棉子糖、山梨醇、乳糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿东糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、半乳糖醇、肌醇、海藻糖、异麦芽酮糖醇、30菊粉和麦芽糊精；环糊精，例如13-环糊精和羟丙基-13-环糊精；聚乙二醇；聚乙二醇酯；中链甘油三酯；脂肪酸；脂肪醇；蜡；脂肪酸酯及它们的混合物。
在一些特别优选的实施方式中，本发明的剂型包含口服制剂(例如，片剂或胶囊)，其被包衣以防止DRSP与口腔(例如舌头、口腔粘膜)、口咽粘膜表面、食管或胃的大量直接接触。在一些优选的实施方式中，本发明的剂型包含用薄膜或聚合物包衣的口服制剂。
在优选的实施方式中，根据本发明的药物组合物不包含大量的表面活性剂。大量的表面活性剂可能会增加DRSP的初始溶出速率，从而损害其体外溶出特性。合适的表面活性剂可选自离子表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、磷脂、甘油单油酸酯、多库酯钠，或非离子表面活性剂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，诸如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚。
如果存在的话，基于组合物的总重量，表面活性剂的量优选为约0.01重量百分比(wt％)至约5wt％、更优选为约0.1wt％至约1wt％。在最优选的实施方式中，药物组合物不含表面活性剂。
根据本发明的药物或避孕组合物可被配制成适于口服施用的盖仑剂型。这种形式包括但不限于片剂、囊片、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、粉剂和混悬剂。在优选的实施方式中，避孕组合物被配制成用于口服施用的固体形式，诸如片剂、胶囊、颗粒剂、囊片和丸剂。这种固体形式特别适合用作根据本发明的药具中的每日活性剂量单元。
当药物或避孕组合物被配制成固体形式如片剂或丸剂时，所述固体形式可方便地用合适的成膜剂诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素包衣，其中可任选加入合适的赋形剂，例如软化剂诸如甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯或三醋酸甘油酯，填充剂诸如蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或乳糖，或着色剂如氢氧化钛等。
片剂、丸剂或颗粒剂形式的药物或避孕组合物可通过常规方法诸如直接压片、干法制粒和湿法制粒来制备。
本文所描述的药物或避孕组合物可适于以各种施用方案中的每日活性口服形式施用，优选的施用方案如上所述用于避孕以及本文所提及的医疗目的。
在具体的实施方式中，所述组合物适合于以每日活性口服形式在包含连续28天施用活性口服形式的方案中向有此需要的女性对象施用，其中药具中至少24个每日剂量单元包含第一量的屈螺酮，其中这些每日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且该量高于第二量的屈螺酮的每日剂量单元中屈螺酮的量。至少4个日剂量单元包含第二量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且屈螺酮的量低于包含第一量的屈螺酮的日剂量单元。
预期本文所描述的任何特征可任选地与本发明的任何医疗或避孕用途、组合物、药具、避孕方法、治疗方法或制造方法的任何实施方式组合；并且本说明书中论述的任何实施例均可针对这些实施例中的任何一个实施。应该理解，本文所描述的特定实施例是通过举例说明的方式而非作为本发明的限制而示出的。
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词语“一(a)”或“一个(an)”的使用可意指“一个(one)”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义一致。术语“另一个”的使用也可是指一个或多个。权利要求中术语“或”的使用是用来意指“和/或”，除非明确指出仅指备选方案或备选方案相互排斥。
如本说明书和权利要求(一个或多个)中所使用的，词语“包含(comprising)”(以及任何形式的包含，诸如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及任何形式的具有，诸如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及任何形式的包括，诸如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的包含，诸如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的元件或方法步骤。术语“包含”还涵盖并明确公开了术语“由……组成(consists of)”和“基本上由……组成(consists essentially of)”。如本文所使用的，短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为特定的材料或步骤以及那些不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特性(一种或多种)的材料或步骤。如本文所用，短语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分，除了例如通常与该元素或限制相关的杂质。
本文所使用的术语“或它们的组合(or combinations thereof)”是指该术语前面所列项目的所有排列和组合。例如，“A、B、C或它们的组合”旨在包括以下各项中的至少一项：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果顺序在特定上下文中很重要，还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该示例，明确包括的是含有一个或多个项目或术语的重复的组合，诸如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。本领域技术人员将理解，典型地对任何组合中的项目或术语的数目没有限制，除非从上下文中显而易见。
如本文所用，近似词语例如但不限于“约(about)”、“大致(around)”、“大约(approximately)”是指这样一种条件，当如此修饰时，该条件被理解为不一定是绝对的或完美的，而是被认为与本领域普通技术人员足够接近，以保证指定该条件为存在的。描述可变化的程度将取决于可进行多大程度的改变，并且仍然使本领域普通技术人员认识到修改后的特征仍然具有未修改特征的所需特性和能力。一般而言，但根据前述论述，本文中由近似词如“约”修饰的数值可与所规定值相差±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±6％、±7％、8％、±9％或±10％。因此，术语“约”可意指其值的指示值±5％、优选地指示其值的指示值±2％、最优选地，术语“约”意指正好是指示值(±0％)。
以下实施例用于说明本发明，并且不应当被理解为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：评价两种不同剂量的屈螺酮(24天4.0mg或28天每天2.8mg)在50名健康
年轻女性中的两个治疗周期中对激素和卵巢活性的影响的开放性随机研究
试验的主要目标：
在50名健康女性中评估了两种不同剂量和摄取方案的屈螺酮(DRSP)的激素和卵巢活性所反映的排卵抑制潜力。对象在前周期排卵日分层后被分配到两种治疗方案中的一种中。
招募详情：
任何种族的健康绝经前女性(18至35岁)，包括在内；(年龄不超过30岁的吸烟者；吸烟者≤30岁，每天最多10支烟)，BMI为18-30kg/m2，有规律周期史，休息5分钟后血压在90-140mmHg(收缩压)与50-90mmHg(舒张压)之间等。
手臂：
在两个治疗周期内，50名对象被分配到治疗1组(24天服用4.0mg DRSP，随后服用4片安慰剂)或治疗2组(28天服用2.8mg DRSP)。
手臂描述：
臂式实验
a)治疗1组
-研究药品名称：屈螺酮4.0mg包衣片剂
-药物剂型：片剂
-施用途径：口服
-剂量和施用详情：28片包衣片剂，口服，每日一次，24片含4.0mg DRSP，和4片安慰剂
-赋形剂4mg DRSP片剂(白色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II白色
-赋形剂安慰剂片剂(绿色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II绿色。
b)治疗2组
-研究药品名称：屈螺酮2.8mg包衣片剂
-药物剂型：片剂
-施用途径：口服
-剂量和施用详情：28片包衣片剂，口服，每日一次
-赋形剂2.8mg DRSP片剂(粉色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II粉色
这项II期研究评估了两个周期的两种不同给药方案：将持续28天的DRSP 2.8mg剂量的连续给药方案与目前批准的使用DRSP 4.0mg(SlyndTM)的24+4给药方案作比较。
1.)结果总结：排卵抑制潜力
该临床试验中的疗效评估是Hoogland评分(卵泡大小、雌二醇和孕酮水平的综合参数)以及LH和FSH水平、子宫内膜厚度和出血模式。主要终点是Hoogland评分(FAS)。一名DRSP 2.8mg对象在第1周期中的Hoogland评分为“5”，这可能是由于伴随腹泻所致。两名DRSP 4.0mg对象的Hoogland评分为“6”(一名在第1周期，另一名在第2周期)。第2周期的Hoogland评分为“6”，这可能是由伴随的呕吐引起的。然而，孕酮水平(最大值分别为5.34nmol/L、5.34nmol/L和6.17nmol/L)并不持久且低于正常黄体期水平。
总体而言，DRSP 4.0mg 24/4方案比DRSP 2.8mg 28/0方案对卵巢活性的抑制更明显。
方案中预见的Hoogland评分≤4和>4的二元反应的逻辑回归模型被证明不适用于第2周期的数据。因此，计算了Hoogland评分≤3和>3的二元响应的附加逻辑回归模型。
在第1周期中，在DRSP 2.8mg组和DRSP 4.0mg组中，Hoogland评分≤3的对象比例分别为8名(32.0％)和10名(40.0％)。在第2周期中，在DRSP 2.8mg组和DRSP 4.0mg组中，Hoogland评分≤3分的对象比例分别为7名(28.0％)和11名(44.0％)。因此，支持高剂量方案的差异在第2周期中更加明显。
与DRSP 2.8mg 28/0方案相比，DRSP 4.0mg 24/4方案的Hoogland评分低于或等于3的估计比值比[95％ CI]在第1周期中为1.4167[0.4449；4.6240]且在周期2中为2.0202[0.6317；6.8038]。CI指示这些结果没有统计学意义。卡方检验显示治疗组对Hoogland评分无显著影响(第1周期p＝0.5563且第2周期p＝0.2417)。
在两个治疗周期中，DRSP 4.0mg组的卵泡往往比DRSP 2.8mg组的小。这种差异在第1周期比第2周期更明显。在DRSP 2.8mg组中，平均值(SD)最大卵泡直径在第1周期中为17.81(6.19)mm且在第2周期中为19.03(6.57)mm。在DRSP 4.0mg组中，平均值(SD)在第1周期中为14.89(4.45)mm且在第2周期中为16.66(6.64)mm。尽管DRSP 4.0mg组的激素中断了4天，但在第2周期开始时，最大卵泡大小并没有明显增加，仍低于DRSP 2.8mg组的最大卵泡大小。
DRSP 4.0mg 24/4方案连续三次测量卵泡直径≥15mm的对象比例(第1周期为28.0％，第2周期为36.0％)低于DRSP 2.8mg 28/0方案(第1周期为52.0％，第2周期为60.0％)。两组的孕酮水平相似。使用高剂量制剂时，每个周期的平均值(SD)最高水平在第1周期中为3.89(1.10)nmol/L且在第2周期中为3.74(1.01)nmol/L。使用低剂量制剂时，每个周期的平均值(SD)最高水平在第1周期中为3.54(1.06)nmol/L且在第2周期中为3.48(1.11)nmol/L。
大多数对象的雌二醇水平较低，但一些对象(尤其是低剂量组)的雌二醇水平升高。总体而言，DRSP 4.0mg组的血清雌二醇水平低于DRSP 2.8mg组。使用DRSP 4.0mg方案时，每个周期的中值最大值在第1周期中为287.0pmol/L且在第2周期中为309.0pmol/L，而使用DRSP 2.8mg方案时，在第1周期中为450.0pmol/L且在第2周期中为377.0pmol/L。
卵泡的活性不仅随其大小而增加，还随着随伴血清雌二醇水平而增加。因此，在另外的分析中，将卵泡大小和血清雌二醇水平结合起来：在卵泡大小>13mm的对象中，DRSP4.0mg组(第1周期：8名[32.0％]对象，第2周期：11名[44.0％]对象)中E2水平275pmol/L或以上的对象比例低于DRSP 2.8mg组(第1周期：13名[52.0％]，第2周期：16名[64.0％]对象)。
关于子宫内膜厚度，治疗组之间没有相关差异。在第1周期中，DRSP 2.8mg组每个周期的平均值(SD)最大子宫内膜厚度(6.50[1.44]mm)高于DRSP 4.0mg组(6.33[1.23]mm)。相比之下，在第2周期中，DRSP 2.8mg组的平均值(SD)最大子宫内膜厚度(6.57[1.70]mm)低于DRSP 4.0mg组(6.60[1.38]mm)。
在两个治疗周期中，两个治疗组的血清LH水平均明显低于排卵期阈值14.0U/L。DRSP 2.8mg组的平均值(SD)血清LH水平(在第6天/第1周期观察到的访视最大值7.67(2.87)U/L)高于DRSP 4.0mg组(在第3天/第1周期观察到的访视最大值6.30(1.78)U/L)。
平均值(SD)血清FSH水平范围为4.67(1.75)U/L(DRSP 4.0mg组，第2周期第9天)至6.71(2.43)U/L(DRSP 2.8mg组，第1周期第3天)。总体而言，治疗组之间的FSH水平没有相关差异。
总之，与DRSP 2.8mg 28/0方案相比，DRSP 4.0mg 24/4方案的对象往往卵泡较小，并且雌二醇和LH水平较低。关于子宫内膜厚度、孕酮和FSH水平，两种方案之间没有观察到明显差异。
2.)结果总结：诱导闭经
两个周期中闭经对象的比例在DRSP 2.8mg连续治疗组中为7名(28.0％)，相比之下高于DRSP 4.0mg治疗组，为3名(12.0％)。在第1周期中，十二名(48.0％)DRSP 2.8mg对象和6名(24.0％)DRSP 4.0mg对象报告了闭经。在第2周期中，9名(36.0％)DRSP 2.8mg对象和4名(16.0％)DRSP 4.0mg对象出现闭经。总之，在两个治疗周期中，DRSP 2.8mg组的闭经对象比例均高于DRSP 4.0mg组(参见表1和图1)。
表1：按周期(FAS)统计的闭经对象人数DRSP 2.8mg连续(N＝25)DRSP 4.0mg(24+4)(N＝25)
此外，观察到接受DRSP 4.0mg 24/4方案的对象的平均和中位血清雌二醇水平往往低于接受DRSP 2.8mg 28/0方案的对象。然而，两组之间的差异没有统计学意义。
表2：雌二醇的血清水平(pmol/L)DRSP 2.8mg连续(N＝25)DRSP 4.0mg(24+4)(N＝25)
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该试验迄今尚未公布的结果显示，如图1所示，2.8mg方案中出现闭经的患者比例较高。此外，数据显示连续治疗对将雌二醇水平降低至治疗开始以下没有影响。
实施例2：多中心、III期、双盲、随机临床试验，以评估LPRI-CF113与安慰剂相比在
3个用药周期随后3个开放性用药周期后治疗子宫内膜异位的疗效和安全性
本文所描述的信息摘自一项III期临床试验的研究方案，即一项多中心、双盲、随机临床试验，以评估LPRI-CF113与安慰剂相比在3个用药周期随后3个开放性用药周期后治疗子宫内膜异位的疗效和安全性。
材料和方法
主要目标和终点
主要目标是证明LPRI-CF113在3个用药周期后对管理子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)的疗效，该疗效通过数字评级标度(NRS)进行评估。
次要目标和终点
评估LPRI-CF113与安慰剂在治疗反应方面的疗效。
关键次要终点：
1.与基线相比，1、3和6个用药周期后痛经的变化(经由NRS疼痛评分评估)。
2.与基线相比，1、3和6个用药周期后非经期盆腔疼痛(NMPP)的变化(经由NRS疼痛评分评估)。
3.与基线相比，1、3和6个用药周期后抢救用药摄取量的变化。
4.与基线相比，1个和6个用药周期后EAPP的变化(经由NRS疼痛评分评估)。
其他次要疗效终点：
1.与基线相比，1、3和6个用药周期后性交困难的变化
2.闭经对象的人数和百分比
3.阴道出血模式
次要安全性终点：
1.不良事件。
2.实验室值的平均绝对和相对变化。
3.生命体征
总体设计
这是一项多中心临床试验，对象为年龄≥15岁且≤45岁的绝经后和绝经前女性对象，经组织学证实诊断为子宫内膜异位，且在试验开始前的最后3个月内EAPP评分≥3分。临床试验包括筛选期(长达100天)、治疗期(包括3个安慰剂对照的双盲用药周期)和开放性延长期，在此期间所有对象将接受3个周期的LPRI-CF113积极治疗。
在第1a次访视时，将获得知情同意/同意，并且执行筛选程序。此外，将分发电子日记，并且指导对象如何填写。如果适用，将在第1a次访视时要求在筛查期间清除用于治疗1个月经周期子宫内膜异位的激素避孕药或激素疗法。对象在洗出周期后的下一个月经周期将被视为基线周期。对于不需要清洗周期的对象，IP开始前的月经周期将被视为基线周期。21至35天的基线周期长度是可接受的。第1b次访视应安排在V1a后至少29天并且在基线周期预期最后一天之前。
在第1b次访视中，在资格得到确认后，对象将被随机分配至LPRI-CF113或安慰剂组，并且获得研究药物(IP)。第一次IP的摄取将在第1b次访视后下次月经出血的第一天进行。如果月经出血在晚上开始，并且对象更喜欢在早上服用IP，那么她可在第二天[月经出血的第2天]开始第一次IP摄取。此后，对象将在第1和第3个用药周期的第20天(+6)的第2次访视和第3次访视时来到研究中心。治疗结束访视(第4次访视/提前停药访视[EDV])将在第6个用药周期最后一次IP摄取后3天进行。
此外，研究中心工作人员将在每个用药周期的第1天(+2天)定期致电对象，以收集基本信息，特别是可能发生的任何AE，并审查电子日记的合规性。此外，将在第6个用药周期最后一次IP摄取后10天(+4天)进行随访(电话或现场)。
根据需要，对象可在试验期间服用非甾体抗炎药(NSAID)作为抢救药物。对象应在整个试验过程中服用与抢救药物相同的NSAID(包括强度药物)。他们将被允许继续使用试验开始前服用的一种NSAID、允许改用另一种NSAID，或者如果在医学上可行，允许在第1a次访视时开始使用选定的NSAID(如果之前未使用过NSAID)。然而，不允许在第1a次访视后改用另一种NSAID和预防性NSAID摄取，也不允许在试验期间开始服用新的止痛药。
研究人群
对象人数(规划的)：
筛选：大约236名对象。筛选将持续到分配足够人数的对象进行治疗。
随机：至少212名对象，随机比例为3:1
年龄≥15岁且≤45岁的绝经后和绝经前女性对象，经组织学证实诊断为子宫内膜异位，并且NRS EAPP评分≥3分至少持续3个月，这些对象将被随机接受LPRI-CF 113(每个28天周期：4毫克/天，持续24天，然后2.8毫克/天，持续4天)或安慰剂。将对至少接受过一次相应IP且基线后至少有一项结果测量(全分析集[FAS])的对象进行分析。
治疗
研究产品的身份
测试产品名称：LPRI-CF113
剂型：口服薄膜包衣片剂
活性成分：屈螺酮(DRSP)
强度/浓度：4mg/2.8mg DRSP(24/4)
赋形剂4mg DRSP片剂(白色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II 85F18422白色
赋形剂2.8mg DRSP片剂(粉色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II粉色说明：24片白色片剂，随后是4片粉色片剂
参考产品(匹配安慰剂)：
名称：LPRI-CF113安慰剂
剂型：口服薄膜包衣片剂
活性成分：不适用
强度/浓度：不适用
赋形剂安慰剂片剂(白色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II 85F18422白色
赋形剂安慰剂片剂(粉色)：无水乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、opadry II粉色
说明：24片白色片剂，随后是4片粉色片剂
每位对象的剂量选择和时间安排
每位对象将在参与试验的前3个用药周期内服用LPRI-CF113或匹配安慰剂。之后，每位对象将接受LPRI-CF113的附加3个用药周期的积极治疗。第1b次访视(LPRI-CF113/安慰剂)和第3次访视(LPRI-CF113)将提供3个用药周期的药物包和1个周期备用药物。研究者将根据对象信息表中的信息提供药物使用的详细说明。
对象必须在第1b次访视后下次月经出血当天服用第一粒片剂。如果月经出血在晚上开始，并且对象更喜欢在早上服药，那么她可在第二天(月经出血的第2天)开始首次IP摄取。从用药周期的第1天至第28天，应将一粒片剂从泡罩包装中推出，每天一次整片吞服。必须每天在大约相同的时间服用片剂，这样两次片剂摄取之间的间隔始终为24小时。片剂应该按照泡罩上显示的顺序服用。在前一个泡罩的最后一粒片剂服用后的第二天直接服用下一个泡罩的第一粒片剂，即没有任何停药间隔，并且无论出血是否发生、停止或仍在继续。每个用药周期将在一周的同一天开始。IP的施用将以这种方式持续总共6个用药周期。
如果出现任何出血或斑点，应继续摄取IP。如果出现异常严重的出血，对象应咨询研究者以明确诊断。在试验过程期间不允许施用激素制剂治疗出血，因为这可能会影响结果。
如果对象错过了一剂IP，则应在想起时立即服用错过的片剂，即使这意味着同时服用2片。下一片应当在通常的时间服用。如果在摄取片剂后3至4小时内出现呕吐或腹泻，则应当尽快从备用泡罩中取出新(替换)片剂。如果可能，新(替换)片剂应在通常服用片剂的时间的12小时内服用。如果漏服不止一剂，则应当服用最后一次漏服的片剂(仅一片)。其他遗漏的片剂(一个或多个)应当留在泡罩中。
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本发明的项目
1.用于治疗女性对象的子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，该方法包括以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段期间施用较低每日量的屈螺酮。
2.根据权利要求1所述的用于治疗子宫内膜异位和/或子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次所述较低每日量的屈螺酮。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗子宫内膜异位和/或子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
4.根据权利要求1至3所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至3.5mg、优选约2.6mg至3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
5.根据权利要求1至4所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为2.8mg。
6.根据权利要求1至5所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中所述治疗还提供避孕。
7.屈螺酮作为避孕药的用途，包含以双相方案向有此需要的女性对象施用屈螺酮，其中在第一阶段向所述对象施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段向所述对象施用较低每日量的屈螺酮。
8.根据权利要求7所述的屈螺酮的用途，其中所述屈螺酮的施用诱导闭经。
9.根据权利要求7或8所述的屈螺酮的用途，其中从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次较低每日量的屈螺酮。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的屈螺酮的用途，其中从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的屈螺酮的用途，其中从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的用于方法中的屈螺酮以及根据权利要求7至11中任一项所述的屈螺酮的用途，其中施用途径选自口服施用、经皮施用或经粘膜施用，优选施用途径为口服。
13.一种药具，优选避孕药具，包含一个或多个包装单元，其中每个包装单元包含至少28个活性日剂量单元，其中
a)至少24个日剂量单元包含第一量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且该量高于第二量的屈螺酮的日剂量单元中屈螺酮的量；以及
b)至少4个日剂量单元包含第二量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且屈螺酮的量低于包含第一量的屈螺酮的日剂量单元。
14.根据权利要求13所述的药具，其中至少28个活性日剂量单元不包含雌激素。
15.根据权利要求13或14所述的药具，其中屈螺酮是至少28个活性日剂量单元中唯一的避孕活性成分。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的药具，其中所述第一量的屈螺酮为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的药具，其中所述第二量的屈螺酮为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
18.一种药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的用于在有此需要的女性对象中治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中使用的屈螺酮，其中药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求7至12中任一项所述的屈螺酮在避孕组合物中的用途，其中组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
20.根据权利要求18所述的药物组合物或根据权利要求19所述的避孕组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是至少一种粘合剂和至少一种填充剂，并且其中：
(i)屈螺酮的量占1重量％至10重量％，
(ii)至少一种粘合剂的量占50重量％至65重量％，以及
(iii)至少一种填充剂的量占25重量％至35重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，还包含至少一种助流剂和至少一种润滑剂，其中：
(iv)至少一种助流剂的量占0.2重量％至6重量％，以及
(v)至少一种润滑剂的量占0.2重量％至0.6重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
22.根据权利要求21所述的药物组合物或避孕组合物，其中：
(i)至少一种粘合剂是微晶纤维素，
(ii)至少一种填充剂是无水乳糖，
(iii)至少一种助流剂是二氧化硅，以及
(iv)至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
23.根据权利要求4至7中任一项所述的屈螺酮作为避孕药在权利要求12至14中任一项所述的药物组合物中的用途。
Claims (15)
1.用于治疗女性对象的子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，所述方法包括以双相方案向所述对象施用屈螺酮，其中从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮，并且其中从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至3.5mg、优选约2.6mg至3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
2.根据权利要求1所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为4.0mg，并且从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为2.8mg。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中所述治疗还提供避孕。
4.屈螺酮作为避孕药的用途，包含以双相方案施用屈螺酮，其中在第一阶段期间施用每日量的屈螺酮，并且在第二阶段施用较低每日量的屈螺酮，优选地，其中屈螺酮的所述施用诱导闭经。
5.根据权利要求4所述的屈螺酮的用途，其中从第1天至第24天每天施用一次所述每日量的屈螺酮，并且随后在第25天至第28天每天施用一次较低每日量的屈螺酮。
6.根据权利要求5所述的屈螺酮的用途，其中从第1天至第24天施用的屈螺酮的每日量为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的屈螺酮的用途，其中从第25天至第28天施用的屈螺酮的较低每日量为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
8.一种药具，优选避孕药具，包含一个或多个包装单元，其中每个包装单元包含至少28个活性日剂量单元，其中
a)至少24个日剂量单元包含第一量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且所述量高于第二量的屈螺酮的日剂量单元中屈螺酮的量；以及
b)至少4个日剂量单元包含所述第二量的屈螺酮，其中这些日剂量单元中的每一个包含相同量的屈螺酮，并且屈螺酮的所述量低于包含所述第一量的屈螺酮的日剂量单元。
9.根据权利要求8所述的药具，其中所述至少28个活性日剂量单元不包含雌激素，优选其中屈螺酮是所述至少28个活性日剂量单元中唯一的避孕活性成分。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的药具，其中所述第一量的屈螺酮为约2.0mg至6.0mg、优选约3.0mg至5.0mg、更优选约3.5mg至4.5mg、甚至更优选约3.8mg至4.2mg、最优选约4.0mg屈螺酮。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的药具，其中所述第二量的屈螺酮为约2.5mg至约3.5mg、优选约2.6mg至约3.2mg、更优选约3.0mg、最优选约2.8mg屈螺酮。
12.一种药物组合物，包含根据权利要求1至3中任一项所述的用于治疗子宫内膜异位、子宫内膜异位相关盆腔疼痛(EAPP)和/或痛经的方法中的屈螺酮，其中所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，优选其中所述药学上可接受的赋形剂是至少一种粘合剂和至少一种填充剂，并且其中：
(i)屈螺酮的量占1重量％至10重量％，
(ii)所述至少一种粘合剂的量占50重量％至65重量％，以及
(iii)所述至少一种填充剂的量占25重量％至35重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
13.根据权利要求12所述的供使用的药物组合物，还包含至少一种助流剂和至少一种润滑剂，其中：
(iv)所述至少一种助流剂的量占0.2重量％至6重量％，以及
(v)所述至少一种润滑剂的量占0.2重量％至0.6重量％，
重量百分比与所述药物组合物的总重量相关。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的供使用的药物组合物，其中：
(i)所述至少一种粘合剂是微晶纤维素，
(ii)所述至少一种填充剂是无水乳糖，
(iii)所述至少一种助流剂是二氧化硅，以及
(iv)所述至少一种润滑剂是硬脂酸镁。
15.根据权利要求4至7中任一项所述的作为避孕药的屈螺酮在权利要求12至14中任一项所定义的药物组合物中的用途。
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