CZ303248B6

CZ303248B6 - Použití kombinované estroprogestativní kompozice pro prípravu léciva urceného pro korekci nedostatku estrogenu u žen

Info

Publication number: CZ303248B6
Application number: CZ20021427A
Authority: CZ
Inventors: Paris@Jacques; Thomas@Jean-Louis
Original assignee: Laboratoire Theramex
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2012-06-20
Also published as: ATE286400T1; MXPA02004084A; OA12072A; WO2001030357A1; US20130172300A1; JP2003515531A; DE60017281T2; HK1050472A1; NO20021949D0; BRPI0014979B1; PT1227814E; EP1227814B1; HK1050472B; BR0014979A; KR100623788B1; IL148953A; RU2261106C2; AP1625A; US8168619B1; CZ20021427A3

Abstract

Rešení se týká oblasti terapeutické chemie a presneji oblasti techniky v hormonální farmacii. Rešení se týká konkrétneji použití farmaceutické hormonální estroprogestativní kompozice složené z estrogenní slouceniny a progestinové slouceniny, spolecne nebo ve smesi s jedním nebo více excipienty, které jsou netoxické, inertní, farmaceuticky prijatelné, a které jsou urcené k podávání perorální cestou.

Description

Oblast techniky

Předložená přihláška vynálezu se týká oblasti terapeutické chemie a obzvláště oblasti techniky v hormonální farmacii.

Předmětem předloženého přihlášky vynálezu je konkrétně použití farmaceutických estroprogestativnich kompozic za účelem úpravy estrogenních nedostatečností u ženy, ať jsuu jakéhokoli původu, a především u ženy, která je v menopauze.

Předmětem předložené přihlášky vynálezu je zvláště použití estroprogestativní kompozice tvořící jednotlivé dávky, které obsahují kombinaci progestinu a estrogenů, přičemž obě složkyjsou přítomné společně v každé lékové dávce.

Předmětem předloženého přihlášky vynálezu je konkrétně použiti farmaceutické kompozice, která je určená k hormonální substituční léčbě menopauzy, která obsahuje jako účinnou látku progestatívum, které je vybrané ze souboru, zahrnujícího nomegestrol a jeho estery a estrogen, který je vybraný ze souboru, zahrnujícího estradiol a jeho estery a konjugované koňskými estrogeny.

Tato kompozice je určená pro podávání perorální cestou, kontinuálním způsobem nebo způsobem, který není kontinuální.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že délka života ženy se posunula za méně než jedno století z délky života 50 let na délku života 80 let, zatímco střední věk nástupu menopauzy zůstal nezměněn. Zeny tráví přibližně jednu třetinu svého života ve stavu nedostatku estrogenů, což způsobuje zvýšení rizika osteoporózy a nemocí kardiovaskulárního aparátu. Substituční léčba menopauzy se tedy stala velmi běžnou. Substituční léčba je podávaná buď perorální cestou, nebo, alespoň co se týče estrogenní složky, perkutánní cestou. Nicméně, úspěšnost léčby se zdá být lepší, když se léčba podává perorální cestou (ETTINGER a kol., 1998).

Sekvenční substituční léčba menopauzy léčí symptomatologii spojenou s klimakteriem. Sekvenční substituční léčba menopauzy předchází osteoporóze a nástupu nemocí kardiovaskulárního aparátu. Sekvenční substituční léčba menopauzy vytváří umělé cykly, po kterých následuje krvácení po přerušení podávání. Toto terapeutické schéma sc hodí obzvláště pro ženy, které přešly do menopauzy teprve nedávno, ale není vždycky dobře snášeno z dlouhodobého hlediska, což částečně vysvětluje průměrnou úspěšnost léčby (DRAPIER FAURE E,; Gynecologie, 1992, 43: 271 až 280).

Aby se překonala tato nevýhoda, vytvořila se kombinovaná kompozice léků, kde se obě složky užívají společně, kontinuálním způsobem nebo způsobem, který není kontinuální, úkolem progestinu je neustále se stavět proti účinku estrogenů, který vede k buněčné proliferaci děložní sliznice tím, že povede k atrofii děložní sliznice a v důsledku toho k nepřítomnosti krvácení po přerušení podávání (HARGROVE J. T, MAXSON W. S, WENTZ A. C., BURNETT L. S., Obstet. Gynecol, 1989, 73: 606 až 612). Za těchto podmínek je atrofie děložní sliznice silně vyjádřena (WOLFE et PLUNKETT, 1994; PIEGSA a kol, 1997; AFFINITO a kol, 1998), nedochází khyperplázii děložní sliznice (STADBERG a kol, 1996) a frekvence krvácení je slabá a klesá s časem (PIEGSA a kol, 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER a kol, 1998). S tímto typem léčby je úspěšnost léčby obecně vzato dobrá (EIKEN et KULTHOFF, 1995; DOREN a

- 1 CZ 303248 B6 kol., 1996), aje lepší než se sekvenční léčba (EIKEN a kol,, 1996). Kvalita života se také zdá být lepší (ULRICII et al. 1997). Je také známo, že tento typ léčby chrání kostní hmotu (EIKEN a kol., 1996; EIKEN a kol., 1997; HART a kol., 1998; RECKER a kol., 1999).

Toto terapeutické schéma „bez menstruačního krvácení“ se hodí obzvláště pro ženy, u kterých došlo k přechodu do menopauzy před delší dobou. Může být předepsáno ve střídání se sekvenčními sdruženými léky za účelem zlepšení úspěšností dlouhodobé hormonální substituční léčby menopauzy.

io Během sekvenční léčby se za dávku progestinu vybere taková dávka, která vede z dlouhodobého hlediska k takové hyperplázii děložní sliznice, která je menší než 1 % hyperplázie děložní sliznice, když se progestin podává způsobem, který není kontinuální, po dobu delší než 10 dní během cyklu, u žen, které jsou v menopauze pod estrogenovou substituční terapií (WHITEHEAD a kol., J. Reprod. Med., 1982, 27 539 až 548, PATERSON a kol., Br, Med. J„ 1980, 22. brezen: 822 až

824).

Dávka progestinu, která by se měla použít v kombinované substituční léčbě se obecně odvodí od dávky progestinu, která se běžně předepisuje v sekvenčních schématech.

2o Například mikronizovaný progesteron, didrogesteron (FOX Η., BAAK J., VAN DE WEIJER P„ AL-AZZAWI E., PATERSON M, JOHNSON A„ MICHELL G., BARLOW D„ FRANCIS R„ 7^lh International Congress on the Menopause, Stockholm, 20 až 24 Juin 1993, abstr. 119) a acetát medroxyprogesteronu (BOCANERA R., BEN J., COFONE M, GUINLE I., MAILAND D., SOSA M, POUDES G„ ROBERTI A., BISO T„ EZPELETA D:, PUCHE R„ TOZZINI R„ 7^,h

International Congress of the Menopause, Stockholm, 20 až 24. červen 1993, abstr. 40), které byly používány s ohledem na uvedené pořadí v dávce 100, 10 a 5 mg/den, s povzbuzujícími výsledky na klinické úrovni a na úrovni děložní sliznice.

Kombinovaná léčba je nejčastěji používaná kontinuálním způsobem, to znamená bez přerušení.

Přestože jsou zastánci používání kombinované léčby intermitentním způsobem, například 25 dní v měsíci (BIRKAUSER M a kol.; Substitution hormonale: une indication bien posée et des schémas de traitment individuels sont déterminés pour le succes du traitement, Med. et Hyg., 1995, 53: 1770 až 1773). Terapeutické přerušení má za cíl vést k vymizení inhibíce, kterou vytváří progestin, syntézy receptorů estradiolu a progesteronu a vyhnout se tímto způsobem poklesu odpovědi tkání, které jsou závislé na hormonech.

Podstata vynálezu

Progestativem používaným podle předložené přihlášky vynálezu je nomegestrol nebo jeden z jeho esterů, zvláště nomegestrolacetát Nomegestrolacetát je silným progestativem, který je aktivní po podání perorální cestou a který má zvláštní farmako logický profil:

- na rozdíl od derivátů 19-nortestosteronu nevykazuje nomegestrolacetát žádný zbytkový androgenní nebo estrogenní účinek;

- stejně jako deriváty 17a-hydroxv progesteronu vykazuje čistý farmako logický profil, ale na rozdíl od derivátů 17a-hydroxyprogesteronu vykazuje silný antigonadotropní účinek.

Do kategorie progestativ patří i hybridy (OETTEL a kol., 1999), které nevykazují škodlivé metabolické účinky vzhledem k nepřítomnosti funkční skupiny 17a-ethinyl a které kombinují výhody derivátů progesteronu s výhodami modernějších derivátů 19-nortestosteronu.

Použití těchto hybridů při sekvenčním podávání během menopauzy při dávce o velikosti 5 mg/den, 12 dnů během cyklu, v kombinaci s různými typy estrogenů, umožňuje předejít hyperplázii děložní sliznice, jak to ukázala multicentrická studie na 150 ženách během 1 roku . o .

(THOMAS J, L., BERNARD A. M., DENIS C, 7^th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20 až 24. červen 1993, abstr. 372).

Nepřítomnost hyperplázie byla potvrzena ve studii, kde byl podáván nomegestrolacetát při stejné s dávce, po dobu 14 dnů během cyklu, u žen, které byly léčeny perkutánně podávaným estradiolem (BERNARD A. M. a kol. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV Wolrd Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24 až 30 September 1994). Toto použití, které je předmětem francouzského vynálezu FR 2 737 411 jménem přihlašovatele, nárokuje rozmezí dávek io mezi dávkami o hmotnosti 1,5 a 6 mg, s výhodou v rozmezí dávek mezi dávky o hmotnosti 2,5 a mg.

Používaným estrogenem je estradiol, volný nebo esterifikovaný, a zvláště valerát estradiolu. nebo konjugované koňské estrogeny, který je podáván jako přípravek pro perorální podávání. Ukázalo i 5 se, že dávka estradiolu, která je v rozmezí mezi 1 a 2 mg/den umožnila působení na hypoestrogeny, ke které dochází u žen, které vstoupily do menopauzy'.

Nomegestrolacetát a volný nebo esterifi kovaný estradiol, nebo konjugované koňské estrogeny jsou podávány v jedné z forem, které dovolují podávání perorální cestou: želatinové kapsle, kapsle, pilulky, pytlíčky s práškem, tablety, potažené tablety, dražé atd.

Předložená přihláška vynálezu se týká použití estroprogestativních kompozic, které jsou aktivní po podání perorální cestou při podávání kombinovaným způsobem. Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také použití kompozic podle předloženého přihlášky vynálezu při korekci nedostatku estrogenů, v prevenci osteoporózy a nemocí kardiovaskulárního aparátu u ženy, která vstoupila do menopauzy.

Předložená přihláška vynálezu je také charakterizována

a) skutečností, že se jedná o použití estroprogestativních kompozic, které jsou jiné než estroprogestetativní kompozice, které byly dříve popsány pro stejný typ indikací.

Některé vynálezy nárokují nepřetržité používání estroprogestatinových kombinací pro substituční léčbu menopauzy, například vynálezy US 5 108 995 nebo EP 309 263, Nicméně tyto vynálezy nárokují evidentně multisekvenční léčby s měnícími se dávkami účinných látek, což je případ vynálezů podaných v USA (US 4 820 831 A) a v Evropě (EP 136 011) jménem PLUNKETT. Tyto vynálezy nárokují použití četných estrogenů a četných progestativ v substituční léčbě menopauzy'. Nicméně se zdá, že tyto patentové nároky nepokrývají na jednu stranu použití všech progestativ z vědeckých důvodů a na druhou stranu z vědeckých důvodů a důvodů právních, které se váží na formulaci patentových nároků těchto dvou vynálezů:

1) použití četných progestativ je založené na ekvivalentnostech s jedním z nich, v tomto případě se jedná o levonorgestrel. Tento přístup se nezdá být přijatelný, neboť různá progestativa se vyznačují velmi různými farmako logický mi profily a není možné vyvodit dávky, které by se měly použít, jednoduchým a jednotným systémem ekvivalence. Nemožnost výše uvedeného se stane evidentní pokud vezmeme v úvahu rozmezí aktivních dávek různých progestativ nabízených ve třech různých vynálezech (tabulka 1).

Je možné konstatovat, že spodní hranice pro různá progestativa se mění v poměru o velikosti 2,4 až 50, zatímco homí hranice dávky se mění v poměru o velikosti 1 až 50. Tedy pro indikace stejného typu se rozmezí dávek mění významným způsobem z jedné přihlášky na druhou, což ukazuje, že systém ekvivalence nepřináší věrohodnost vztahům, které by mohly být vytvořeny mezi progestativy.

-3CZ 303248 B6

2) Kromě toho je možné si legitimně myslet, že dávky, které jsou nárokované, by měly být založené na údajích klinické farmakologie a/nebo klinických údajích, které jsou předběžně publikované a obecně přijaty. Nicméně, pokud vezmeme v úvahu dávky, které jsou definované tak, jako ve vynálezech PLUNKETT, je bez obtíží možné si všimnout, že ve většině případů jsou aktivní dávky, které byly publikované již před dlouhou dobou, to znamená předtím, než byly podány přihlášky těchto vynálezů (NEUMANN, 1977) nebo v nedávné době (KUHL, 1996), velmi koherentní, ale pouze vzácně se nacházejí v rozmezí dávek, které je nárokované ve vynálezech jménem PLUNKETT (tabulka 2).

io Toto konstatování je rovněž platné, pokud vezmeme v úvahu na místo účinných dávek jako předtím, poměr mezi aktivními dávkami s tím, že jako reference (=1) bude norgestrel (tabulka 3).

Tabulka číslo 1

Dávky (gg/den) různých progestativ nárokovaných podle vynálezů

PROGESTATIVUM	VYNÁLEZ	DÁVKA (gg/den)
		Mini	Maxi
Levonorgestrel	WO 95/17194	60	125
Levonorgestrel	EP 025 607 Al	25	100
Levonorgestrel	PLUNKETT	25	75
Gestoden	WO 95/17194	50	75
Gestoden	EP 025 607 Al	10	70
Desogestrel	WO 95/17194	60	150
Desogestrel	EP 025 607 Al	25	100
3-ketodesogestrel	WO 95/17194	60	150

-4CZ 303248 B6

3-ketodesogestrel	EP 025 607 Al	25	100
Norethisteron	WO 95/17194	350	750
Norethisteron	EP 025 607 Al	85	350
Norethisteron	PLLINTKETT	150	1000
Norethisteron acetát	PLLUNKETT	100	1000
Norgestimát i	WO 95/17194	200 1	300 L . - ·. ----1
Norgestrei	PLLTNKETT	50	1 Efl X
Diacetát ethinodioiu	PLLUNKETT	100	i λ η n 1UUU
Dihydrogesteron	PLLUNKETT	5000	30000
MPA	PLUNKETT	1000	15000
Norethinodrel	PLLTNKETT	200	5000
Alylestrenol	PLLUNKETT	1000	10000
Lynestrenoi	PLUNKETT	100	2000
Acetát chingestanolu	PLLTNKETT	50	1000
Medrogeston	PLLUNKETT	1000	10000
Norgestrienon	PLUNKETT	20	200
Dimethisteron	PLLUNKETT	500	15000
Ethisteron	PLLUNKETT	1000	25000
Acetát ciproteronu	PLLTNKETT	100	10000
Acetát ciproteronu	WO 95/17194	100	200

- 5 CZ 303248 B6

Tabulka číslo 2

Dávky každého progestativa podle různých pramenů odborné literatury

KUHL

tn α > o

60

o o T

1000

i— 0 Ό C ω

Q Q

^! 10000

o o o CM

PUBLIKACE NEUMANN

Antikoncepce

250

1000

5000

o o m CM

2500

2000

Ovul (3)

100

008

o o o CD

! íooo

:Menstruace (2)

2000

¹ 5000

'25000

o O tn c-

rH O ct α

o O

12500

o o tn

5500

Q Q O O t-4

1750

5000

o o o i—1

Vynález US 4 826 831

Maxi

75

O tn τ—4

1000

30000

15000

O o o <n

10000

2000

οοοτ

10000

200

: 15000 1_

25000

10000

Mini

LO CJ

O Lf)

150

100 ¹

100

o o o tD

οοοτ

o o CM

1000

001

50 ] i

1000

o CM

500

o o o t—4

100

Levonorgestrel

Norgestrel

Norethisteron

Acetát norethisteronu

Diacetát ethinodiolu

Dydrogesteron

a> S

*—1 ω μ Ό O c •H A J-l di ÍJ O z

Alylestrenol

Lynestrenol

Acetát chingestanolu

Medrogeston

Norgestrienon

Dimethisteron

Ethisteron

JJ •<0 Jj 0Í u (O CL. 1-4 O

6CZ 303248 B6

Kurzívou vytištěná data odpovídají účinným dávkám mimo rozmezí nárokovaných dávek ve vynálezech „PLUNKETT“. Nutná dávka (ptg/den) pro přeměnu děložní sliznice (1), pro oddálení začátku adekvátního menstruačního krvácení (2), pro inhibici ovulace (3), pro antikoncepční účinek (4).

-7CZ 303248 B6

Tabulka číslo 3

Poměry dávek každého progestativa podle pramenů odborné literatury Referenčním progestativem je norgestrel (= 1)

z z □ ω z

Antikoncepce(4)

o r-l

O

o

0 'Oč

O O r-4

O o i—1

o *» co

O) o υ (β a o -M tO c <u Σ

O r4

40 04

40 oj r-l

X cn

m Φ o <u »—1 □ > O

O r-l

Ό OD

x CD

o o 40

o o i—l

Děložní sliznice (1)

O rt

Cl r-l

CD (Ό

40 TT

Ol CD

Ό r-J

Ol xr

00 X O

Vynález US 4 826 831 Poměr

1—1 X (0 S

m o

O H

r-

f— 40

r-~ 40

O o o oj

o o o (—1

m m O)

r~- 40 4D

to CO T—1

r- 40

r~ 40 40

CO

σ o o i—4

r- 40 40 i—4

r- 40 40

Ή C H Σ

m o

o

o m

O CM

o OJ

o o o i—1

o o Ol

o

o o Ol

o ot

O ť—1

O o Ol

O

O o i—4

O O Ol

O OJ

1-í tl) Ol 4-1 to Qí cn o c o > tu u

rH s « « Cn h 0 Z

α o M Qí 4-1 to -H jC 4-1 <U 0 o z

Acetát norethisteronu

Diacetát ethinodiolu

c o k4 Φ 4—1 M Φ cn o Ό >, Q

c Cu Σ

—1 □ o TJ O c •H Z 44 O Z

—1 o c <u M 4J CO <D <—4 >1 i—1 <

•—1 o a OJ M 4-J to tu c: j

a nH o a a 4-1 tn 4J <D '<tí cn 4-1 C <U -rl g a: o

a 0 4-1 to 0) cn O V4 TJ 0) s

a o a tt) -rl t4 JJ tn tu Cn Su 0 Z

a o Í4 <D 4-1 to -rl 4-1 tD ε -rl Q

a o Φ 4-> to -rf x: 4J ω

Cu h-l O 4-J UTJ 4J Oí o

Kurzívou vytištěná data odpovídají účinným dávkám mimo rozmezí nárokovaných poměrů v dříve uvedených vynálezech US a EP jménem PLUNKETT (1), (2), (3), (4): viz tabulka číslo 2

Důvody, které se váží k patentovým nárokům

1) V dříve uvedeném US vynálezu jsou patentové nároky 1 a 2 zaměřeny na nepřetržitou léčbu; jediná nárokovaná progestativa jsou dl-norgestrel a levonorgestrel. Následující patentové nároky se vztahují k plurisekvenční léčbě, která není nepřetržitá, to znamená k terapeutickému schématu, které je jiné než terapeutické schéma, které je navrhované v předložené přihlášce vynálezu. Pro io poslední typ terapeutického režimu jsou nárokovaná progestativa početnější, ale jejich seznam je jasně daný a omezený, stejně tak, jako vyplývá ze soupisu typu Markush jmenovaných patentových nároků a neobsahuje nomegestrol a jeho estery.

2) Evropský vynález nárokuje pouze nepřetržitou kombinovanou léčbu; nárokované estrogeny a nárokovaná progestativa jsou vypsané v tabulkách textu a v patentových nárocích jsou na ně dělány odkazy . Ještě zde nepatří nomegestrol a jeho estery na seznam progestativ, které mohou být použity. Avšak nomegestrolacetát se vyznačuje silným progestinovým účinkem, nepřítomností zbytkových androgenních účinků a estrogenních účinků, jakož i silným antiestrogenním účinkem, který se manifestuje na úrovni děložní sliznice silnou antimitotickou aktivitou a v důsledku toho silným účinkem vedoucím k atrofii děložní sliznice. Vzhledem k této skutečnosti se nemůže srovnávat s jinými progestativy a nemůže u něho platit mylné srovnávání vzhledem k dávce jiného progestativa, který se pokládá za referenci. Navíc se nomegestrolacetát vyznačuje velmi dobrou tolerancí; neúčinkuje nijak na profil lipidů, toleranci cukrů, krevní tlak a koagulaČní faktory, i když se používá v dávkách, které jsou vyšší než ty, které byly popsané v předložené přihlášce vynálezu a pro dlouhodobé léčby (BASDEVANT a kol. 1997). Tento aspekt je velmi důležitý, neboť všichni terapeuti společně sdílí cíl, který spočívá v používání substituční léčby, která je co možná nejméně toxická, při použití co nejslabších možných dávek. V tomto se nomegestrolacetát liší od četných derivátů 19-nortestosteronu uvedených ve vynálezech PLUNKETT, jsou to právě progestativa, která mají androgenní a estrogenní účinky, které mohou mít důsledky na úrovni děložní sliznice, a které mají také neblahé metabolické účinky.

Ze stejných důvodů, jako těch, které jsou výše uvedeny, nemůže žádná z četných publikací, které jsou zasvěceny nepřetržité kombinované léčbě menopauzy, ohrozit předloženou přihlášku vynálezu neboť žádná z těchto publikací se nevztahuje na kompozice acetátu nomegestrolu s estroge35 nem. Tj. například případ kompozic estradiolu a acetátu norethisteronu (STADBERG a kol., 1996; DOREN et SCHNEIDER, 1996; DOREN a kol., 1997; EIKEN a kol, 1997; PIEGSA a kol., 1997; HART a kol., 1998), estradiolu a medrogestonu (AFFINITO a kol., 1998), estradiolu a norgestrelu (WOLFE et PLUNKETT, 1994), valerianátu estradiolu a acetátu chlormadinonu (RAUCH et TAUBERT, 1993), konjugovaných koňských estrogenů s acetátem medroxyproges40 teronu (REUBINOFF a kol., 1995; WOLFE et HUFF, 1995; MIZUNUMA a kol.. 1997) nebo medrogestonu (RECKER a kol., 1999).

b) skutečnost, že se jedná o použití estroprogestativních kompozic, které jsou jiné, než kompozice dříve patentované přihlašovatelem.

Francouzský vynález FR 2 754 179 jménem přihlašovatele, nárokoval kompozice estradiolu a acetátu nomegestrolu pro substituční kombinovanou léčbu menopauzy. Rozmezí nárokované dávky na podkladě předešlé zkušenosti s acetátem nomegestrolu v sekvenční léčbě bylo od dávky o velikosti 1,5 až k dávce o velikosti 3,75 mg, a nacházelo se s výhodou na 2,5 mg. Avšak klinic50 ké pokusy většího rozsahu ukázaly, že nečekaně velmi nízké dávky acetátu nomegestrolu a zvláště v rozmezí dávek od 0,325 do 1,25 mg, byly schopné zajistit atrofii děložní sliznice a velmi dobrou kontrolu krvácení. Toto pozorování je důležité, neboť umožňuje další snížení dávek acetátu nomegestrolu a tedy ještě vyšší možnost bezpečného použití.

-9CZ 303248 B6

Nárokované dávky estradíolu v tomto vynálezu se nacházely v rozmezí od dávky o velikosti 0,5 do 3 mg. Používají se zde stejné dávky estradíolu, ale poměr estrogen/progestativum je výrazně změněn: 1:5 na místo 6:1.

c) způsob výroby adekvátních farmaceutických forem.

Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu výroby, který umožňuje spojit vjedné stejné farmaceutické formě dvě účinné látky.

io Kompozice podle předloženého přihlášky vynálezu, na bázi acetátu nomegestrolu a volného estradíolu nebo esterifikovaného estradíolu, nebo konjugovaných koňských estrogenů, jsou podávané kontinuálním nebo intermitentním způsobem (od 21 do 28 dní v měsíci).

Podle zvláštního způsobu podávání předložené přihlášky vynálezu obsahují kompozice množství is acetátu nomegestrolu, které je v rozmezí od 0,3 do 1,25 mg a množství volného estradíolu nebo esterifikovaného estradíolu, nebo konjugovaných koňských estrogenů, které je v rozmezí od

0,3 do 3 mg. S výhodou obsahují optimální přípravky rozmezí od 0,625 do 1,25 mg acetátu nomegestrolu, který je spojen s množstvím volného estradíolu, které je v rozmezí od 0,5 do 1,5 mg nebo esteru estradíolu, které je v rozmezí od 1,5 do 2 mg nebo konjugovaných koňských estrogenů, které je v rozmezí od 0,312 do 0,625 mg, vzhledem k denní dávce.

Tento kombinovaný způsob podání je indikován u žen, které vstoupily do menopauzy přirozeně nebo chirurgicky; estroprogestatinová kombinace je určena ke kompenzaci funkčních potíží, které vznikají hypoestrogenií danou menopauzou, současně však udržuje atrofíi dě ložní sliznice a vyhýbá se u většiny žen vzniku krvácení po přerušení podávání.

Předmětný vynález souvisí také se způsobem přípravy farmaceutických kompozic, kteiý spočívá ve smíchání účinných látek: acetátu nomegestrolu a volného estradíolu nebo esterifikovaného estradíolu, nebo konjugovaných koňských estrogenů, sjedním nebo více inertními excípíenty nebo vehikuly, které jsou netoxické, které jsou farmaceuticky přijatelné.

Mezi excipienty je možné uvést vazebná činidla a rozpouštědla, činidla pro usnadnění lisování, dezintegrační činidla a lubrikační činidla.

Je možné podrobit tuto směs přímému lisování nebo lisování v několika etapách za účelem vytvoření tablet, které je možné chránit na povrchu, pokud je to požadováno, povrchovou vrstvou, potažením nebo tvorbou dražé. Příprava tablety přímým lisováním umožňuje maximálně snížit podíl ředicích činidel, vazebných činidel, dezintegračních činidel a lubrikačních činidel.

Příprava želatinových kapslí může být provedena smícháním účinných látek s inertním rozpouštědlem a lubrikačním činidlem.

Tablety zvláště obsahují plnidla jako je laktóza a sorbitol pro přímá lisování, dostupná v komerční formě pod názvem NEOSORB 60; Palatinite je ochranná známka pro ekvimolámí směs isomeru [D]-glukopyranozido-l,6-mannitolu a [D]-glukopyranozido-1,6-glucitolu krystalizovaného se dvěma molekulami vody, mannitol, sorbitol nebo směs laktóza / PVP komerčně dostupná pod názvem Ludipress.

Vazebná činidla pro lisování jsou obecně mikrokrystalické celulózy, jako mikrokrystalické celu50 lózy komerčně dostupné pod názvem AVICEL PH 101 nebo AVICEL PH 102. Polyvinylpyrrolidon hraje také důležitou roli a ulehčuje aglomeraci prášků a lisovatelnost hmot. Za tímto účelem se používají polyvinylpyrrolidony o molekulární hmotnosti, která je mezi 10 000 a 30 000, jako je Povidon, Kollidon stupně, který je mezi 12 a 30.

- 10CZ 303248 B6

Směs obsahuje také lubrikační činidla nebo anti- elektrostatická činidla, která brání tomu, aby se prášek nakupil v násypkách. V tomto ohleduje možné uvést koloidní oxidy křemíku, komerčně dostupné pod názvem AEROSIL 100 nebo AEROSIL 200.

Směs obsahuje také dezintegrační činidla, která dovolují dezintegraci nebo rozpad ve shodě s farmaceutickými normami. Jako užitečná dezintegrační činidla je možné uvést zesíťované polymery vinylpyrrolidonů, jako jsou zesíťované polymery vinylpyrrolidonů, komerčně dostupné pod názvy Polyplasdon nebo Polyclar AT, karboxymethylškroby, jako jsou karboxy methy Iškroby komerčně dostupné pod názvy Amijel nebo Explotab, karboxymethylcelulózy, které jsou zesíťované, jako je sloučenina komerčně dostupná pod názvem AC-DI-SOL.

Kromé toho přípravek obsahuje lubrikační činidla, která ulehčují lisování a cjckci tablety na liso vacích strojích. Jako lubrikační činidla je možné uvést palmitostearát glycerolu, který je prodávaný pod názvem Precirol, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou nebo mastek.

Po lisování mohou být tablety potaženy pro zajištění jejich konzervace nebo za účelem ulehčení jejich rozkladu.

Potahová činidla jsou buď na bázi celulózy, jako ftalát celulózy (Sepifilm, Pharmacoat), nebo polyvinylu typu OPADRy PVA nebo Sepifilm ECL, nebo sacharózy, jako cukr pro tvorbu dražé typu Sepisperse DR, AS, AP, OU K (barvené).

Potažené tablety nebo nepotažené tablety mohou kromě toho být barveny na povrchu nebo v hmotě minerálními barvivý, rostlinnými barvivý nebo syntetickými barvivý (například lak chinoleinové žlutě nebo E 104 nebo oxidy železa).

Poměry různých složek se mění podle povahy tablety, která se připraví.

Obsah ředicích činidel je v rozsahu od 20 do 75 % celkové hmotnosti, lubrikační činidla jsou v rozsahu od 0,1 do 2 % celkové hmotnosti, vazebná činidla pro lisování jsou v rozsahu od 2 do 20 %. polyvinylpyrrolidon je v rozsahu od 0,5 do 15 %, dezintegrační činidla jsou v rozsahu od 2 do 5,5 % pro polyvinylpyrrolidon, který je zesíťovaný, nebo pro karboxymethylškrob, v rozmezí od 2,0 do 3,0 % pro zesíťovanou karboxymethylcelulózu.

Množství lubrikačních činidel se mění v závislosti na povaze činidla v rozmezí od 0,1 do 3,0 %.

Kompozice podle předložené přihlášky vynálezu jsou určené pro podávání jednou denně. Nicméně, v závislosti na terapeutických potřebách může být podávání rozděleno (dvakrát za den) nebo naopak spojené (dvě tablety za den).

Následující příklady předložené přihlášky vynálezu ilustrují předloženou přihlášku vynálezu. Žádným způsobem ji neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I: Příklady přípravků

Kompozice acetátu nomegestrolu a estradiolu se připraví ve formě tablety bez potahu nebo tablety s potahem.

Je možné podrobit směs složek buď přímému lisování, nebo předběžně vytvořit předsměs estradiolu, potom do ní vmísit nomegestrolacetát a zbytek excipientů v suché formě. Předsměs estradiolu se vytvoří rozpuštěním estradiolu v alkoholovém roztoku mikrokrystalické celulózy, PVP a

C7. 303248 B6 laktózy, potom sušením, rozdrcením a kalibrací. Tento postup je výhodný, neboť tablety, které se připraví na základě předsměsi estradiolu, vykazují znatelně vylepšený profil rozpuštění estradiolu vzhledem k tabletám, které se připraví přímou kompresí.

Konečná směs může obsahovat od 1,5 do 5 % estradiolu v povidonu (5 do 25 %), mikrokrystalickou celulózu (5 do 15 %) a laktózu (množství potřebné pro doplnění na 100 %). S výhodou bude během přípravy předsměsi možné přidat antioxydační činidla, jakým je například a-tokoferol nebo kyselina askorbová.

io Jako příklad předsměsi je možné uvést

Složení přípravku	v mg/l tabletu	v %
Estradiol	1,50	1,82
PVP K25	13,50	16,36
Laktóza 8195	60,00	72,73
Mikrokrystalická Celulóza	7,50	9,09
Celkem suchá hmota	82,50	100,00

Tato předsměs je přidána do konečné směsi za účelem získání tablety přímým lisováním.

Hotové tablety, které jsou nepotažené, váží obecně od 60 do 200 mg a mají následující celkové složení:

Složení nepotažených tablet

Složení	v mg/tabletu
Estradiol (předsměs, množství potřebné pro doplnění na)	0,3 až 3,0
Nomegestrolacetát	0,300 až 1,500
Koloidní oxid křemičitý	0,400 až 2,000
Krospovičon	2,500 až 4,000
Laktóza	60,000 až 80,000
Celulóza	10,000 až 25,000
Kyselina stearová	0,900 až 3,00
Mastek	0,450 až 1,500

Pouze jako příklad je možné uvést tablety, které váží 185 mg, následujícího složení:

- 12 CZ 303248 B6

Příklad složení přípravku (FU = jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 185 mg

Složení	FU mg/l cp 185 mg	FU % i
Estradiol	1,500	0,811
Nomegestrolacetát	0,625	0, 338
Laktóza	131,790	71,238
Celulóza (Avicel PH 101)	27,810	15,032
Povidon (K25)	13,500	7,297
Precirol AT05	2,730	1,503
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200)	1,000	0,540
Krospovidon (Polyplasdon XL)	6,000	3,243
Celkem	185,00	100,00

Složení přípravku	FU mg/l cp 185 mg	FU %
Estradiol	0,500	0,270
Nomegestrolacetát	0,625	0,339
Laktóza	136,787	73, 934
Celulóza (Avicel PH 101)	32,813	17,736
Povidon (K25)	4,500	2,432
Precirol AT05	2,775	1,500
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200)	1,000	0,540
Krospovidon (Polyplasdon XL)	6,000	3,243
Celkem	185,00	100,00

- 13 CZ 303248 B6

Příklad složení přípravku (EU = jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 120 mg

Složení přípravku	FU mg/1 cp 120 mg	FU %
Estradiol	1,500	1,250
Nomegestrolacetát	1,250	1,042
Laktóza	84,000	70,000
Celulóza (Avicel PH 101)	11,250	9,375
Povidon (K25)	13,500	11,250
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200)	1,000	0,833
Krospovidon (Polyplasdon XL)	3,000	2,500
Stearát hořečnatý 1,000	0,833
Mastek 1,000	0, 833
Kyselina stearová AC/50VG	2,500	2,083
Celkem	120,00	100,00

Příklad složení přípravku (FU - jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 120 mg

Složení přípravku	FU mg/1 cp 120 mg	FU %
Estradiol	0,500	0,417
Nomegestrolacetát	0,625	0,521
Laktóza	89,000	74,167
Celulóza (Avicel PH 101)	16,875	14,062
Povidon (K25)	4,500	3,750
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200)	1,000	0,833
Krospovidon (Polyplasdon XL)	3,000	2,500
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,000	0,833
Mastek	1,000	0,833
Kyselina stearová AC/50VG (rostlinný)	2,500	2,083
Celkem	120,00	100,00

- 14CZ 303248 Bó

Příklad složení přípravku (FU - jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 80 mg

Složení přípravku	FU mg/1 cp 80 mg	FU %
Estradiol	0,500	0,625
Nomegestrolacetát	0,625	0,781
Kollidon 25	4,500	5,625
Laktóza mol·	59,735	7 4,669
Celulóza (Avicel· PH 101)	12,000	15,000
Krospovidon(Polyplasdon XL)	0,800	1,000
Mastek	0,700	0,875
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200)	0,440	0,550
Stearát hořečnatý (rostlinný)	0,700	0,875
Celkem	80,0	100,00

Složení přípravku	FU mg/1 cp 80 mg	FU %
Estradiol	1,000	1,250
Nomegestrolacetát	1,250	1,563
Kollidon 25	9,000	11,250
Laktóza mol	54,110	67,637
Celulóza (Avicel PH 101)	12,000	15,000
Krospovidon(Polyplasdon XL)	0, 800	1,000
Mastek	0,700	0,875
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200)	0,440	0,550
Stearát hořečnatý (rostlinný)	0,700	0,875
Celkem	80,00	100,00

io Tyto tablety mohou být potaženy za použití například:

- potahových činidel na bázi polyvinylového alkoholu typu OPADRY PVA „bariéry vlhkosti“ (polyvinylový alkohol, oxid titaničitý, čištěný mastek, lecitin, xantanová guma, pigmenty, laky), nebo

- 15CZ 303248 B6

- potahových činidel na bázi celulózy typu SEP1F1LM L.P. [H.P.M.C. (hydroxypropylmethyl· celulóza)), mikrokrystalická celulóza, kyselina stearová, pigmenty, laky).

Příklad II

Disociace antimitotických a diferenciačních účinků acetátu nomegestrolu na buňku děložní sliznice io Ženy, které vstoupily do menopauzy, přirozenou cestou nebo cestou chirurgickou, byly podrobeny estroprogestinové sekvenční léčbě. Dostaly počínaje od 1. dne do 12. dne, 30 μg ethinyl estradiolu, potom od 13. do 22. dne stejnou dávku ethinyl estradiolu spolu s různými dávkami acetátu nomegestrolu nebo acetátu chlormadinonu. Dávky byly následující

nomegestrolacetát v mg:	0,1	0,25	0,5	1		2,5	5	a 10
acetát chlormadinonu v mg:	0,1		0,5	1	2		5	a 10

Počet žen se nacházel v rozmezí mezi 2 a 11 podle skupin.

Potom následovala terapeutická pauza o délce 7 dní, na kterou následoval 2. cyklus s léčbou.

Parametry, které se braly v úvahu, byly:

-- zpoždění nástupu menstruace po přerušení léčby po prvním a druhém cyklu léčby;

- histologický aspekt děložní sliznice odebraný za pomoci biopsie mezi 17. a 20. dnem druhého cyklu.

Výsledky ukazují, že • zpoždění nástupu menstruace je závislé na dávce aje podobné pro oba produkty. Nutná dávka, která zamezí vzniku menstruačního krvácení před ukončením léčby, je dávka, kteráje v rozmezí mezi 0,2 a 0,3 mg/den pro oba produkty (tabulka 1);

· přeměna děložní sliznice v sekreční děložní sliznici je úplná pro oba produkty počínaje od mg/den; klesá pro nejvysší dávky (10 mg/den);

• proliferační aktivita, vyjádřená počtem mitóz v buňkách žlázek se zdá být silněji inhibovaná acetátem megestrolu než acetátem chlormadinonu. U žen, které byly podrobeny léčbě dávkou rovnou nebo vyšší, než je dávka o velikosti 0,5 mg/den acetátu nomegestrolu, nejsou mitózy, zatímco při denní dávce o velikosti 1 mg/den acetátu chlormadinonu (tabulka 2) jsou mitózy ještě přítomny.

Je tedy možné shrnout, že na úrovni děložní sliznice nejsou nomegestrolacetát a acetát chlormadinonu srovnatelné: aktivita přeměny děložní sliznice na sekreční děložní sliznici je srovnatel40 ná, ale nomegestrolacetát se vyznačuje velmi silnou antimitotickou a anti proliferační aktivitou.

- 16CZ 303248 B6

Tabulka 1: Zpoždění nástupu menstruace (dny) po přerušení léčby

Progestatin	Dávka (mg/den)
	0,1	0,25	0, 5	1,0	2,0	2,5	5	10
Nomegestrolacetát	-0,5	-0,5 ±1,5	1,5 ±0, 5	2,7 ±0,5		3,2 ±0,2	4,3 ±0,4	3,8 +0,8
Acfttát. chlormadinonu	-2,3 + 0,5		2,0 ± 0,6	3,0	3,8 ± 0,3		5.5 + 1.5	5,5 i + 0,5

Tabulka 2: Hodnocení počtu mitóz (% sekce s přítomností mitóz)

	Dávka (mg/den)
0,1	0,25	0,5	1	2	2,5	5	10
Žlázy	Nomegestrolacetát	50	50	0	0	0	0
Acetát chlormadinonu	90			50	0		0	0

Příklad III

Byla provedena studie za účelem testování účinků kombinovaného nepřetržitého podávání dávky perorálniho estradiolu, odpovídající 1,5 mg a několika dávek acetátu nomegestrolu na děložní slizníci.

Studie spočívala v působení podobu šesti po sobě jdoucích měsíců na 179 žen, které vstoupily do menopauzy před alespoň 3 roky, nepřetržitě množstvím 1,5 mg za den estradiolu, který je kombinovaný se 4 různými dávkami acetátu nomegestrolu: 5 mg/den (n-47); 2,5 mg/den (n=42);

1,25 mg/den (n=43) a 0,625 mg/den (n=47).

Dopad těchto 4 kompozic na děložní slizníci byl vyhodnocen získáním popisu krvácení z genitálií, měřením tloušťky děložní sliznice endovaginální echografií před začátkem a na konci léčby a zhotovením biopsie děložní sliznice před začátkem a na konci léčby.

Procentuální zastoupení žen, které neměly během celého trvání léčby žádné krvácení z genitálií, bylo s ohledem na uvedené pořadí rovno procentuálnímu zastoupení o velikosti 42,5 % - 58,1 % - 52,4 % - 68,1 %, pro dávky o velikosti 0,625 mg - 1,25 mg - 2,5 mg - 5 mg acetátu nomegestrolu za den. Pozorovaná procentuální zastoupení nejsou statisticky různá mezi skupinami, ale vztah mezi dávkou a vznikem krvácení je významný.

Níže uvedené tabulky ukazují pro každou dávku acetátu nomegestrolu výsledky echografíckého vyšetření a vyšetření biopsie děložní sliznice provedených na konci šesti měsíční léčby.

- 17CZ 303248 B6

Na konci léčby není průměrná tloušťka děložní sliznice odlišná mezi skupinami. Zvýšení tloušťky dčložní sliznice, podrobené léčbě, je v průběhu o 0,39 mm u nejslabší dávky acetátu nomegestrolu. Toto zvýšení tloušťky děložní sliznice roste lehce s dávkou, až dosáhne 1,56 mm ve skupině žen, které dostávaly 5 mg/den progestativa, ale vztah mezi změnou tloušťky a změnou dávky nedosáhne prahu statistického významu.

Biopsie děložní sliznice, které byly podrobeny vyšetření na konci studie, neprokázaly žádné hledisko proliferace nebo hyperplázie děložní sliznice. Největší procentuální zastoupení sekrečních dě ložních sliznic bylo pozorováno u žen, které dostaly nejvyšší dávku progestativa; procentuální zastoupení klesá postupným způsobem a statisticky významně s dávkou. Naproti tomu, nejvyšší procentuální zastoupení atrofických děložních sliznic bylo konstatováno v případě nejmenší dávky progestativa a procentuální zastoupení atrofických děložních sliznic klesá s dávkou.

Tyto výsledky jsou neočekávané do té míry, že ukazují, že malé dávky acetátu nomegestrolu podávané společně a nepřetržitě s estrogenemem, jsou schopny zastavit růst děložní sliznice a udržet děložní sliznici v atrofiekém stavu, zatímco na rozdíl od silnějších dávek, nejsou dostatečné k tomu, aby vyvolaly sekreční přeměnu děložní sliznice.

Tato studie tímto způsobem prokazuje překvapivé oddělení antiestrogenního účinku a progestinového účinku acetátu nomegestrolu, podávaného společně a nepřetržitě s estrogeny.

Antiestrogenní účinek převažuje, neboť je ho možné docílit, když se progestativum, podávané nepřetržitě s estrogenem, podává v malých dávkách. Tyto dávky nejsou dostačující ktomu, aby vedly k sekreční přeměně děložní sliznice. Při vyšších dávkách a při zachování stejného terapeutického schéma sekreční účinek převažuje, přesto však ale nedovolí nadměrnou proliferaci děložní sliznice.

Tabulka 1 - Tloušťka děložní sliznice po 6 měsících léčby u několika kombinovaných kompozic léků, nepřetržitě podávaných, na bázi estradiolu (2 mg valerátu estradiolu) a acetátu nomegestrolu (NOMAC) v několika dávkách

Dávky NOMAC	0,625	1,25	2,5	5
(mg/den)	(n=35)	(n=33)	(n=34)	(n-41)
Průměrná tloušťka	3,18	4,05	3,93	3,83
na konci léčby (mm)	(1,65)	(3,75)	(2,10)	(2,72)
Průměrné zvýšení	0,39	1,12	1,36	1,57
tloušťky léčbou (mm)	(1,67)	(3,67)	(1,54)	(2,39)

() = standardní rozptyl

- 18CZ 303248 B6

Tabulka 2 - Histologický obraz děložní sliznice po 6 měsících léčby několika kombinovanými kompozicemi léků, nepřetržitě podávaným, obsahujícími estradiol (2 mg valerátu estradiolu) a nomegestrolacetát (NOMAC) v několika dávkách

Dávky NOMAC (mg/den)	0, 625 (n = 32)	1,25 (n = 33)	2,5 (n = 34)	5 (n = 40)
Nepřítomnost	5	10	3	3
děložní sliznice	15,6	30, 3	8, 8	7, 5
Atrofická	19	10	8	3
děložní sliznice	59, 4	30, 3	23, 5	7, 5
Sekreční	8	12	22	34
děložní sliznice	25,0	36,4	64,7	85,0
Polyp	0	1 3,0	1 2,9	0

() = procentuální zastoupení

Žádná proliferativní nebo hyperplastická děložní sliznice

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kombinované estroprogestativní kompozice určené pro perorální aplikaci pro přípravu léčiva určeného pro korekci nedostatku estrogenů u žen, zejména u menopauzálních žen, přičemž tato kompozice obsahuje estrogen v dávce od 0,3 do 3 mg a progestativum vybrané z nomegestrolu ajeho esterů, v dávce od 0,3 do 1,25 mg, v kombinaci nebo ve směsi s alespoň

20 jedním netoxickým, inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem.
2. Použití kombinované estroprogestativní kompozice určené pro perorální aplikaci pro přípravu léčiva určeného pro prevenci osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění u menopauzálních žen, přičemž tato kompozice obsahuje estrogen v dávce od 0,3 do 3 mg a progestativum

25 vybrané z nomegestrolu a jeho esterů, v dávce od 0,3 do 1,25 mg, v kombinaci nebo ve směsi s alespoň jedním netoxickým, inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, přičemž estrogen je vybraný z volného nebo 17p-esterifikovaného estrogenů a konjugovaných koňských estrogenů.
4. Použití podle jednoho z nároků 1 až 3, při kterém estrogenem je 17p-estradiol.
5. Použití podle jednoho z nároků 1 až 3, při kterém estrogenem je ester estradiolu.

35
6. Použití podle nároku 5, při kterém estrogenem je estradiolvalerát.

- 19CZ 303248 B6
7. Použití podle jednoho z nároků 1 až 3, při kterém se estrogen skládá z konjugovaných koňských estrogenů.

s
8. Použití podle nároku 4, pri kterém je volný estradiol přítomen v množství od 0,5 do 1,5 mg na dávkovou jednotku.
9. Použití podle nároku 5 nebo 6, při kterém je ester estradiolu přítomen v množství od 1,5 do 2 mg na dávkovou jednotku.

to
10. Použití podle nároku 7, při kterém jsou konjugované koňské estrogeny přítomny v množství od 0,312 do 0,625 mg na jednotkovou dávku.
11. Použití podle jednoho z nároků 1 až 10, pri kterém progestativem je nomegestrolacetát.
12. Použití podle nároku 11, při kterém je nomegestrolacetát přítomen v množství od 0,625 do

1,25 mg na dávkovou jednotku.
13. Použití podle jednoho z nároků 1 až 12 pro přípravu léčiva určeného pro kontinuální apli20 kaci.
14. Použití podle jednoho z nároků 1 až 12, pro přípravu léčiva určeného pro přerušovanou aplikaci.