PL199848B1 - Zastosowanie estrogeno-progestagenowego połączenia w dziedzinie terapii hormonalnej - Google Patents
Zastosowanie estrogeno-progestagenowego połączenia w dziedzinie terapii hormonalnejInfo
- Publication number
- PL199848B1 PL199848B1 PL356847A PL35684700A PL199848B1 PL 199848 B1 PL199848 B1 PL 199848B1 PL 356847 A PL356847 A PL 356847A PL 35684700 A PL35684700 A PL 35684700A PL 199848 B1 PL199848 B1 PL 199848B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- use according
- estradiol
- estrogen
- dose
- combination
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 title abstract 7
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 title abstract 7
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- -1 progesterone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 claims description 51
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 51
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 claims description 50
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 46
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 41
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 38
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims description 7
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims description 7
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical group C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 18
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 14
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 14
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 13
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 7
- QQEHDZXXCDSAFE-JBSAMAPISA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-chloro-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QQEHDZXXCDSAFE-JBSAMAPISA-N 0.000 description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 5
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- 206010051909 Endometrial atrophy Diseases 0.000 description 4
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 3
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N acetylenediol Chemical compound OC#CO ZUQAPLKKNAQJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 3
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 description 3
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 3
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 3
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 3
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N (20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010085330 Estradiol Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920003071 Polyclar® Polymers 0.000 description 1
- RUJWZZRJSQGFCW-OGPYDZPMSA-N [(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RUJWZZRJSQGFCW-OGPYDZPMSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003145 progesterone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L quinoline yellow ws Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=NC2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C=C1 FZUOVNMHEAPVBW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000979 synthetic dye Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000012749 thinning agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Wynalazek nale zy do dziedziny chemii terapeutycznej, a bardziej szczegó lowo, do dziedziny hormonalnej techniki farmaceutycznej. Przedmiotem niniejszego wynalazku s a konkretnie nowe hor- monalne kompozycje farmaceutyczne, wytwarzane z polaczenia estrogenu i progestagenu, po laczone lub zmieszane z jedn a lub wi ecej nietoksycznych, oboj etnych i farmaceutycznie dopuszczalnych zaró- bek, nadaj acych si e do podawania doustnego. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest równie z za- stosowanie mieszaniny estrogenowo-progestagenowej, w której podaje si e zwi azek estogenowy i progestagenowy w po laczeniu. Po laczenie mo zna podawa c w sposób ci ag ly lub okresowy, maj ac na celu stworzenie kompozycji przeznaczonej do leczenia niedoboru estrogenów i do zapobiegania oste- oporozie i chorobom uk ladu kr azenia u kobiet w okresie menopauzy. Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu nowych kompozycji estrogenowo progestagenowych. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie estrogeno-progestagenowego połączenia do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet, a szczególnie w okresie menopauzy u kobiet.
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny chemii terapeutycznej, a bardziej szczegółowo do farmaceutycznej techniki terapii hormonalnej.
Bardziej szczegółowo, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie estrogeno-progestagenowego połączenia przeznaczonego do wyrównywania niedoborów estrogenów u kobiet niezależnie od pochodzenia tych niedoborów, zwłaszcza u kobiet w okresie przekwitania. Celem jest wyrównanie niedoboru estrogenów i zapobieganie osteoporozie i chorobom układu krążenia u kobiet w okresie menopauzy.
Połączenie estrogenów i progestagenów cechujące się tym, że składa się z jednostek dawkowych zawierających oba te związki jednocześnie w każdej dawce leku.
Połączenie zawiera estrogen wybrany z grupy obejmującej wolny lub zestryfikowany 17β-estradiol, i sprzężone estrogeny końskie, oraz składnik progestagenny wybrany z grupy obejmującej nomegestrol i jego estry.
To połączenie przeznaczone jest do podawania drogą doustną w sposób ciągły lub nieciągły.
Jak wiadomo, w czasie krótszym niż stulecie oczekiwany czas życia kobiet wydłużył się z 50 do 80 lat, natomiast średni wiek początku menopauzy pozostał niezmieniony. Tak więc przez około 1/3 życia kobiety pozostają w stanie niedoboru estrogenów, co powoduje zwiększone ryzyko osteoporozy i chorób układu krążenia. Tak więc terapia hormonozastępcza w okresie menopauzy zyskała znaczną popularność. Leki te podaje się doustnie lub przynajmniej w odniesieniu do komponenty estrogenowej, drogą przezskórną. Wydaje się jednak, że stosowanie się do zaleceń lekarskich jest lepsze przy podawaniu leku drogą doustną (Ettinger i wsp. 1998).
Terapia hormonozastępcza z kolejnym podawaniem poszczególnych preparatów w okresie menopauzy powoduje ustąpienie objawów przekwitania. Zapobiega ona osteoporozie i występowaniu chorób układu krążenia. Tworzy ona sztuczne cykle, po których następuje krwawienie z niedoboru estrogenów. Ten schemat terapeutyczny szczególnie nadaje się do zastosowania u kobiet, u których menopauza wystąpiła niedawno, nie zawsze jednak jest dobrze akceptowany w długotrwałym stosowaniu, co w części wyjaśnia mierne stosowanie się do zaleceń lekarskich (Drapier Faure E., Gynecology 1992, 43:271-280).
W celu pokonania tej niedogodnoś ci opracowano preparaty łączone, w których oba skł adniki przyjmuje się jednocześnie w sposób ciągły lub nieciągły, a działanie progestagenu ma w sposób stały przeciwstawiać się proliferacyjnemu działaniu estrogenu na śluzówkę macicy, powodując w ten sposób powstanie zaniku śluzówki macicy i w wyniku tego zapobiegając krwawieniu z niedoboru progestagenu (Hargrove J.T., Maxson W.S., Wentz A.C., Burnett L.S., Obstet. Gynecol., 1989, 73:606-612). W istocie w chorobach tych obserwuje się zaznaczony zanik śluzówki macicy (Wolfe i Plunkett, 1994, Piegsa i wsp., 1997; Affinito i wsp., 1998), nie stwierdza się rozrostu śluzówki macicy (Stadberg i wsp., 1996) i częstość występowania krwawienia jest niewielka i zmniejsza się z czasem (Piegsa i wsp., 1997, Carranza-Lira, 1998; Ettinger i wsp. 1998). Przy tego typu leczeniu stosowanie si ę do zaleceń lekarskich jest zwykle dobre (Eiken i Kulthoff, 1995; DOREN i wsp., 1996) i z pewnością lepsze niż w przypadku leczenia polegającego na kolejnym przyjmowaniu różnych preparatów (Eiken i wsp., 1996). Jak się wydaje, jakość ż ycia również ulega poprawie (Ulrich i wsp., 1997). Wiadomo również, że tego typu leczenie chroni masę kostną (Eiken i wsp., 1996, Eiken i wsp., 1997; Hart i wsp., 1998, Recker i wsp., 1999).
Ten schemat „bez miesiączek szczególnie dobrze nadaje się do zastosowania u kobiet, u których menopauza wystąpiła już pewien czas temu. Można następnie stosować połączenia do kolejnego zastosowania w celu poprawy długoterminowego stosowania się do zaleceń lekarskich, w odniesieniu do terapii hormonozastępczej w okresie menopauzy.
Przy stosowaniu leczenia kolejnymi preparatami dawkę progestagenu dobiera się tak, aby długoterminowo uzyskać co najmniej 1% rozrost śluzówki macicy przy nieciągłym podawaniu progestagenu przez ponad 10 dni na cykl u kobiet w okresie menopauzy, stosujących terapię hormonozastępczą z zastosowaniem estrogenu (Whitehead i wsp., J. Reprod. Med., 1982, 27:539-548; Paterson i wsp., Br. Med. J., 1980, 22 March: 822-824).
Dawka progestagenu do zastosowania w łączonej terapii hormonozastępczej jest zwykle mniejsza, niż zwykle stosowana w schematach z kolejnym podawaniem odmiennych preparatów. PrzykłaPL 199 848 B1 dami są mikronizowany progesteron, dydrogesteron (Fox H., Baak J., Van De Weijer P., Al.-Azzawi E., Paterson M., Johnson A., Michell G., Barlow D., Francis R., VII Międzynarodowy Kongres nt. Menopauzy, Sztokholm, 20-24 czerwca 1993) i octan medroksyprogesteronu (Bocanera R., Ben J., Cofone M., Guinle I., Mailand D., Sosa M., Poudes G., Roberti A., Biso T., Ezpeleta D., Puche R., Tozzini R., VII Międzynarodowy Kongres nt. Menopauzy, Sztokholm 20-24 czerwca 1993), które stosowano odpowiednio w dawkach 100, 10 i 5 mg dziennie, a wyniki były zachęcające, zarówno pod względem klinicznym, jak i oceny śluzówki macicy.
Leczenie łączone stosuje się zwykle ciągle, tzn. bez przerw. Niektórzy specjaliści wolą jednak stosować je z przerwami, np. przez 25 dni w każdym miesiącu (Birkhauser M., i wsp.; Hormone substitution: a well-defined indication and individual treatment schemes are decisive for success of therapy, Med. & Hyg., 1995, 53:1770-1773). Celem przerwania leczenia jest usunięcie hamowania przez progestageny syntezy receptorów estradiolu i progesteronu w celu uniknięcia zmniejszenia wrażliwości na hormony tkanek hormonozależnych.
Progestagenem stosowanym według niniejszego wynalazku jest nomegestrol lub jeden z jego estrów, zwłaszcza octan nomegestrolu. Octan nomegestrolu jest silnym progestagenem czynnym po podaniu drogą doustną, wykazującym oryginalny profil farmakologiczny:
- W przeciwień stwie do pochodnych 19-nortestosteronowych octan nomegestrolu nie wykazuje resztkowego działania androgennego i estrogennego.
- Podobnie jak pochodne 17-alfa-hydroksyprogesteronu ma on czysty profil farmakologiczny, jednak w przeciwieństwie do nich wykazuje silne działanie antygonadotropowe.
Należy on do kategorii kwalifikowanych progestyn hybrydowych (Oettel i wsp., 1999), nie wykazujących szkodliwego wpływu metabolicznego z uwagi na brak funkcji 17-alfa-etynylowej i łączących korzystne cechy pochodnych progesteronowych i najnowocześniejszych pochodnych 19-nortesto-steronowych.
Jego zastosowanie przy kolejnym podawaniu odmiennych preparatów w czasie menopauzy w dawce 5 mg dziennie przez 12 dni na cykl w połączeniu z różnymi typami estrogenów umożliwia zapobieganie rozrostowi śluzówki macicy, co wykazano w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym u 150 kobiet przez 1 rok (Thomas J.L., Bernard A.M., Denis C., Mię dzynarodowy Kongres nt. Menopauzy, Sztokholm, 20-24 czerwca 1993).
Brak rozrostu potwierdzono w badaniu, w którym octan nomegestrolu podawano w tej samej dawce przez 14 dni na cykl kobietom leczonym estradiolem przezskórnym (Bernard A.M., Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV Światowy Kongres Ginekologii i Położnictwa, FIGO, Montreal, 24-30 września 1994). W zastosowaniu tym chronionym patentem francuskim nr 2.737.411 wydanym na nazwisko firmy zgłaszającego, zastrzeżono zakres dawek od 1,5 do 6 mg korzystnie od 2,5 do 5 mg.
Stosowanym estrogenem jest estradiol, wolny lub estryfikowany, zwłaszcza walerianian estradiolu lub sprzężone estrogeny końskie obecne w preparacie czynnym po podaniu doustnym. Wykazano, że dawka estradiolu od 1 do 2 mg dziennie wystarcza do zwalczenia niedoboru estrogenów u kobiet w okresie menopauzy.
Octan nomegestrolu i wolny lub zestryfikowany estradiol lub sprzężone estrogeny końskie podaje się w jednej z postaci umożliwiających podawanie doustne, takich jak: kapsułki żelatynowe, kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, tabletki, tabletki powlekane, tabletki słodzone itd.
Niniejszy wynalazek jest również zdefiniowany przez:
a) Fakt, że połączenie estrogenu i progestagenu według niniejszego wynalazku jest różne od połączeń uprzednio opisanych do zastosowania w tym samym wskazaniu.
W niektórych patentach zastrzeżono ciągłe zastosowanie połączeń estrogenu i progestagenu do terapii hormonozastępczej w menopauzie. Przykładami są patenty US 5108995 oraz EP 309263. Ewidentne jest jednak, że w patentach tych zastrzeżono wielofazowe schematy leczenia ze zmianami dawek składników czynnych. Podobnie jest w przypadku patentów złożonych w Stanach Zjednoczonych (US 4820831 A) i w Europie (EP 136011) na nazwisko Plunkett. W patentach tych zastrzeżono zastosowanie wielu estrogenów i wielu progestagenów w terapii hormonozastępczej menopauzy. Wydaje się jednak, że zastrzeżenia te nie obejmują zastosowania wszystkich progestagenów, z jednej strony ze względów naukowych i z drugiej strony ze względów naukowych i prawnych związanych ze sformułowaniem zastrzeżeń tych dwóch patentów:
1) Zastosowanie wielu progestagenów opiera się na równoważności z jednym z nich, w tym przypadku z lewonorgestrelem. Podejście to wydaje się niedopuszczalne, ponieważ poszczególne progestageny mają bardzo różny profil farmakologiczny i nie można wnioskować o dawkach, które
PL 199 848 B1 powinny być zastosowane z prostego i jednego systemu równoważności, co widać wyraźnie przy porównaniu zakresu dawek czynnych proponowanego dla poszczególnych progestagenów w trzech różnych patentach (Tabela 1)
Jak widać dolna granica zakresu różnych progestagenów wynosi od 2,4 do 50, natomiast dawka maksymalna wynosi od 1 do 50. Tak więc przy podobnym wskazaniu zakres dawek różni się znamiennie pomiędzy poszczególnymi patentami, co wykazuje, że system równoważności nie zapewnia wiarygodności ustalania związków pomiędzy poszczególnymi progestagenami.
2) Oprócz powyższego rozsądne wydaje się uznanie, że zastrzegane dawki powinny być oparte na danych z badań z zakresu farmakologii klinicznej i/lub na uprzednio opublikowanych i powszechnie uznawanych danych klinicznych. Natomiast przy rozpatrywaniu dawek definiowanych w taki sposób, jak w patentach Plunketta można łatwo zauważyć, że w większości przypadków dawki czynne opublikowane już dawno temu, tzn. przed złożeniem tych patentów (Neumann, 1977) lub niedawno (Kuhl, 1996), są bardzo podobne, ale tylko rzadko leżą w obrębie zakresu dawek zastrzeżonych w patentach złożonych na nazwisko Plunkett (Tabela 2).
Stwierdzenie to odnosi się do sytuacji, kiedy rozpatruje się nie dawki czynne, lecz stosunek dawek czynnych podany przy przyjęciu za normę norgestrelu. ( = 1) (Tabela 3)
T a b e l a 1. Dawki (μ/dzień) poszczególnych progestagenów w zastrzeżeniach różnych patentów
| Progestagen | Patent | Dawka (μ/dzień) | |
| Minimum | Maksimum | ||
| Lewonorgestrel | WO 95/17194 | 60 | 125 |
| Lewonorgestrel | EP 025607 A1 | 25 | 100 |
| Lewonorgestrel | Plunkett | 25 | 75 |
| Gestoden | WO 95/17194 | 50 | 75 |
| Gestoden | EP 025607 A1 | 10 | 70 |
| Dezogestrel | WO 95/17194 | 60 | 150 |
| Dezogestrel | EP 025607 A1 | 25 | 100 |
| 3-ketodezogestrel | WO 95/17194 | 60 | 150 |
| 3-ketodezogestrel | EP 025607 A1 | 25 | 100 |
| Noretysteron | WO 95/17194 | 350 | 750 |
| Noretysteron | 85 | 350 | |
| Noretysteron | Plunkett | 150 | 1 000 |
| Octan noretysteronu | Plunkett | 100 | 1 000 |
| Norgestymat | WO 95/17194 | 200 | 300 |
| Norgestrel | Plunkett | 50 | 150 |
| Dwuoctan etynodiolu | Plunkett | 100 | 1 000 |
| Dihydrogesteron | Plunkett | 5 000 | 30 000 |
| MPA | Plunkett | 1 000 | 15 000 |
| Noretynodrel | Plunkett | 200 | 5 000 |
| Alliloestrenol | Plunkett | 1 000 | 10 000 |
| Linoestrenol | Plunkett | 100 | 2 000 |
| Octan chinogestanolu | Plunkett | 50 | 1 000 |
| Medrogeston | Plunkett | 1 000 | 10 000 |
| Norgestrienon | Plunkett | 20 | 200 |
| Dimetysteron | Plunkett | 500 | 15 000 |
| Etysteron | Plunkett | 1000 | 25 000 |
| Octan cyproteronu | Plunkett | 100 | 10 000 |
| Octan cyproteronu | WO 95/17194 | 100 | 200 |
PL 199 848 B1
T a b e l a 2. Dawki progestagenów w poszczególnych pozycjach piśmiennictwa
| PATENT US 4826831 | PUBLIKACJE NEUMANN'A | KUHL | ||||||
| Min. | Maks. | Śluzówka macicy (1) | Miesiączka (2) | Jajeczko- wanie (3) | Antykon- cepcja (4) | Śluzówka macicy (1) | Jajeczko- wanie (3) | |
| Lewonorgestrel | 25 | 75 | 400 | 60 | ||||
| Norgestrel | 50 | 150 | 1 200 | 2 000 | 100 | 250 | ||
| Noretysteron | 150 | 1 000 | 12 500 | 5 000 | 800 | 1 000 | 10 000 | 400 |
| Octan noretysteronu | 100 | 1 000 | 4 500 | 800 | 1 000 | |||
| Dwuoctan etynodiolu | 100 | 1 000 | ||||||
| Dydrogesteron | 5 000 | 30 000 | ||||||
| MPA | 1 000 | 15 000 | 5 500 | 25 000 | 5 000 | |||
| Noretynodrel | 200 | 5 000 | 10 000 | 7 500 | 6 000 | 2 500 | ||
| Alliloestrenol | 1 000 | 10 000 | 1 750 | |||||
| Linoestrenol | 100 | 2 000 | 5 000 | 2 500 | ||||
| Octan chinogestanolu | 50 | 1 000 | ||||||
| Medrogeston | 1 000 | 10 000 | ||||||
| Norgestrienon | 20 | 200 | ||||||
| Dimetysteron | 500 | 15 000 | ||||||
| Etysteron | 1 000 | 25 000 | ||||||
| Octan CIP | 100 | 10 000 | 1 000 | 1 000 | 2 000 | 2 000 | 1 000 |
Liczby wydrukowane wytłuszczoną czcionką odpowiadają dawkom czynnym pozostającym poza zakresem dawek zastrzeżonym w patentach Plunkett'A. Dawki (μ/dzień) są to dawki niezbędne do spowodowania przekształcenia śluzówki macicy (1), do spowodowania odpowiedniego opóźnienia wystąpienia krwawień miesięcznych (2), do zahamowania jajeczkowania (3) lub do wywarcia działania antykoncepcyjnego (4).
T a b e l a 3. Stosunek dawek poszczególnych progestagenów według różnych pozycji piśmiennictwa Progestagenem odniesienia jest norgestrel (=1)
| PATENT US | NEUMANN | |||||
| 4826831 | ||||||
| Stosunek | Stosunek | |||||
| Min. | Maks. | Śluzówka macicy | Jajeczkowanie | Miesiączka | Antykoncepcja | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Lewonorgestrel | 0,5 | 0,5 | ||||
| Norgestrel | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Noretysteron | 3,0 | 6,7 | 10,4 | 8,0 | 2,5 | 4,0 |
| Octan noretysteronu | 2,0 | 6,7 | 3,8 | 8,0 | 4,0 | |
| Dwuoctan etynodiolu | 2,0 | 6,7 | ||||
| Dydrogesteron | 100,0 | 200,0 | ||||
| MPA | 20,0 | 100,0 | 4,6 | 12,5 | 20,0 | |
| Noretynodrel | 4,0 | 33,3 | 8,3 | 60,0 | 3,8 | 10,0 |
| Alliloestrenol | 20,0 | 66,7 | 1,5 | |||
| Linoestrenol | 2,0 | 13,3 | 4,2 | 10, 0 |
PL 199 848 B1 cd. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Octan chinogestanolu | 1,0 | 6,7 | ||||
| Medrogestone | 20,0 | 66,7 | ||||
| Norgestrienon | 0,4 | 1,3 | ||||
| Dimetysteron | 10,0 | 100,0 | ||||
| Etysteron | 20,0 | 166,7 | ||||
| Octan CIP | 2,0 | 66,7 | 0,8 | 10,0 | 8,0 |
Liczby wytłuszczone i wydrukowane kursywą odpowiadają dawkom czynnym pozostającym poza zakresem stosunku dawek zastrzeżonych w cytowanych patentach amerykańskich i europejskich na nazwisko Plunkett. Znaczenie symboli (1), (2), (3) i (4) podano w Tabeli 2.
Uzasadnienie związane z zastrzeżeniami
1) W wyżej cytowanych patentach amerykańskich zastrzeżenia 1 i 2 dotyczą leczenia ciągłego; z progestagenów zastrzeżono jedynie dinorgestrel i lewonorgestrel. Następne zastrzeżenia dotyczą nieciągłego leczenia wielofazowego tzn. schematu terapeutycznego różnego od proponowanego w niniejszym zgł oszeniu patentowym. Dla tego ostatniego rodzaju schematu terapeutycznego liczba zastrzeganych progestagenów jest większa, lecz ich spis jest dokładny i ograniczony, jak to wynika z przedstawienia typu Markush tych zastrzeż eń; w spisie nie uwzględniono nomegestrolu i jego estrów.
2) W patencie europejskim zastrzeżono jedynie ciągłe leczenie łączone; zastrzeżone estrogeny i progestageny wymieniono w tabelach zawartych w opisie i streszczonych w zastrzeżeniach. Również w tym przypadku nomegestrol i jego estry nie pojawiają się w spisie progestagenów, które można stosować. Octan nomegestrolu cechuje się silnym działaniem progestagenowym, brakiem resztkowego działania androgenowego i estrogenowego i silnym działaniem antyestrogenowym, objawiającym się na poziomie śluzówki macicy z zaznaczoną aktywnością antymitotyczną i w wyniku tego zaznaczonym wpływem powodującym zanik śluzówki macicy. Tak więc związku tego nie można łączyć z innymi progestagenami i rozważ a ć go pod ką tem odpowiadają cych sobie dawek w stosunku do innych progestagenów przyjmowanych jako odniesienie, ponieważ może to być błędne. Ponadto octan nomegestrolu cechuje się znakomitą tolerancją; nie wywiera on wpływu na profil lipidów, tolerancję cukrów, ciśnienie tętnicze i czynniki krzepnięcia, nawet w przystosowaniu w dawkach niższych niż opisane w niniejszym zgłoszeniu patentowym i w ramach długotrwałego leczenia (Basdevant i wsp., 1997). Aspekt ten jest bardzo istotny, ponieważ wszyscy lekarze starają się stosować leki o możliwie najmniejszej toksyczności, w najniższych możliwych dawkach. Pod tym względem octan nomegestrolu różni się od wielu pochodnych 19-nortestosteronu opisywanych w patentach Plunketta, które są progestagenami cechującymi się działaniem androgenowym i estrogenowym, które może wpływać na stan śluzówki macicy i wywierać szkodliwe działania metaboliczne. Z tego samego powodu, jak wspomniano powyżej, w żadnej z licznych publikacji opisujących ciągłe leczenie menopauzy preparatami łączonymi, nie można odnosić do niniejszego wynalazku, ponieważ w żadnej z tych publikacji nie opisywano połączenia octanu nomegestrolu z estrogenem. Odnosi się to np. do połączenia estradiolu i octanu noretysteronu (Stadberg i Wsp., 1996; Doren i Schneider, 1996; Doren i wsp., 1997; Eiken i wsp., 1997; Piegsa i wsp., 1997; Hart i wsp., 1998), estradiolu i medrogestonu (Affinito i wsp., 1998), estradiolu i norgestrelu (Wolfe i Plunkett, 1994), walerianianu estradiolu i octanu chlormadinolu (Rauch i Taubert, 1993) i sprzężonych estrogenów końskich z octanem medroksyprogesteronu (Reubinoff i Wsp., 1995; Wolfe i Huff, 1995; Mizunuma i wsp., 1997) lub medrogestonu (Recker i wsp., 1999).
b) To połączenie estrogenu z progestagenem różni się od połączeń uprzednio opatentowanych przez firmę zgłaszającego
W patencie francuskim Nr 2.754.179, wydanym firmie zgłaszają cego, zastrzeż ono połączenie estradiolu i octanu nomegestrolu w terapii hormonozastępczej preparatami łączonymi u kobiet w okresie menopauzy. Zastrzeżony zakres dawek wyznaczony na podstawie uprzedniego doświadczenia ze stosowaniem octanu nomegestrolu w terapii kolejnymi preparatami i wynosił od 1,5 do 3,75, korzystniej 2,5 mg. Badania kliniczne na szerszą skalę wykazały, że nieoczekiwanie znacznie mniejsze dawki octanu nomegestrolu mogą powodować zanik śluzówki macicy przy bardzo dobrej kontroli
PL 199 848 B1 krwawienia. Obserwacja ta ma duże znaczenie, ponieważ umożliwia jeszcze znaczniejsze zmniejszenie dawek octanu nomegestrolu, tak że związek ten można stosować z jeszcze większym bezpieczeństwem.
c) Odpowiedni sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc zastosowanie estrogenowo-progestagennego połączenia do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet, a szczególnie w okresie menopauzy u kobiet, gdzie połączenie zawiera estrogen wybrany z grupy obejmującej wolny lub zestryfikowany 17e-estradiol, oraz sprzężone estrogeny końskie, w dawce od 0,3 do 3 mg, oraz składnik progestagenny wybrany z grupy obejmującej nomegestrol i jego estry w dawce od 0,3 do 1,25 mg, i jest w połączeniu lub mieszaninie z jedną lub więcej nietoksycznych, obojętnych i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. W korzystnym wykonaniu wynalazku, ester estradiolu stanowi walerian estradiolu. W korzystnym wykonaniu wynalazku, wolny estradiol obecny jest w ilości od 0,5 mg do 1,5 mg w dawce jednostkowej. W korzystnym wykonaniu wynalazku, ester estradiolu obecny jest w ilości od 1,5 mg do 2 mg w dawce jednostkowej. W korzystnym wykonaniu, sprzężone estrogeny końskie są obecne w ilości od 0,312 mg do 0,625 mg w dawce jednostkowej. W korzystnym wykonaniu wynalazku, jako progestagen stosuje się octan nomegestrolu. Octan nomegestrolu obecny jest w ilości od 0,625 do 1,25 mg na dawkę jednostkową.
Ten sposób łączonego podawania jest wskazany u kobiet w okresie menopauzy, niezależnie od tego czy menopauza jest naturalna, czy powstała w wyniku zabiegu operacyjnego; celem zastosowania połączenia estrogenu i progestagenu jest wyrównanie zaburzeń czynnościowych, spowodowanych menopauzalnym niedoborem estrogenu lub przy podtrzymaniu zaniku śluzówki macicy, i uniknięcia pojawienia się krwawienia między miesiączkowego u większości kobiet.
Estrogenowo-progestagenne połączenie stosuje się do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania ciągłego lub podawania okresowego, od 21 do 28 dni. Połączenie jest w mieszaninie lub kombinacji z jedną lub więcej nietoksycznych, obojętnych i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Do zaróbek należą środki wiążące i ułatwiające rozpuszczanie, ułatwiające tabletkowanie, rozsadzające i poślizgowe.
Mieszaninę tabletkuje się bezpośrednio lub w kilku etapach do wytworzenia tabletek, które mogą być na swej powierzchni chronione, jeżeli to jest korzystne, warstwą lub otoczką cukrową. Wytwarzanie tabletek przez bezpośrednie prasowanie umożliwia maksymalne zmniejszenie odsetka środków rozcieńczających, wiążących, rozsadzających i poślizgowych.
Można wytwarzać kapsułki żelatynowe poprzez zmieszanie składników czynnych z obojętnym rozcieńczalnikiem i środkiem poślizgowym.
Tabletki zawierają w szczególności środki rozcieńczające masę, takie jak: laktoza, sorbit do bezpośredniego prasowania, który znajduje się na rynku pod nazwą NEOSORB 60, Palatinite (jest to zastrzeżona nazwa handlowa, oznaczająca ekwimolarną mieszaninę izomeru [D] glukopiranozydo-1,6-mannitu i [D] glukopiranozydo-1,6-glucytolu krystalizowaną z dwiema cząsteczkami wody, mannit, sorbit lub mieszanina laktoza/PVP o nazwie handlowej Ludipress.
Środki wiążące ułatwiające tabletkowanie są to zwykle celulozy mikrokrystaliczne, np. pod nazwą handlową AVICEL PH 101 lub AVICEL PH 102. Również poliwinylopyrolidon odgrywa istotną rolę poprzez ułatwienie aglomeracji proszków i zwiększenie podatności masy na tabletkowanie. Do tego celu stosuje się poliwinylopyrolidony o masie cząsteczkowej od 10000 do 30 000, takie jak Povidone lub Kollidon o stopniu od 12 do 30.
Mieszanina zawiera również środki smarujące lub antyelektrostatyczne, zapobiegające aglomeracji proszków w zasobniku. W tym kontekście można wymienić krzemionki koloidowe o nazwach handlowych AEROSIL 100 lub AEROSIL 200.
Mieszanina zawiera również środki rozsadzające, ułatwiające rozdrabnianie, czyli rozpadanie się tabletki według standardów farmaceutycznych. Jako korzystne środki rozsadzające można wymienić usieciowane polimery winylopirolidonu, np. o nazwach handlowych Polyplasdone lub Polyclar AT, skrobie karboksymetylowe np. o nazwie handlowej Amijel lub Explotab, lub usieciowane celulozy karboksymetylowe, takie jak związek sprzedawany pod nazwą AC-DI-SOL.
Ponadto preparat zawiera środki smarujące, ułatwiające prasowanie i wyrzucanie tabletki z tabletkarek. Jako środki smarujące można wymienić palmitynostearynian glicerolu, sprzedawany pod nazwą Precirol, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk.
PL 199 848 B1
Po sprasowaniu tabletki można powlekać celem ulepszenia ich odporności na przechowywanie lub ułatwienia połykania.
Do środków powlekających należą pochodne celulozy, takie jak ftalan celulozy (Sepifilm, Pharmacoat), poliwinyl typu OPADRY PVA lub Sepifilm ECL i pochodne sacharozy, takie jak: cukier typu Sepisperse DR, AS, AP lub K (zabarwiony).
Tabletki, powlekane lub nie, można ponadto barwić na powierzchni lub w całości barwnikami mineralnymi, roślinnymi lub syntetycznymi (np. lakier z żółcią chinolinową, E 104 lub tlenki żelaza).
Odsetek poszczególnych składników może być różny w zależności od rodzaju wytwarzanej tabletki.
Zawartość składników czynnych może wynosić od 0,3 do 1,5 mg dla octanu nomegestrolu i od 0,3 do 3 mg dla wolnego lub zestryfikowanego estradiolu lub sprzężonych estrogenów końskich. Zawartość środków rozcieńczających wynosi od 20 do 75% masy całkowitej, środków poślizgowych od 0,1 do 2% masy całkowitej, środków wiążących ułatwiających tabletkowanie od 2 do 20%, poliwinylopirolidonu od 0,5 do 15%, środków rozsadzających od 2 do 5,5% dla usieciowanego poliwinylopyrolidonu lub skrobi karboksymetylowej, i od 2 do 3,0% dla kroskarmelozy.
Ilość środków poślizgowych wynosi od 0,1 do 3,0% w zależności od rodzaju środka.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mają być podawane raz dziennie. Jednakże w zależności od zapotrzebowania terapeutycznego kompozycje można podawać w dawkach podzielonych (2 x dziennie) lub przeciwnie, powtarzanych (2 tabletki dziennie).
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, jednak bez jego ograniczenia.
P r z y k ł a d I: Przykłady preparatów
Połączenie octanu nomegestrolu i estradiolu wytwarza się w postaci tabletek zwykłych lub powlekanych.
Mieszaninę składników można prasować bezpośrednio lub można wytwarzać wstępną mieszaninę estradiolu, do której następnie dodaje się octan nomegestrolu i zaróbki w postaci suchej. Wstępną mieszaninę estradiolu wytwarza się poprzez rozpuszczenie estradiolu w roztworze alkoholowym celulozy mikrokrystalicznej, PVP i laktozy, wysuszenie, zmielenie i kalibrację. Proces ten jest korzystny, ponieważ tabletki wytwarzane ze wstępnej mieszaniny estradiolu wykazują znacząco lepszy profil rozpuszczania estradiolu w porównaniu z tabletkami wytwarzanymi przez bezpośrednie prasowanie.
Końcowa mieszanina może zawierać od 1,5 do 5% estradiolu w Povidone (5 do 25%), w celulozie mikrokrystalicznej (5 do 15%) i laktozie (do 100%). Korzystne może być wprowadzenie środka przeciwutleniającego, takiego jak alfa-tokoferol lub kwas askorbinowy, w czasie wytwarzania mieszaniny wstępnej.
Można wymienić np. następującą mieszaninę wstępną:
| Preparaty | w mg/jedną tabletkę | w % |
| Estradiol | 1,50 | 1,82 |
| PVP K25 | 13,50 | 16,36 |
| Laktoza 8195 | 60,00 | 72,73 |
| Celuloza mikrokrystaliczna | 7,50 | 9,09 |
| Sucha mieszanina razem | 82,50 | 100,00 |
Tę mieszaninę wstępną wprowadza się do końcowej mieszaniny do wytworzenia tabletek poprzez bezpośrednie prasowanie.
Wytworzone niepowlekane tabletki mają zwykle masę od 60 do 200 mg i następujący skład:
Preparaty tabletek niepowlekanych
Skład
- Estradiol (premiks, ilość wystarczają ca) - Octan nomegestrolu - Krzemionka koloidalna - Crospovidone
- Laktoza
- Celuloza
- Kwas stearynowy
- Talk w mg/tabletkę 0,3 do 3,0 0,300 do 1,500 0,400 do 2,000 2,500 do 4,000
60,000 do 80,000 10,000 do 25,000
0,900 do 3,000 0,450 do 1,500
PL 199 848 B1
Jako przykład można wymienić tabletki o masie 185 mg i następującym składzie:
Przykład preparatu (UF = preparat jednostkowy) tabletek o masie 185 mg
Preparat UF mg/jedną tabletkę UF% o masie 185 mg
Estradiol 1,500 0,811
Octan nomegestrolu 0,625 0,338
Laktoza 131,790 71,238
Celuloza (Avicel PH 101) 27,810 15,032
Povidone (K25) 13,500 7,297
Precirol (AT05) 2,780 1,503
Krzemionka koloidalna 1,000 0,540
Crospovidone (Polyplasdone XL) 6,000 3,243
Razem: 185,000 100,000
Przykład preparatu (UF = preparat jednostkowy) tabletek o masie 185 mg
Preparat UF mg/jedną tabletkę UF% o masie 185 mg
Estradiol 0,500 0,270
Octan nomegestrolu 0,625 0,339
Laktoza 136,787 73,934
Celuloza (Avicel PH 101) 32,813 17,736
Povidone (K25) 4,500 2,432
Precirol (AT05) 2,775 1,500
Krzemionka koloidalna 1,000 0,540
Crospovidone (Polyplasdone XL) 6,000 3,243
Razem: 185,000 100,000
Przykład preparatu (UF = preparat jednostkowy) tabletek o masie 120 mg Preparat UF mg/jedną tabletkę UF% o masie 120 mg
Estradiol 1,500 1,250
Octan nomegestrolu 1,250 1,042
Laktoza 84,000 70,000
Celuloza (Avicel PH 101) 11,250 9,375
Povidone (K25) 13,500 11,250
Krzemionka koloidalna 1,000 0,833
Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 2,500
Stearynian magnezowy 1,000 0,833
Talk 1,000 0,833
Kwas stearynowy 2,500 2,083
Razem: 120,000 100,000
Przykład preparatu (UF = preparat jednostkowy) tabletek o masie 120 mg
Preparat UF mg/jedną tabletkę UF% o masie 120 mg
Estradiol 0,500 0,417
Octan nomegestrolu 0,625 0,521
Laktoza 89,000 74,167
Celuloza (Avicel PH 101) 16,875 14,062
Povidone (K25) 4,500 3,750
Krzemionka koloidalna (Aerosol 200) 1,000 0,833
Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 2,500
Stearynian magnezowy (roślinny) 1,000 0,833
Talk 1,000 0,833
Kwas stearynowy AC/50VG (roślinny) 2,500 2,083
Razem: 120,000 100,000
PL 199 848 B1
Przykład preparatu (UF = preparat jednostkowy) tabletek o masie 80 mg
| Preparat | UF mg/jedną tabletkę o masie 80 mg | UF% |
| Estradiol | 0,500 | 0,625 |
| Octan nomegestrolu | 0,625 | 0,781 |
| Kollidon 25 | 4,500 | 5,625 |
| Laktoza M | 59,735 | 74,669 |
| Celuloza (Avicel PH 101) | 12,000 | 15,000 |
| Crospovidone (Polyplasdone XL) | 0,800 | 1,000 |
| Talk | 0,700 | 0,550 |
| Krzemionka koloidalna (Aerosol 200) | 0,440 | 0,550 |
| Stearynian magnezowy (roślinny) | 0,700 | 0,875 |
| Razem: | 80,000 | 100,000 |
Przykład preparatu (UF = preparat jednostkowy) tabletek o masie 80 mg
| Preparat | UF mg/jedną tabletkę o masie 80 mg | UF% |
| Estradiol | 1,000 | 1,250 |
| Octan nomegestrolu | 1,250 | 1,563 |
| Kollidon 25 | 9,000 | 11,250 |
| Laktoza M | 54,110 | 67,637 |
| Celuloza (Avicel PH 101) | 12,000 | 15,000 |
| Crospovidone (Polyplasdone XL) | 0,800 | 1,000 |
| Talk | 0,700 | 0,875 |
| Krzemionka koloidalna (Aerosol 200) | 0,440 | 0,550 |
| Stearynian magnezowy (roślinny) | 0,700 | 0,875 |
| Razem: | 80,000 | 100,000 |
Tabletki te można powlekać np.:
- środkami powlekającymi opartymi na alkoholu poliwinylowym typu „bariery dla wilgoci OPADRY PVA (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, oczyszczony talk, lecytyna, żywica ksantonowa, pigmenty, lakiery) lub
- środkami tworzącymi powłokę opartymi na celulozie typu SEPIFILM L.P. ([HPMC (hydroksypropylometyloceluloza)], celuloza mikrokrystaliczna, kwas stearynowy, pigmenty, lakiery).
P r z y k ł a d II: Rozszczepienie działania antymitotycznego i różnicującego octanu nomegestrolu na komórki śluzówki macicy
Kobiety w okresie menopauzy, naturalnej lub spowodowanej zabiegiem operacyjnym, poddano sekwencyjnej terapii estrogenem i progestagenem. Od dnia 1 do dnia 12 otrzymywały one 30 μg etynyloestradiolu i następnie od dnia 13 do dnia 22 tę samą dawkę etynyloestradiolu w połączeniu z różnymi dawkami octanu nomegestrolu lub octanu chlormadinolu.
Dawki były następujące:
| Octan nomegestrolu (mg): | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1 | 2,5 | 5 | i 10 | |
| Octan chlormadinolu (mg): | 0,1 | 0,5 | 1 | 2 | 5 | i 10 |
Liczba kobiet wynosiła od 2 do 11 w zależności od grupy. Po drugim cyklu leczenia zastosowano 7-dniową przerwę w terapii.
Brano pod uwagę następujące parametry:
- czas między miesiączkami, które wystąpiły po zaprzestaniu leczenia, po pierwszym i drugim cyklu leczenia
- wygląd histologiczny śluzówki macicy pobranej w biopsji wykonanej między dniem 17 a dniem 20 drugiego cyklu.
Wyniki wykazały, że:
- odstęp między miesiączkami jest funkcją dawki i jest podobny dla obu produktów. Dawka, którą należało zastosować, aby miesiączka nie pojawiła się przed zakończeniem leczenia, wynosiła od 0,2 do 0,3 mg dziennie dla obu produktów. (Tabela 1).
PL 199 848 B1
- przekształcenie śluzówki macicy w śluzówkę wydzielniczą jest całkowite przy zastosowaniu obu produktów w dawce od 1 mg wzwyż, zmniejsza się jednak przy większych dawkach (10 mg dziennie).
- aktywność proliferacyjna wyrażona jako liczba mitoz w komórkach gruczołowych wydaje się być znacznie silniej hamowana przez octan nomegestrolu, niż przez octan chlormadinolu. Mitoza nie zachodzi u kobiet leczonych dawką równą lub większą od 0,5 mg dziennie octanu nomegestrolu, natomiast jest nadal wyraźna przy stosowaniu dawki dziennej 1 mg dziennie octanu chlormadinolu (Tabela 2)
Można zatem wyciągnąć wniosek, że na poziomie śluzówki macicy octan nomegestrolu i octan chlormadinolu nie są porównywalne: działanie na przekształcenie wydzielnicze jest porównywalne, jednak octan nomegestrolu cechuje się bardzo zaznaczonym działaniem antymitotycznym i antyproliferacyjnym.
T a b e l a 1. Odstęp między pojawianiem się miesiączki (w dniach) po odstawieniu leczenia
| Progestagen | Dawka (mg dziennie) | |||||||
| 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | 2,0 | 2,5 | 5 | 10 | |
| Octan nomegestrolu | - 0,5 ± 1,5 | - 0,5 ± 0,5 | 1,5 ±0,5 | 2,7 ±0,2 | 3,2 ±0,2 | 4,3 ± 0,4 | 3,8 ±0,8 | |
| Octan chlormadinolu | -2,3 ± 0,5 | 2,0 ± 0,6 | 3,8 ± 0,3 | 3,8 ± 0,3 | 5,5 ± 1,5 | 5,5 ± 0,5 |
T a b e l a 2: Ocena liczby mitoz (% skrawków, w których zaobserwowano mitozę)
| Dawka (mg/dziennie) | |||||||||
| 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1 | 2 | 2,5 | 5 | 10 | ||
| Gruczoły | Octan nomegestrolu | 50 | 50 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 30 |
| Octan chlormadinonu | 90 | 50 | 0 | 0 | 0 |
P r z y k ł a d III
Przeprowadzono badanie celem oceny wpływu na śluzówkę macicy preparatów łączonych podawanych w sposób ciągły, składających się z doustnej dawki estradiolu równoważnej 1,5 mg i różnych dawek octanu nomegestrolu.
W badaniu zastosowano leczenie przez 6 kolejnych miesię cy u 179 kobiet, u których menopauza wystąpiła co najmniej 3 lata wcześniej, polegające na podawaniu: 1,5 mg dziennie estradiolu w połączeniu ciągłym z 4 różnymi dawkami octanu nomegestrolu: 5 mg dziennie (n=47); 2,5 mg dziennie (n=42); 1,25 mg dziennie (n=43) i 0,625 mg dziennie (n=47).
Wpływ tych czterech połączeń na śluzówkę macicy oceniano rejestrując cechy krwawienia z dróg rodnych, mierzą c grubość ś luzówki macicy poprzez echografię przezpochwową przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu i poprzez biopsję śluzówki macicy przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu.
Odsetek kobiet, u których nie wystąpiło krwawienie z dróg rodnych przez cały czas trwania terapii, wynosił odpowiednio 42,5 - 58,1 - 52,4 i 68,1% dla dawek 0,625 - 1,25 - 2,5 - i 5 mg octanu nomegestrolu dziennie. Obserwowany odsetek nie wykazywał statystycznie znamiennych różnic między grupami, jednak związek między dawką a występowaniem krwawienia jest znamienny.
W załączonej tabeli przedstawiono dla każ dej dawki octanu nomegestrolu wyniki badania echograficznego i biopsji śluzówki macicy przeprowadzonej po zakończeniu 6 miesięcy leczenia.
Przy zakończeniu leczenia średnia grubość śluzówki macicy nie wykazywała różnic między grupami. Średni przyrost grubości śluzówki macicy w czasie leczenia wynosił 0,39 mm przy najmniejszej dawce octanu nomegestrolu. To pogrubienie było nieco większe w funkcji dawki i osiągało 1,56 mm w grupie kobiet otrzymujących 5 mg dziennie progestagenu, jednak związek między zmianą grubości śluzówki a zmianą dawki nie osiągnął progu znamienności statystycznej.
Biopsje śluzówki macicy przy zakończeniu badania nie wykazały cech proliferacji ani rozrostu śluzówki macicy. Największy odsetek cech wydzielniczych śluzówki obserwowano u kobiet otrzymujących najwyższe dawki progestagenu; zmniejszał się on stopniowo w sposób statystycznie znamienny wraz z dawką. Przeciwnie, najwyż szy odsetek cech zaniku śluzówki stwierdzono przy stosowaniu najmniejszych dawek progestagenu i zmniejszał się on w miarę wzrostu dawki.
Wyniki te są nieoczekiwane w tym sensie, że małe dawki octanu nomegestrolu, podawane w sposób cią g ł y w połączeniu z estrogenem, są w stanie zapobiegać wzrostowi ś luzówki macicy
PL 199 848 B1 i utrzymywać ją w stanie zanikowym, natomiast w przeciwień stwie do dawek wyż szych nie wystarczają do spowodowania wydzielniczego przekształcenia śluzówki macicy.
Tak więc w badaniu tym wykazano nieoczekiwanie rozszczepienie działania antyestrogenowego octanu nomegestrolu od jego działania progestagenowego przy podawaniu w ciągłym połączeniu z estrogenami.
Działanie antyestrogenowe przeważa, ponieważ jest ono wykrywalne wtedy, gdy progestagen podawany w sposób ciągły wraz z estrogenem podaje się w małych dawkach. Dawki te są niewystarczające do spowodowania przekształcenia wydzielniczego śluzówki macicy. Przy wyższych dawkach przy zastosowaniu tego samego schematu terapeutycznego dominuje działanie wydzielnicze, nie umożliwiające jednak nadmiernej proliferacji śluzówki macicy.
T a b e l a 1. Grubość śluzówki macicy po 6 miesiącach ciągłego leczenia kilkoma preparatami łączonymi opartymi na estradiolu (2 mg walerianianu estradiolu) i octanie nomegestrolu (NOMAC) w różnych dawkach
| Dawki NOMAC | 0,625 | 1,25 | 2,5 | 5 |
| (mg dziennie) | (n=35) | (n=33) | (n=34) | (n=41) |
| Średnia grubość | 3,18 | 4,05 | 3,93 | 3,83 |
| po zakończeniu leczenia (w mm) | (1,65) | (3,75) | (2,10) | (2,72) |
| Średni przyrost grubości | 0,39 | 1,12 | 1,36 | 1,57 |
| w czasie leczenia (w mm) | (1,67) | (3,67) | (1,54) | (2,39) |
( ) = odchylenie standardowe
T a b e l a 2. Wygląd histologiczny śluzówki macicy po 6 miesiącach ciągłego leczenia kilkoma preparatami łączonymi zawierającymi estradiol (2 mg walerianianu estradiolu) i octan nomegestrolu (NOMAC) w różnych dawkach
| Dawki NOMAC (mg dziennie) | 0,625 (n=32) | 1,25 (n=33) | 2,5 (n=34) | 5 (n=40) |
| Brak śluzówki macicy | 5 (15,6) | 10 (30,3) | 3 (8,8) | 3 (7,5) |
| Zanik śluzówki macicy | 19 (59,4) | 10 (30,3) | 8 (23,5) | 3 (7,5) |
| Wydzielnicza śluzówki macicy | 8 (25,0) | 12 (36,4) | 22 (64,7) | 34 (7,5) |
| Polipy | 0 | 1 (3,0) | 1 (2,9) | 0 |
( ) = odsetek
W żadnym przypadku nie zaobserwowano rozrostu proliferacji ani rozrostu śluzówki.
Claims (24)
1. Zastosowanie estrogenowo-progestagennego połączenia do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet, a szczególnie w okresie menopauzy u kobiet, gdzie połączenie zawiera estrogen wybrany z grupy obejmującej wolny lub zestryfikowany 17e-estradiol, oraz sprzężone estrogeny końskie, w dawce od 0,3 do 3 mg, oraz składnik progestagenny wybrany z grupy obejmującej nomegestrol i jego estry w dawce od 0,3 do 1,25 mg, i jest w połączeniu lub mieszaninie z jedną lub więcej nietoksycznych, obojętnych i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym estrogen stanowi 17e-estradiol.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym estrogen stanowi ester estradiolu.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym ester estradiolu stanowi walerian estradiolu.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym estrogen stanowią sprzężone estrogeny końskie.
6. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym wolny estradiol obecny jest w ilości od 0,5 mg do
1,5 mg w dawce jednostkowej.
7. Zastosowanie według zastrz. 3 albo 4, w którym ester estradiolu obecny jest w ilości od
1,5 mg do 2 mg w dawce jednostkowej.
PL 199 848 B1
8. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym sprzężone estrogene końskie są obecne w ilości od 0,312 mg do 0,625 mg w dawce jednostkowej.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym progestagenem jest octan nomegestrolu.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, w którym octan nomegestrolu obecny jest w ilości od 0,625 do 1,25 mg na dawkę jednostkową.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania ciągłego.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania okresowego.
13. Zastosowanie estrogenowo-progestagennego połączenia do podawania drogą doustną, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zapobiegania osteoporozie i chorobom układu krążenia u kobiet w okresie menopauzy, gdzie połączenie zawiera estrogen wybrany z grupy obejmującej wolny lub zestryfikowany 17e-estradiol, oraz sprzężone estrogeny końskie, w dawce od
0,3 do 3 mg, oraz składnik progestagenny wybrany z grupy obejmującej nomegestrol i jego estry w dawce od 0,3 do 1,25 mg, i jest w połączeniu lub mieszaninie z jedną lub więcej nietoksycznych, obojętnych i farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym estrogen stanowi 17e-estradiol.
15. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym estrogen stanowi ester estradiolu.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym ester estradiolu stanowi walerian estradiolu.
17. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym estrogen stanowią sprzężone estrogeny końskie.
18. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym wolny estradiol obecny jest w ilości od 0,5 mg do
1,5 mg w dawce jednostkowej.
19. Zastosowanie według zastrz. 15 albo 16, w którym ester estradiolu obecny jest w ilości od
1,5 mg do 2 mg w dawce jednostkowej
20. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym sprzężone estrogeny końskie są obecne w ilości od 0,312 mg do 0,625 mg w dawce jednostkowej.
21. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym progestagenem jest octan nomegestrolu.
22. Zastosowanie według zastrz. 21, w którym octan nomegestrolu obecny jest w ilości od 0,625 do 1,25 mg na dawkę jednostkową.
23. Zastosowanie według zastrz. 13, do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania ciągłego.
24. Zastosowanie według zastrz. 13, do wytwarzania leku przeznaczonego do podawania okresowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/FR1999/002588 WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| PCT/FR2000/002939 WO2001030357A1 (fr) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356847A1 PL356847A1 (pl) | 2004-07-12 |
| PL199848B1 true PL199848B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=9542727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356847A PL199848B1 (pl) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Zastosowanie estrogeno-progestagenowego połączenia w dziedzinie terapii hormonalnej |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8168619B1 (pl) |
| EP (1) | EP1227814B1 (pl) |
| JP (1) | JP5036943B2 (pl) |
| KR (1) | KR100623788B1 (pl) |
| CN (1) | CN100553637C (pl) |
| AP (1) | AP1625A (pl) |
| AT (1) | ATE286400T1 (pl) |
| AU (1) | AU777704B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0014979B8 (pl) |
| CA (1) | CA2389025C (pl) |
| CZ (1) | CZ303248B6 (pl) |
| DE (1) | DE60017281T2 (pl) |
| DK (1) | DK1227814T3 (pl) |
| ES (1) | ES2235967T3 (pl) |
| HK (1) | HK1050472B (pl) |
| HU (1) | HU229382B1 (pl) |
| IL (2) | IL148953A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02004084A (pl) |
| NO (1) | NO327973B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ518145A (pl) |
| OA (1) | OA12072A (pl) |
| PL (1) | PL199848B1 (pl) |
| PT (1) | PT1227814E (pl) |
| RU (1) | RU2261106C2 (pl) |
| SI (1) | SI1227814T1 (pl) |
| WO (2) | WO2001030356A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200203398B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| PT1390040E (pt) | 2001-05-18 | 2007-04-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Composição farmacêutica para ser utilizado na terapia hormonal de substituição. |
| ES2296943T3 (es) | 2001-05-23 | 2008-05-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal. |
| WO2002094278A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| DE60216630T2 (de) | 2001-11-15 | 2007-09-20 | Pantarhei Bioscience B.V. | Verwendung von östrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutiionstherapie |
| WO2003103685A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| ES2274252T3 (es) | 2002-06-11 | 2007-05-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Metodo de tratamiento o prevencion de desordenes de medicion inmune y formulacion farmaceutica para su uso en ellos. |
| CN1662241A (zh) * | 2002-06-25 | 2005-08-31 | 惠氏公司 | 环硫代氨基甲酸酯衍生物在治疗与激素有关的病症中的用途 |
| US9034854B2 (en) | 2002-07-12 | 2015-05-19 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| WO2004037269A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
| CN101583363B (zh) | 2007-01-08 | 2013-08-21 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒 |
| CN107007611B (zh) * | 2017-06-02 | 2020-04-14 | 上海市计划生育科学研究所 | 醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| JPS61243059A (ja) | 1985-04-19 | 1986-10-29 | Konishi Kagaku Kogyo Kk | 高純度４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの製造法 |
| DE3603644A1 (de) | 1986-02-06 | 1987-08-13 | Metabowerke Kg | Spannfutter zum einspannen von bohrern oder schlagbohrern |
| ZA87332B (en) | 1986-02-27 | 1987-08-26 | Warner Lambert Co | Compositions containing fixed combinations |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| CA1332227C (en) | 1987-09-24 | 1994-10-04 | Robert F. Casper | Oral contraceptive formulation |
| EP0559240B1 (en) | 1987-09-24 | 2001-12-05 | Jencap Research Limited | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
| US5256421A (en) | 1987-09-24 | 1993-10-26 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5276022A (en) | 1987-09-24 | 1994-01-04 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| US5108995A (en) | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| HUT52382A (en) | 1988-03-14 | 1990-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case |
| IE71203B1 (en) | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
| FR2695826B1 (fr) | 1992-09-21 | 1995-01-06 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
| US5554601A (en) | 1993-11-05 | 1996-09-10 | University Of Florida | Methods for neuroprotection |
| US5552394A (en) | 1994-07-22 | 1996-09-03 | The Medical College Of Hampton Roads | Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy |
| US6613757B1 (en) | 1994-09-22 | 2003-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy |
| SE9403389D0 (sv) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | Astra Ab | Pharmaceutical composition containing derivattves of sex hormones |
| DE69629702T2 (de) | 1995-08-01 | 2004-06-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad | Liposomale oligonukleotidzusammensetzungen |
| FR2737411B1 (fr) | 1995-08-01 | 1997-10-17 | Theramex | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
| US5888543A (en) | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| DE19739916C2 (de) | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| ATE356635T1 (de) * | 2001-11-15 | 2007-04-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Verfahren zur vorbeugung oder behandlung von benignen gynäkologischen störungen |
| US20080242650A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Jean-Louis Thomas | Oral contraceptive regimen |
-
1999
- 1999-10-25 WO PCT/FR1999/002588 patent/WO2001030356A1/fr not_active Ceased
- 1999-10-29 US US09/423,109 patent/US8168619B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-24 CZ CZ20021427A patent/CZ303248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 EP EP00971476A patent/EP1227814B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 KR KR1020027005259A patent/KR100623788B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 DK DK00971476T patent/DK1227814T3/da active
- 2000-10-24 ES ES00971476T patent/ES2235967T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 CA CA002389025A patent/CA2389025C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 HK HK03100875.7A patent/HK1050472B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 WO PCT/FR2000/002939 patent/WO2001030357A1/fr not_active Ceased
- 2000-10-24 PL PL356847A patent/PL199848B1/pl unknown
- 2000-10-24 DE DE60017281T patent/DE60017281T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 JP JP2001532775A patent/JP5036943B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-24 SI SI200030615T patent/SI1227814T1/xx unknown
- 2000-10-24 PT PT00971476T patent/PT1227814E/pt unknown
- 2000-10-24 MX MXPA02004084A patent/MXPA02004084A/es active IP Right Grant
- 2000-10-24 RU RU2002113652/15A patent/RU2261106C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 AP APAP/P/2002/002475A patent/AP1625A/en active
- 2000-10-24 AT AT00971476T patent/ATE286400T1/de active
- 2000-10-24 AU AU10326/01A patent/AU777704B2/en not_active Ceased
- 2000-10-24 NZ NZ518145A patent/NZ518145A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 BR BRPI0014979A patent/BRPI0014979B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 IL IL14895300A patent/IL148953A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-24 OA OA1200200119A patent/OA12072A/fr unknown
- 2000-10-24 HU HU0203721A patent/HU229382B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 CN CNB008147841A patent/CN100553637C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-01 IL IL148953A patent/IL148953A/en unknown
- 2002-04-25 NO NO20021949A patent/NO327973B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 ZA ZA200203398A patent/ZA200203398B/en unknown
-
2012
- 2012-04-17 US US13/448,953 patent/US9084796B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9084796B2 (en) | Hormonal composition and its use | |
| KR102164693B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| US6995149B1 (en) | Contraceptive process and kit for female mammals, comprising a combination of gestagen and oestrogen | |
| KR101812160B1 (ko) | 연장된 호르몬성 피임제 투약법에서 파탄성 출혈의 관리 | |
| US20120028936A1 (en) | Oral contraception with trimegestone | |
| HK1210708A1 (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| RU2258512C2 (ru) | Противозачаточное лекарственное средство на основе гестагена и эстрогена и способ его получения | |
| KR102210982B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| KR20030043797A (ko) | 호르몬 조성물 | |
| HK1121685A (en) | Hormonal composition consisting of an estrogen compound and of a progestational compound | |
| WO2007009769A1 (en) | Oral contraception with trimegestone | |
| MXPA00004610A (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens |