JP5036943B2 - 新規なホルモン組成物とその利用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の分野】
本発明は治療化学の分野、特に薬理学のホルモン技術の分野に関するものである。
本発明の対象は、原因に関わらず女性、特に更年期の女性のエストロゲン欠乏症(carences estrogeniques)を治すためのエストロゲン−プロゲスチン配合剤(association estroprogestative)から成る新規なホルモン組成物にある。
本発明は特に、プロゲスチン(progestatif)とエストロゲン(estrogene)とを組み合わせて含む単位用量から成り、両方の化合物が各医薬用量中に同時に存在することを特徴とするエストロゲン−プロゲスチン配合剤に関するものである。
【０００２】
本発明の一つの対象は、主成分としてノメゲストロール(nomegestrol)およびそのエステルから選択されるプロゲステロン剤と、エストラジオール、そのエステルおよびウマ共役エストロゲンの中から選択されるエストロゲン剤とを含む更年期のホルモン補充療法のための新規な医薬組成物にある。
本発明の配合剤は連続的または間欠的に経口投与する。
【０００３】
【従来の技術】
女性の平均寿命は１世紀もたたない内に５０歳から８０歳に延びたが、更年期が始まる平均年齢は変わっていない。そのため女性は人生の約３分の１をエストロゲン欠乏症の状態で過ごすことになり、骨粗鬆症および循環器障害のリスクが高くなる。そのため更年期の補充療法が広く行われている。投与は経口経路か、少なくともエストロゲン成分に関しては経皮経路かのいずれかで実施されるが、経口投与の方がコンプライアンスがよいようである（ETTINGER達，1998年）。
【０００４】
更年期の連続補充療法によって更年期の全体症状が治療され、骨粗鬆症および循環器障害の発症が防止される。この療法によって人為的なサイクルが生まれ、その後に不正出血（deprivational bleeding）が続く。この治療スキームは特に更年期になり始めの女性に適しているが、必ずしも長期間受け入れられるわけではなく、これが治療のコンプライアンスが良くも悪くも無い理由の一つである（DRAPIER FAURE E., Gynecology, 1992, 43: 271-280）。
【０００５】
この欠点を克服するため、連続的または間欠的に２成分を同時に接種する併用配合剤が開発されている。プロゲスチンの効果が子宮内膜に対するエストロゲンの増殖作用を永久に妨害し、子宮内膜の萎縮を引き起こし、その結果、不正出血を防止する（HARGROVE J. T., MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S., Obstet. Gynecol., 1989, 73: 606-612）。実際に、こうした条件下で子宮内膜が萎縮し（WOLFE とPLUNKETT, 1994; PIEGSA他, 1997; AFFINITO他, 1998）、子宮内膜の肥厚化が無くなり（STADBERG他, 1996）、出血の頻度が低くなり、時間と共に減少する（PIEGSA他, 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER他, 1998）。このタイプの治療ではコンプライアンスが一般的に良好であり（EIKENとKULTHOFF, 1995; DOREN他, 1996）、当然ながら連続的治療を用いた場合より優れている（EIKEN他, 1996）。生活の質も改良される（ULRICH他, 1997）。このタイプの治療によって骨質量が保護されることも知られている（EIKEN他, 1996；EIKEN他, 1997；HART他, 1998；RECKER他, 1999）。
【０００６】
この「無月経」のスキームは特に更年期が少し前に始まっている女性に適している。その後、連続配合剤を処方して、更年期のホルモン補充療法の長期間のコンプライアンスを改良してもよい。
連続治療中、エストロゲン補充療法を受けている更年期の女性にプロゲスチンを１周期に付き１０日以上間欠的に投与する場合、選択するプロゲスチンの用量は長期間で、子宮内膜を少なくとも１％肥厚化させるような量にする（WHITEHEAD 他, J. Reprod. Med., 1982, 27: 539-548; PATERSON他, Br. Med. J., 1980, 22 March: 822-824）。
【０００７】
併用補充療法で用いられるプロゲスチンの用量は、一般的に連続スキームで通常処方される用量より少ない。例えば、微紛化プロゲステロン、ジドロゲステロン(dydrogesterone)（FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWIE., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 第７回国際更年期学会、ストックホルム、１９９３年６月２０〜２４日、抄録１１９頁）および酢酸メドロキシプロゲステロン（BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHER R., TOZZINI R., 第７回国際更年期学会、ストックホルム、１９９３年６月２０〜２４日、抄録４０頁）をそれぞれ毎日１００ｍｇ、１０ｍｇおよび５ｍｇの用量で用いて臨床的かつ子宮内膜水準で有望な結果が得られる。
【０００８】
併用療法は連続的に、すなわち中断せずに実施することが多いが、例えば各月に２５日等、断続的に実施するのを好む場合もある（BIRKAUSER M.,他；ホルモン補充：明確に定義された指標および個々の治療スキームが治療の成功の決め手となる、Med. & Hyg., 1995, 53,: 1770-1773）。治療を中断するのは、プロゲスチンによるエストラジオールとプロゲステロンレセプタの合成の抑制を取り除き、これによってホルモン依存組織の受容性の減少を防止するためである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明で用いられるプロゲスチンは、ノメゲストロールまたはそのエステルの１つ、特に酢酸ノメゲストロールである。酢酸ノメゲストロールは経口経路で有効で、下記の独特の薬理学的性質を有する効果的なプロゲスチンである：
(ａ) １９−ノルテストステロン(19-nortestosterone)の誘導体とは対照的に、酢酸ノメゲストロールは残留アンドロゲン作用も、残留エストロゲン作用も全く示さない；
(ｂ) 酢酸ノメゲストロールは、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンの誘導体と同様に、純粋な薬理学的特性を有するが、これとは対照的に、抗性腺刺激作用を有する。
酢酸ノメゲストロールは混成(qualifiers d'hybrides)プロゲスチン（OETTEL他, 1999）の範疇に属し、１７−α−エチニル官能基が無いため、有害な代謝作用が全く無く、プロゲストロン誘導体の利点と、１９−ノルテストステロン誘導体の中の最新の誘導体の利点を併せ持つ。
【００１０】
１５０人の女性に対する多施設治験を１年間行って分かったことは、更年期に多様な種類のエストロゲンと併用して、１日５ｍｇの用量で１周期につき１２日間、連続投与で酢酸ノメゲストロールを用いると、子宮内膜の肥厚化を予防できるということである(THOMAS J.L., BERNARD A.M., DNIS C., 第７回国際更年期学会、ストックホルム、１９９３年６月２０〜２４日、抄録３７２頁)。
肥厚化が生じないことは、経皮的エストラジオールで治療している女性に酢酸ノメゲストロールを同じ用量で１周期につき１４日間投与するという研究で確認された（BERNARD A.M. 他、ホルモン補充療法における酢酸ノメゲストロールと併用された２種の経皮的エストラジオールゲルの比較評価。第１４回世界産婦人科学会，FIGO, モントリオール, １９９４年９月２４〜３０日）。この利用については本出願人のフランス国特許第２，７３７，４１１号に記載されており、１．５〜６ｍｇ、好ましくは２．５〜５ｍｇの範囲の用量が請求されている。
【００１１】
用いられるエストロゲンは、経口経路で有効となる処方で表される遊離型またはエステル化されたエストラジオール、特にエストラジオールバレレートまたはウマ共役エストロゲンである。更年期のエストロゲン欠乏症を治療するのにエストラジオールの用量は１日当たり１〜２ｍｇで十分であることが分かっている。 遊離型の酢酸ノメゲストロールおよびまたはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンは、ゼラチンカプセル、カプセル、丸薬、粉末サッシェ、コーティング錠、糖衣錠等の経口投与できる形態の１つで投与する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の特徴は、併用して投与され、経口経路で有効な新規のエストロゲン−プロゲスチン配合剤である点にある。
本発明の他の目的は、本発明組成物を用いて更年期の女性のエストロゲン欠乏症を治療し、骨粗鬆症および循環器障害を予防することにある。
【００１３】
本発明は下記（ａ）〜（ｃ）で定義することもできる：
（ａ）本発明のエストロゲン−プロゲスチン配合剤は同じ種類の適応症に対してこれ以前に記載されたものと異なる。
ある特許では更年期の補充療法にエストロゲン−プロゲスチンの混合物を連続して用いることを特許請求の範囲で請求している。例えば米国特許第５，１０８，９９５号または欧州特許第３０９，２６３号である。しかし、これらの特許では主成分の用量を変える多系列治療（multisequential treatment）がクレームされている。このことは、PLUNKETTによる米国（米国特許第４，８２０，８３１Ａ号）と欧州特許（欧州特許第１３６，０１１号でも同じである。これらの特許では更年期の補充療法で多数のエストロゲンと多数のプロゲスチンの使用をクレームしている。しかし、科学的理由およびこれら２つの特許のクレームの記載の科学的且つ法律的理由から、このクレームはプロゲスチンの全ての使用を含むものではない。
【００１４】
（１）多数のプロゲスチンはその中の１つ、レボノルゲストレル（levonorgestrel）の場合との等価性を基本にしている。しかし、各プロゲスチンは極めて異なる薬理学的特性を有し、単純な一つの等価システムから用量を推論することはできないので、この方法は受け入れがたい。３つの特許で互いに異なるプロゲスチンの有効用量範囲が提案されていることからも不可能であることは明らかである(表１)。
各種プロゲスチンの比率の下限は２．４〜５０で変るが、最大容量の比率は１〜５０で変ることが分かる。従って、同じ形式の表示に対して用量範囲が特許毎に大きく異なる。このことは、プロゲスチン間にある関係が成立するかもしれないが、等価システムはこの関係に信頼性を与えるものではないということを示している。
【００１５】
（２）上記とは別に、上記特許でクレームされた用量は臨床薬理学で得られたデータおよび／または以前に出版され一般的に受け入れられている臨床データに基づいていなければならいということは当然であろう。PLUNKETT特許で定義された用量を見ると、大抵の場合、既にかなり前、すなわち前記特許が出願される前（NEUMANN, 1977）或いはより最近（KUHL, 1996）の出版物の活性用量は非常に良く一致しているが、PLUNKETT特許でクレームされた用量の範囲内にあることはほとんどない（表２）。
このことは、上記活性用量の代わりに、ノルゲストレルを基準（＝１）として得られる活性用量比について見た場合でも同じである。
【００１６】
【表１】
各種特許でクレームされているプロゲスチンの用量（μｇ／日）の違い
【００１７】
【表２】
各種参考文献による各プロゲスチンの用量の違い
【００１８】
【表３】
各種文献による各プロゲスチンの用量比
（基準のプロゲスチンはノルゲストレル（＝１）である）
【００１９】
各クレームに関する説明
（１） 上記米国特許のクレーム１、２は連続治療に関するもので、クレームされたプロゲスチンはジノルゲストレル（di-norgestrel）およびレボノルゲストレルのみである。クレーム３以降は間欠的多系列治療すなわち本発明で提案されたものとは異なるスキームに関する。この間欠型治療法ではクレームされたプロゲスチンの数は多くなるが、マーカッシュタイプ表示のクレームから明らかなように、化合物は厳密に限定され、ノメゲストロールとそのエステルは含まれない。
【００２０】
（２） 上記欧州特許では連続併用治療のみがクレームされており、クレームされたエストロゲンとプロゲスチンは明細書本文中の表に挙げられ、クレームでまとめられている。ここでもノメゲストロールとそのエステルは使用可能なプロゲスチンのリストには挙げられていない。酢酸ノメゲストロールは有効なプロゲステロン作用、残留アンドロゲン効果およびエストロゲン効果の欠如および抗エストロゲン作用（著しい抗有糸分裂およびその結果進行する萎縮効果によって子宮内膜に現れる）によって特徴付けられる。従って、他のプロゲスチンに類似させたり、参照として挙げられている別のプロゲスチンに関する対応用量から考えるのは誤りである。さらに、酢酸ノメゲストロールは優れた耐久性を特徴とし、本発明に記載の用量より大きい用量で長時間治療で用いた場合でも脂質特性、耐糖質性、動脈圧および凝固因子に全く作用しない（BASDEVANT, 1997）。全ての治療者は一般にできるだけ少ない用量を必要とし、できるだけ毒性の少ない治療法を利用しようとするので、この点は非常に重要である。この点で酢酸ノメゲストロールはPLUNKETT特許で挙げられた１９−ノルテストステロンの多くの誘導体（アンドロゲン効果およびエストロゲン効果によって特徴づけられ、子宮内膜レベルに影響し、有害な代謝作用を有する）とは異なるものである。
【００２１】
前記と同じ理由で、どの文献も酢酸ノメゲストロールとエストロゲンとの配合剤に関しては記載がないので、連続併用治療に関する各種文献はどれも本発明とは無関係である。このことは、エストラジオールと酢酸ノルエチステロン（STADBERG他,1996; DORENおよびSCHNEIDER, 1996; DOREN他,1997; EIKEN他,1997; PIEGSA他,1997; HART他,1998）、エストラジオールとmedrogestone（AFFINITO他,1998）、エストラジオールとノルゲストレル（WOLFEおよびPLUNKETT, 1994）、エストラジオールバレリアネートと酢酸クロルマジノン（RAUCHおよびTAUBERT, 1993）、ウマ共役エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate）（REUBINOFF他,1995; WOLFEおよびHUFF, 1995; MIZUNUMA他,1997）またはmedrogestone（RECKER他,1999）の組み合わせの場合も同じである。
【００２２】
（ｂ）本発明のエストロゲン−プロゲスチン配合剤は以前の本出願人の特許の配合剤とは異なる
本出願人のフランス国特許第２．７５４．１７９号では、更年期の併用補充療法のためのエストラジオールと酢酸ノメゲストロールとの配合剤がクレームされている。連続的療法に酢酸ノメゲストロールを用いる実験を基にしてクレームされた用量の範囲は１．５〜３．７５ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇであった。しかし、驚くべきことに、より広い尺度での臨床治験によって、非常に少ない用量の酢酸ノメゲストロールで出血をうまく制御しながら子宮内膜の萎縮を引き起こすことができることが分かった。酢酸ノメゲストロールの用量をさらに減らして、より安全に用いることができるため、この観察結果は非常に重要である。
【００２３】
（ｃ）適切な薬剤の製造方法
本発明製造方法では２種の主成分を混合して同一の薬剤の形態にする。
本発明組成物は酢酸ノメゲストロールと遊離型またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンとをベースにし、それを連続的に或いは断続的に投与する（１ヶ月に２１日〜２８日）。
【００２４】
本発明の一実施例では、組成物が約０．３〜１．５ｍｇの量の酢酸ノメゲストロールと、約０．３〜３ｍｇの量の遊離型またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンとを含む。１日の最適処方の用量は０．５〜１．５ｍｇの遊離型エストラジオールまたは１．５〜２ｍｇのエストラジオールエステルまたは０．３１２〜０．６２５ｍｇのウマ共役エストロゲンと、０．６２５〜１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールとを組み合わせて含むのが好ましい。
この形式の併用投与を更年期の女性（その更年期が自然なものであれ、手術によるものであれ）に処方する。エストロゲン−プロゲスチンの併用は、大部分の女性の子宮内膜の萎縮を維持し、不正出血が生じないようにしながら、更年期のエストロゲン欠乏症によって引き起こされる機能障害を補償する。
【００２５】
本発明の他の対象は、主成分の酢酸ノメゲストロールおよび遊離またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンと、単数または複数の不活性で非毒性の薬理学的に許容される賦形剤または溶媒とを混合する新規な薬理学組成物を得る方法にある。
賦形剤の例としては結合および溶解促進剤、圧縮剤、分解剤およびスリップ促進剤等が挙げられる。
【００２６】
上記の混合物を直接または複数段階で圧縮して錠剤の形にするが、必要に応じて薄膜や、被覆を用いて、または糖衣錠にして錠剤の表面を保護してもよい。直接圧縮で錠剤を製造することによって稀釈剤、結合剤、分解剤およびスリップ促進剤の比率を最大限に減らすことができる。
主成分を不活性稀釈剤およびスリップ促進剤と混合してゼラチンカプセルにすることもできる。
【００２７】
錠剤には素材を稀釈する薬剤、特にラクトース、NEOSORB 60の名称で市販されている直接圧縮用のソルビトール、Palatinite（２つの水分子で結晶化された[Ｄ]−グルコピラノシド−１，６−マンニトールと[Ｄ]−グルコピラノシド−１，６−グルシトールから成る等モルのアイソマー混合物を示す登録商標名）、マンニトール、ソルビトール、またはLudipressの名称で市販のラクトース／ＰＶＰ混合物等が含まれる。
【００２８】
圧縮結合剤は一般にAVICEL PH 101またはAVICEL PH 102の名称で市販されている微結晶性セルロースである。ポリビニルピロリドンも粉末の凝集および素材の圧縮性を促進して重要な役割を果たしている。１２〜３０のグレードのPovidoneまたはKollidon等、この目的に用いられるポリビニルピロリドンの分子量は１０，０００〜３０，０００である。
本発明の混合物にはさらに、供給ホッパ内で粉末が凝集するのを防止するスリップ促進剤または抗静電剤を含むことができる。これについては、AEROSIL 100 またはAEROSIL 200の名称で市販されているコロイドシリカが挙げられる。
【００２９】
本発明の混合物にはさらに、薬理学の基準に従って分解または粉砕するのに役立つ分解剤を含めることができる。有用な分解剤として挙げられるのはPolyplasdoneまたはPolyclar ATの名称で市販の架橋ビニルピロリドンポリマー、AmijelまたはExplotabの名称で市販のカルボキシメチルスターチまたはAC-DI-SOLの名称で市販の化合物等の架橋カルボキシメチルセルロース等である。
さらに本発明の調製物には圧縮および錠剤を錠剤成形機から取り出すのを容易にする潤滑剤を含めることができる。潤滑剤として挙げられるのはPiecirlの名称で市販のグリセロールパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。
【００３０】
圧縮後、錠剤を被覆してその貯蔵性を改良したり、または嚥下を容易にすることができる。
被覆剤は、セルロースフタレート（Sepifilm, Pharmacoat）またはOPADRY PVAまたはSepyfilm ECL型のポリビニル等のセルロース系材料、或いはSepisperse DR、AS、APまたはK型のsweet-making sugar等のショ糖系材料（色付き）である。
被覆されていても、いなくても錠剤をさらに、鉱物染料、植物染料または合成染料（例えばキノリンイエロー、或いはE 104または酸化鉄を含むラッカー）でその表面を、または中まで着色してもよい。
【００３１】
種々の成分の比率は製造する錠剤の性質によって変わる。
主成分の含有率は酢酸ノメゲストロールが０．３〜１．５ｍｇ、遊離型またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンが０．３〜３ｍｇの範囲でよい。稀釈剤は総量の２０〜７５％、スリップ促進剤は総量の０．１〜２％、圧縮結合剤は総量の２〜２０％、ポリビニルピロリドンは総量の０．５〜１５％、分解剤は架橋ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチルスターチで２〜５．５％、croscarmelloseで２．０〜３．０％である。
【００３２】
潤滑剤の量は薬剤の種類によって０．１〜３．０％まで変化する。
本発明の組成物は１日に１回投与するためのものであるが、治療上の必要性に応じて投与を分散したり（１日２回）、逆に繰り返したり（１日２錠）してもよい。
以下、本発明の実施例を説明するが、これに限定されるものではない。
【００３３】
【実施例】
実施例１
配合例
酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの配合剤を錠剤の形(裸の錠剤または被覆錠剤の形)にする。各成分の混合物を直接圧縮しても、予めエストラジオール混合物を作り、それに酢酸ノメゲストロールと他の賦形剤を混合してもよい。エストラジオールの予備混合物はエストラジオールを微結晶性セルロース、ＰＶＰおよびラクトースのアルコール溶液に溶解し、これを乾燥し、次に粉砕および検量して作る。この方法は、エストラジオールの予備混合物から作った錠剤が直接圧縮で作られる錠剤に比べてエストラジオール溶解特性に優れているので、有利である。
【００３４】
完成混合物には、ポビドン中の１．５〜５％のエストラジオール(５〜２５％)と、微結晶性セルロース(５〜１５％)と、ラクトース(１００％にするのに十分な量)とを含めることができる。予備混合物の作成中にα−トコフェロールまたはアスコルビン酸等の抗酸化剤を入れることもできる。
例えば下記の予備混合物が挙げられる：
【００３５】
【表４】
この予備混合物を完成混合物に導入して直接圧縮で錠剤を得る。
【００３６】
裸の完成錠剤は一般に６０〜２００ｍｇの重量で、下記総合配合を有する：
【００３７】
例えば、下記配合物を有する重量が１８５ｍｇの錠剤を挙げることができる：
【表５】
【００３８】
【表６】
【００３９】
【表７】
【００４０】
【表８】
【００４１】
【表９】
【００４２】
【表１０】
【００４３】
これらの錠剤を例えば下記で被覆することもできる：
１） ポリビニルアルコールベースの薄膜化剤 (OPADRY PVA「防湿剤」型)（ポリビニルアルコール、２酸化チタン、精製タルク、レシチン、キサンタンガム、色素、ラッカー）
または
２） セルロースベースの薄膜化剤 (SEPIFILM L.P.型の)（[H.P.M.C.(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)]、微細結晶質セルロース、ステアリン酸、色素、ラッカー）
【００４４】
実施例２（参考例）
酢酸ノメゲストロールの抗有糸分裂作用と子宮内膜細胞分化作用
更年期の女性（自然または手術の結果）に連続エストロゲン−プロゲスチン療法を施した。女性には１日目から１２日目まで３０ｇのエチニルエストラジオールを、１３日目から２２日目まで各種用量の酢酸ノメゲストロールまたは酢酸クロルマジノンと組み合わされた同量のエチニルエストラジオールを施した。用量は下記表の通りである：
【００４５】
【表１１】
女性の数はグループによって異なり、２〜１１人であった。７日間の治療休止期間があり、その後に２回目の治療サイクルが続いた。
【００４６】
考慮したパラメータは下記の通り：
１） １回目および２回目の治療サイクルの後に続く、治療を中断後に始まる月経前の間隔；
２） 第２サイクルの１７日目から２０日目の間に実施される生検で回収した組織学的外見。
【００４７】
この結果、下記１）〜３）が分かった：
１） 月経が始まる前の間隔は用量の関数であり、両方の製品で同様である。治療終了前に月経が始まらないようにするのに必要な用量は、両方の化合物共、１日当たり０．２〜０．３ｍｇである(表６)。
２） 子宮内膜の分泌性子宮内膜への形質転換は、両方の化合物共、１日当たり合わせて１ｍｇ以上で生じるが、最大用量（１日当たり１０ｍｇ）で減少する。
３） 腺細胞中の有糸分裂の数で表される増殖活動は、酢酸クロルマジノンより酢酸ノメゲストロールによって強く抑制される。１日当たり０．５ｍｇ以上の用量の酢酸ノメゲストロールで治療を受けた女性には有糸分裂が生じなくなるが、１日用量１ｍｇの酢酸クロルマジノンでは依然として有糸分裂が生じる（表７）。
この結果から、子宮内膜レベルで、酢酸ノメゲストロールと酢酸クロルマジノンは同等でない。すなわち分泌物の形質転換活性は同等であるが、酢酸ノメゲストロールは非常に著しい抗有糸分裂作用および抗増殖作用によって特徴付けられる。
【００４８】
【表１２】
治療中断後に月経が開始するまでの間隔 ( 日数 )
【００４９】
【表１３】
有糸分裂の数の評価（有糸分裂が存在した断面の比率）
【００５０】
実施例３
治験を実施して、１．５ｍｇの経口用量のエストラジオールと各種用量の酢酸ノメゲストロールとの連続併用配合剤の子宮内膜に対する影響を研究した。
この治験は、少なくとも３年間更年期である１７９人の女性に対して、連続する６ヶ月間、１日当たり１．５ｍｇのエストラジオールを種々の用量の酢酸ノメゲストロール（１日当たり５ｍｇ（ｎ＝４７）；１日当たり２．５ｍｇ（ｎ＝４２）；１日当たり１．２５ｍｇ（ｎ＝４３）および１日当たり０．６２５ｍｇ（ｎ＝４７））と連続して組み合わせて用いて実施した。
【００５１】
治療の前後に生殖器の出血の特性を記録し、子宮内膜の厚さを膣内超音波検査で測定し、また治療の前後に子宮内膜の生検を実施して、この４種の配合剤の子宮内膜に対する影響を評価した。
治療中ずっと生殖器出血を全く示さなかった女性の比率は、１日当たりの酢酸ノメゲストロールの用量０．６２５ｍｇ−１．２５ｍｇ−２．５ｍｇおよび５ｍｇに対して、４２．５％−５８．１％−５２．４％および６８．１％であった。確認された比率は、グループ間で統計的に異なるわけではないが、用量と出血の有無との関係は有意である。
【００５２】
添付の表には、各酢酸ノメゲストロール用量に対する、６ヶ月間の治療終了時に実施した子宮内膜の超音波検査および生検の結果が示される。
治療終了時の子宮内膜の平均厚さはグループ間で変わらない。治療下での子宮内膜の厚さの増加は、最少の酢酸ノメゲストロール用量での平均値が０．３９ｍｍである。この厚さは用量に応じてわずかに増加し、１日当たり５ｍｇのプロゲスチンを受ける女性のグループでは１．５６ｍｍになるが、厚さの変化と用量の変化の関係は統計的有意の閾値に達しない。
【００５３】
治験終了時に検査する子宮内膜の生検材料によって、子宮粘膜に増殖または肥厚化が現れていないことが示された。最大比率の分泌性子宮内膜が、最大用量のプロゲスチンを受けた女性に確認された。この比率は次第に、用量と統計的に有意になるように減少する。逆に、プロゲスチンが最少用量の場合に最大比率の萎縮性の子宮内膜が見られ、この比率は用量が増加すると減少する。
これらの結果は、エストロゲンと連続的に併用して投与される低用量の酢酸ノメゲストロールとによって子宮粘膜の増殖が抑制され、これを萎縮状態で維持することができるが、大用量の場合とは逆に、子宮内膜の分泌の形質転換を引き起こすには不十分であると、いう意味で予期しないことであった。
【００５４】
このためこの治験から、酢酸ノメゲストロールをエストロゲンと連続併用投与すると、驚くべきことに酢酸ノメゲストロールの抗エストロゲン効果が、そのプロゲステロン効果から引き離されるということが明らかになる。
エストロゲンと共に連続投与されるプロゲスチンが低用量で与えられる場合に検出可能であるということから、抗エストロゲン効果が優勢であることが分かる。この用量は子宮粘膜の分泌形質転換を引き起こすには不十分である。これ以上の用量では同じ治療スキームを用いて分泌効果が優勢になり、子宮内膜も過剰に増殖されない。
【００５５】
【表１４】
エストラジオールをベースとした各種用量の酢酸ノメゲストロール (NOMAC) の複数の併用配合剤（２ｍｇのエストラジオールバレレート）を用いた６ヶ月間の連続治療後の子宮内膜の厚さ
（ ）＝標準偏差
【００５６】
【表１５】
エストラジオール（２ｍｇのエストラジオールバレレート）と各種用量の酢酸ノメゲストロール (NOMAC) とを含む複数の併用配合剤を用いた６ヶ月間の連続治療後の組織学的外見
（ ）＝比率
いずれの場合も子宮内膜は増殖または肥厚化しなかった。
【発明の分野】
本発明は治療化学の分野、特に薬理学のホルモン技術の分野に関するものである。
本発明の対象は、原因に関わらず女性、特に更年期の女性のエストロゲン欠乏症(carences estrogeniques)を治すためのエストロゲン−プロゲスチン配合剤(association estroprogestative)から成る新規なホルモン組成物にある。
本発明は特に、プロゲスチン(progestatif)とエストロゲン(estrogene)とを組み合わせて含む単位用量から成り、両方の化合物が各医薬用量中に同時に存在することを特徴とするエストロゲン−プロゲスチン配合剤に関するものである。
【０００２】
本発明の一つの対象は、主成分としてノメゲストロール(nomegestrol)およびそのエステルから選択されるプロゲステロン剤と、エストラジオール、そのエステルおよびウマ共役エストロゲンの中から選択されるエストロゲン剤とを含む更年期のホルモン補充療法のための新規な医薬組成物にある。
本発明の配合剤は連続的または間欠的に経口投与する。
【０００３】
【従来の技術】
女性の平均寿命は１世紀もたたない内に５０歳から８０歳に延びたが、更年期が始まる平均年齢は変わっていない。そのため女性は人生の約３分の１をエストロゲン欠乏症の状態で過ごすことになり、骨粗鬆症および循環器障害のリスクが高くなる。そのため更年期の補充療法が広く行われている。投与は経口経路か、少なくともエストロゲン成分に関しては経皮経路かのいずれかで実施されるが、経口投与の方がコンプライアンスがよいようである（ETTINGER達，1998年）。
【０００４】
更年期の連続補充療法によって更年期の全体症状が治療され、骨粗鬆症および循環器障害の発症が防止される。この療法によって人為的なサイクルが生まれ、その後に不正出血（deprivational bleeding）が続く。この治療スキームは特に更年期になり始めの女性に適しているが、必ずしも長期間受け入れられるわけではなく、これが治療のコンプライアンスが良くも悪くも無い理由の一つである（DRAPIER FAURE E., Gynecology, 1992, 43: 271-280）。
【０００５】
この欠点を克服するため、連続的または間欠的に２成分を同時に接種する併用配合剤が開発されている。プロゲスチンの効果が子宮内膜に対するエストロゲンの増殖作用を永久に妨害し、子宮内膜の萎縮を引き起こし、その結果、不正出血を防止する（HARGROVE J. T., MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S., Obstet. Gynecol., 1989, 73: 606-612）。実際に、こうした条件下で子宮内膜が萎縮し（WOLFE とPLUNKETT, 1994; PIEGSA他, 1997; AFFINITO他, 1998）、子宮内膜の肥厚化が無くなり（STADBERG他, 1996）、出血の頻度が低くなり、時間と共に減少する（PIEGSA他, 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER他, 1998）。このタイプの治療ではコンプライアンスが一般的に良好であり（EIKENとKULTHOFF, 1995; DOREN他, 1996）、当然ながら連続的治療を用いた場合より優れている（EIKEN他, 1996）。生活の質も改良される（ULRICH他, 1997）。このタイプの治療によって骨質量が保護されることも知られている（EIKEN他, 1996；EIKEN他, 1997；HART他, 1998；RECKER他, 1999）。
【０００６】
この「無月経」のスキームは特に更年期が少し前に始まっている女性に適している。その後、連続配合剤を処方して、更年期のホルモン補充療法の長期間のコンプライアンスを改良してもよい。
連続治療中、エストロゲン補充療法を受けている更年期の女性にプロゲスチンを１周期に付き１０日以上間欠的に投与する場合、選択するプロゲスチンの用量は長期間で、子宮内膜を少なくとも１％肥厚化させるような量にする（WHITEHEAD 他, J. Reprod. Med., 1982, 27: 539-548; PATERSON他, Br. Med. J., 1980, 22 March: 822-824）。
【０００７】
併用補充療法で用いられるプロゲスチンの用量は、一般的に連続スキームで通常処方される用量より少ない。例えば、微紛化プロゲステロン、ジドロゲステロン(dydrogesterone)（FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWIE., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 第７回国際更年期学会、ストックホルム、１９９３年６月２０〜２４日、抄録１１９頁）および酢酸メドロキシプロゲステロン（BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHER R., TOZZINI R., 第７回国際更年期学会、ストックホルム、１９９３年６月２０〜２４日、抄録４０頁）をそれぞれ毎日１００ｍｇ、１０ｍｇおよび５ｍｇの用量で用いて臨床的かつ子宮内膜水準で有望な結果が得られる。
【０００８】
併用療法は連続的に、すなわち中断せずに実施することが多いが、例えば各月に２５日等、断続的に実施するのを好む場合もある（BIRKAUSER M.,他；ホルモン補充：明確に定義された指標および個々の治療スキームが治療の成功の決め手となる、Med. & Hyg., 1995, 53,: 1770-1773）。治療を中断するのは、プロゲスチンによるエストラジオールとプロゲステロンレセプタの合成の抑制を取り除き、これによってホルモン依存組織の受容性の減少を防止するためである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明で用いられるプロゲスチンは、ノメゲストロールまたはそのエステルの１つ、特に酢酸ノメゲストロールである。酢酸ノメゲストロールは経口経路で有効で、下記の独特の薬理学的性質を有する効果的なプロゲスチンである：
(ａ) １９−ノルテストステロン(19-nortestosterone)の誘導体とは対照的に、酢酸ノメゲストロールは残留アンドロゲン作用も、残留エストロゲン作用も全く示さない；
(ｂ) 酢酸ノメゲストロールは、１７−α−ヒドロキシプロゲステロンの誘導体と同様に、純粋な薬理学的特性を有するが、これとは対照的に、抗性腺刺激作用を有する。
酢酸ノメゲストロールは混成(qualifiers d'hybrides)プロゲスチン（OETTEL他, 1999）の範疇に属し、１７−α−エチニル官能基が無いため、有害な代謝作用が全く無く、プロゲストロン誘導体の利点と、１９−ノルテストステロン誘導体の中の最新の誘導体の利点を併せ持つ。
【００１０】
１５０人の女性に対する多施設治験を１年間行って分かったことは、更年期に多様な種類のエストロゲンと併用して、１日５ｍｇの用量で１周期につき１２日間、連続投与で酢酸ノメゲストロールを用いると、子宮内膜の肥厚化を予防できるということである(THOMAS J.L., BERNARD A.M., DNIS C., 第７回国際更年期学会、ストックホルム、１９９３年６月２０〜２４日、抄録３７２頁)。
肥厚化が生じないことは、経皮的エストラジオールで治療している女性に酢酸ノメゲストロールを同じ用量で１周期につき１４日間投与するという研究で確認された（BERNARD A.M. 他、ホルモン補充療法における酢酸ノメゲストロールと併用された２種の経皮的エストラジオールゲルの比較評価。第１４回世界産婦人科学会，FIGO, モントリオール, １９９４年９月２４〜３０日）。この利用については本出願人のフランス国特許第２，７３７，４１１号に記載されており、１．５〜６ｍｇ、好ましくは２．５〜５ｍｇの範囲の用量が請求されている。
【００１１】
用いられるエストロゲンは、経口経路で有効となる処方で表される遊離型またはエステル化されたエストラジオール、特にエストラジオールバレレートまたはウマ共役エストロゲンである。更年期のエストロゲン欠乏症を治療するのにエストラジオールの用量は１日当たり１〜２ｍｇで十分であることが分かっている。 遊離型の酢酸ノメゲストロールおよびまたはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンは、ゼラチンカプセル、カプセル、丸薬、粉末サッシェ、コーティング錠、糖衣錠等の経口投与できる形態の１つで投与する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の特徴は、併用して投与され、経口経路で有効な新規のエストロゲン−プロゲスチン配合剤である点にある。
本発明の他の目的は、本発明組成物を用いて更年期の女性のエストロゲン欠乏症を治療し、骨粗鬆症および循環器障害を予防することにある。
【００１３】
本発明は下記（ａ）〜（ｃ）で定義することもできる：
（ａ）本発明のエストロゲン−プロゲスチン配合剤は同じ種類の適応症に対してこれ以前に記載されたものと異なる。
ある特許では更年期の補充療法にエストロゲン−プロゲスチンの混合物を連続して用いることを特許請求の範囲で請求している。例えば米国特許第５，１０８，９９５号または欧州特許第３０９，２６３号である。しかし、これらの特許では主成分の用量を変える多系列治療（multisequential treatment）がクレームされている。このことは、PLUNKETTによる米国（米国特許第４，８２０，８３１Ａ号）と欧州特許（欧州特許第１３６，０１１号でも同じである。これらの特許では更年期の補充療法で多数のエストロゲンと多数のプロゲスチンの使用をクレームしている。しかし、科学的理由およびこれら２つの特許のクレームの記載の科学的且つ法律的理由から、このクレームはプロゲスチンの全ての使用を含むものではない。
【００１４】
（１）多数のプロゲスチンはその中の１つ、レボノルゲストレル（levonorgestrel）の場合との等価性を基本にしている。しかし、各プロゲスチンは極めて異なる薬理学的特性を有し、単純な一つの等価システムから用量を推論することはできないので、この方法は受け入れがたい。３つの特許で互いに異なるプロゲスチンの有効用量範囲が提案されていることからも不可能であることは明らかである(表１)。
各種プロゲスチンの比率の下限は２．４〜５０で変るが、最大容量の比率は１〜５０で変ることが分かる。従って、同じ形式の表示に対して用量範囲が特許毎に大きく異なる。このことは、プロゲスチン間にある関係が成立するかもしれないが、等価システムはこの関係に信頼性を与えるものではないということを示している。
【００１５】
（２）上記とは別に、上記特許でクレームされた用量は臨床薬理学で得られたデータおよび／または以前に出版され一般的に受け入れられている臨床データに基づいていなければならいということは当然であろう。PLUNKETT特許で定義された用量を見ると、大抵の場合、既にかなり前、すなわち前記特許が出願される前（NEUMANN, 1977）或いはより最近（KUHL, 1996）の出版物の活性用量は非常に良く一致しているが、PLUNKETT特許でクレームされた用量の範囲内にあることはほとんどない（表２）。
このことは、上記活性用量の代わりに、ノルゲストレルを基準（＝１）として得られる活性用量比について見た場合でも同じである。
【００１６】
【表１】
各種特許でクレームされているプロゲスチンの用量（μｇ／日）の違い
【表２】
各種参考文献による各プロゲスチンの用量の違い
【表３】
各種文献による各プロゲスチンの用量比
（基準のプロゲスチンはノルゲストレル（＝１）である）
各クレームに関する説明
（１） 上記米国特許のクレーム１、２は連続治療に関するもので、クレームされたプロゲスチンはジノルゲストレル（di-norgestrel）およびレボノルゲストレルのみである。クレーム３以降は間欠的多系列治療すなわち本発明で提案されたものとは異なるスキームに関する。この間欠型治療法ではクレームされたプロゲスチンの数は多くなるが、マーカッシュタイプ表示のクレームから明らかなように、化合物は厳密に限定され、ノメゲストロールとそのエステルは含まれない。
【００２０】
（２） 上記欧州特許では連続併用治療のみがクレームされており、クレームされたエストロゲンとプロゲスチンは明細書本文中の表に挙げられ、クレームでまとめられている。ここでもノメゲストロールとそのエステルは使用可能なプロゲスチンのリストには挙げられていない。酢酸ノメゲストロールは有効なプロゲステロン作用、残留アンドロゲン効果およびエストロゲン効果の欠如および抗エストロゲン作用（著しい抗有糸分裂およびその結果進行する萎縮効果によって子宮内膜に現れる）によって特徴付けられる。従って、他のプロゲスチンに類似させたり、参照として挙げられている別のプロゲスチンに関する対応用量から考えるのは誤りである。さらに、酢酸ノメゲストロールは優れた耐久性を特徴とし、本発明に記載の用量より大きい用量で長時間治療で用いた場合でも脂質特性、耐糖質性、動脈圧および凝固因子に全く作用しない（BASDEVANT, 1997）。全ての治療者は一般にできるだけ少ない用量を必要とし、できるだけ毒性の少ない治療法を利用しようとするので、この点は非常に重要である。この点で酢酸ノメゲストロールはPLUNKETT特許で挙げられた１９−ノルテストステロンの多くの誘導体（アンドロゲン効果およびエストロゲン効果によって特徴づけられ、子宮内膜レベルに影響し、有害な代謝作用を有する）とは異なるものである。
【００２１】
前記と同じ理由で、どの文献も酢酸ノメゲストロールとエストロゲンとの配合剤に関しては記載がないので、連続併用治療に関する各種文献はどれも本発明とは無関係である。このことは、エストラジオールと酢酸ノルエチステロン（STADBERG他,1996; DORENおよびSCHNEIDER, 1996; DOREN他,1997; EIKEN他,1997; PIEGSA他,1997; HART他,1998）、エストラジオールとmedrogestone（AFFINITO他,1998）、エストラジオールとノルゲストレル（WOLFEおよびPLUNKETT, 1994）、エストラジオールバレリアネートと酢酸クロルマジノン（RAUCHおよびTAUBERT, 1993）、ウマ共役エストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate）（REUBINOFF他,1995; WOLFEおよびHUFF, 1995; MIZUNUMA他,1997）またはmedrogestone（RECKER他,1999）の組み合わせの場合も同じである。
【００２２】
（ｂ）本発明のエストロゲン−プロゲスチン配合剤は以前の本出願人の特許の配合剤とは異なる
本出願人のフランス国特許第２．７５４．１７９号では、更年期の併用補充療法のためのエストラジオールと酢酸ノメゲストロールとの配合剤がクレームされている。連続的療法に酢酸ノメゲストロールを用いる実験を基にしてクレームされた用量の範囲は１．５〜３．７５ｍｇ、好ましくは２．５ｍｇであった。しかし、驚くべきことに、より広い尺度での臨床治験によって、非常に少ない用量の酢酸ノメゲストロールで出血をうまく制御しながら子宮内膜の萎縮を引き起こすことができることが分かった。酢酸ノメゲストロールの用量をさらに減らして、より安全に用いることができるため、この観察結果は非常に重要である。
【００２３】
（ｃ）適切な薬剤の製造方法
本発明製造方法では２種の主成分を混合して同一の薬剤の形態にする。
本発明組成物は酢酸ノメゲストロールと遊離型またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンとをベースにし、それを連続的に或いは断続的に投与する（１ヶ月に２１日〜２８日）。
【００２４】
本発明の一実施例では、組成物が約０．３〜１．５ｍｇの量の酢酸ノメゲストロールと、約０．３〜３ｍｇの量の遊離型またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンとを含む。１日の最適処方の用量は０．５〜１．５ｍｇの遊離型エストラジオールまたは１．５〜２ｍｇのエストラジオールエステルまたは０．３１２〜０．６２５ｍｇのウマ共役エストロゲンと、０．６２５〜１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールとを組み合わせて含むのが好ましい。
この形式の併用投与を更年期の女性（その更年期が自然なものであれ、手術によるものであれ）に処方する。エストロゲン−プロゲスチンの併用は、大部分の女性の子宮内膜の萎縮を維持し、不正出血が生じないようにしながら、更年期のエストロゲン欠乏症によって引き起こされる機能障害を補償する。
【００２５】
本発明の他の対象は、主成分の酢酸ノメゲストロールおよび遊離またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンと、単数または複数の不活性で非毒性の薬理学的に許容される賦形剤または溶媒とを混合する新規な薬理学組成物を得る方法にある。
賦形剤の例としては結合および溶解促進剤、圧縮剤、分解剤およびスリップ促進剤等が挙げられる。
【００２６】
上記の混合物を直接または複数段階で圧縮して錠剤の形にするが、必要に応じて薄膜や、被覆を用いて、または糖衣錠にして錠剤の表面を保護してもよい。直接圧縮で錠剤を製造することによって稀釈剤、結合剤、分解剤およびスリップ促進剤の比率を最大限に減らすことができる。
主成分を不活性稀釈剤およびスリップ促進剤と混合してゼラチンカプセルにすることもできる。
【００２７】
錠剤には素材を稀釈する薬剤、特にラクトース、NEOSORB 60の名称で市販されている直接圧縮用のソルビトール、Palatinite（２つの水分子で結晶化された[Ｄ]−グルコピラノシド−１，６−マンニトールと[Ｄ]−グルコピラノシド−１，６−グルシトールから成る等モルのアイソマー混合物を示す登録商標名）、マンニトール、ソルビトール、またはLudipressの名称で市販のラクトース／ＰＶＰ混合物等が含まれる。
【００２８】
圧縮結合剤は一般にAVICEL PH 101またはAVICEL PH 102の名称で市販されている微結晶性セルロースである。ポリビニルピロリドンも粉末の凝集および素材の圧縮性を促進して重要な役割を果たしている。１２〜３０のグレードのPovidoneまたはKollidon等、この目的に用いられるポリビニルピロリドンの分子量は１０，０００〜３０，０００である。
本発明の混合物にはさらに、供給ホッパ内で粉末が凝集するのを防止するスリップ促進剤または抗静電剤を含むことができる。これについては、AEROSIL 100 またはAEROSIL 200の名称で市販されているコロイドシリカが挙げられる。
【００２９】
本発明の混合物にはさらに、薬理学の基準に従って分解または粉砕するのに役立つ分解剤を含めることができる。有用な分解剤として挙げられるのはPolyplasdoneまたはPolyclar ATの名称で市販の架橋ビニルピロリドンポリマー、AmijelまたはExplotabの名称で市販のカルボキシメチルスターチまたはAC-DI-SOLの名称で市販の化合物等の架橋カルボキシメチルセルロース等である。
さらに本発明の調製物には圧縮および錠剤を錠剤成形機から取り出すのを容易にする潤滑剤を含めることができる。潤滑剤として挙げられるのはPiecirlの名称で市販のグリセロールパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。
【００３０】
圧縮後、錠剤を被覆してその貯蔵性を改良したり、または嚥下を容易にすることができる。
被覆剤は、セルロースフタレート（Sepifilm, Pharmacoat）またはOPADRY PVAまたはSepyfilm ECL型のポリビニル等のセルロース系材料、或いはSepisperse DR、AS、APまたはK型のsweet-making sugar等のショ糖系材料（色付き）である。
被覆されていても、いなくても錠剤をさらに、鉱物染料、植物染料または合成染料（例えばキノリンイエロー、或いはE 104または酸化鉄を含むラッカー）でその表面を、または中まで着色してもよい。
【００３１】
種々の成分の比率は製造する錠剤の性質によって変わる。
主成分の含有率は酢酸ノメゲストロールが０．３〜１．５ｍｇ、遊離型またはエステル化されたエストラジオール或いはウマ共役エストロゲンが０．３〜３ｍｇの範囲でよい。稀釈剤は総量の２０〜７５％、スリップ促進剤は総量の０．１〜２％、圧縮結合剤は総量の２〜２０％、ポリビニルピロリドンは総量の０．５〜１５％、分解剤は架橋ポリビニルピロリドンまたはカルボキシメチルスターチで２〜５．５％、croscarmelloseで２．０〜３．０％である。
【００３２】
潤滑剤の量は薬剤の種類によって０．１〜３．０％まで変化する。
本発明の組成物は１日に１回投与するためのものであるが、治療上の必要性に応じて投与を分散したり（１日２回）、逆に繰り返したり（１日２錠）してもよい。
以下、本発明の実施例を説明するが、これに限定されるものではない。
【００３３】
【実施例】
実施例１
配合例
酢酸ノメゲストロールとエストラジオールの配合剤を錠剤の形(裸の錠剤または被覆錠剤の形)にする。各成分の混合物を直接圧縮しても、予めエストラジオール混合物を作り、それに酢酸ノメゲストロールと他の賦形剤を混合してもよい。エストラジオールの予備混合物はエストラジオールを微結晶性セルロース、ＰＶＰおよびラクトースのアルコール溶液に溶解し、これを乾燥し、次に粉砕および検量して作る。この方法は、エストラジオールの予備混合物から作った錠剤が直接圧縮で作られる錠剤に比べてエストラジオール溶解特性に優れているので、有利である。
【００３４】
完成混合物には、ポビドン中の１．５〜５％のエストラジオール(５〜２５％)と、微結晶性セルロース(５〜１５％)と、ラクトース(１００％にするのに十分な量)とを含めることができる。予備混合物の作成中にα−トコフェロールまたはアスコルビン酸等の抗酸化剤を入れることもできる。
例えば下記の予備混合物が挙げられる：
【００３５】
【表４】
【００３６】
裸の完成錠剤は一般に６０〜２００ｍｇの重量で、下記総合配合を有する：
例えば、下記配合物を有する重量が１８５ｍｇの錠剤を挙げることができる：
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
これらの錠剤を例えば下記で被覆することもできる：
１） ポリビニルアルコールベースの薄膜化剤 (OPADRY PVA「防湿剤」型)（ポリビニルアルコール、２酸化チタン、精製タルク、レシチン、キサンタンガム、色素、ラッカー）
または
２） セルロースベースの薄膜化剤 (SEPIFILM L.P.型の)（[H.P.M.C.(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)]、微細結晶質セルロース、ステアリン酸、色素、ラッカー）
【００４４】
実施例２（参考例）
酢酸ノメゲストロールの抗有糸分裂作用と子宮内膜細胞分化作用
更年期の女性（自然または手術の結果）に連続エストロゲン−プロゲスチン療法を施した。女性には１日目から１２日目まで３０ｇのエチニルエストラジオールを、１３日目から２２日目まで各種用量の酢酸ノメゲストロールまたは酢酸クロルマジノンと組み合わされた同量のエチニルエストラジオールを施した。用量は下記表の通りである：
【００４５】
【表１１】
【００４６】
考慮したパラメータは下記の通り：
１） １回目および２回目の治療サイクルの後に続く、治療を中断後に始まる月経前の間隔；
２） 第２サイクルの１７日目から２０日目の間に実施される生検で回収した組織学的外見。
【００４７】
この結果、下記１）〜３）が分かった：
１） 月経が始まる前の間隔は用量の関数であり、両方の製品で同様である。治療終了前に月経が始まらないようにするのに必要な用量は、両方の化合物共、１日当たり０．２〜０．３ｍｇである(表６)。
２） 子宮内膜の分泌性子宮内膜への形質転換は、両方の化合物共、１日当たり合わせて１ｍｇ以上で生じるが、最大用量（１日当たり１０ｍｇ）で減少する。
３） 腺細胞中の有糸分裂の数で表される増殖活動は、酢酸クロルマジノンより酢酸ノメゲストロールによって強く抑制される。１日当たり０．５ｍｇ以上の用量の酢酸ノメゲストロールで治療を受けた女性には有糸分裂が生じなくなるが、１日用量１ｍｇの酢酸クロルマジノンでは依然として有糸分裂が生じる（表７）。
この結果から、子宮内膜レベルで、酢酸ノメゲストロールと酢酸クロルマジノンは同等でない。すなわち分泌物の形質転換活性は同等であるが、酢酸ノメゲストロールは非常に著しい抗有糸分裂作用および抗増殖作用によって特徴付けられる。
【００４８】
【表１２】
治療中断後に月経が開始するまでの間隔 ( 日数 )
【表１３】
有糸分裂の数の評価（有糸分裂が存在した断面の比率）
実施例３
治験を実施して、１．５ｍｇの経口用量のエストラジオールと各種用量の酢酸ノメゲストロールとの連続併用配合剤の子宮内膜に対する影響を研究した。
この治験は、少なくとも３年間更年期である１７９人の女性に対して、連続する６ヶ月間、１日当たり１．５ｍｇのエストラジオールを種々の用量の酢酸ノメゲストロール（１日当たり５ｍｇ（ｎ＝４７）；１日当たり２．５ｍｇ（ｎ＝４２）；１日当たり１．２５ｍｇ（ｎ＝４３）および１日当たり０．６２５ｍｇ（ｎ＝４７））と連続して組み合わせて用いて実施した。
【００５１】
治療の前後に生殖器の出血の特性を記録し、子宮内膜の厚さを膣内超音波検査で測定し、また治療の前後に子宮内膜の生検を実施して、この４種の配合剤の子宮内膜に対する影響を評価した。
治療中ずっと生殖器出血を全く示さなかった女性の比率は、１日当たりの酢酸ノメゲストロールの用量０．６２５ｍｇ−１．２５ｍｇ−２．５ｍｇおよび５ｍｇに対して、４２．５％−５８．１％−５２．４％および６８．１％であった。確認された比率は、グループ間で統計的に異なるわけではないが、用量と出血の有無との関係は有意である。
【００５２】
添付の表には、各酢酸ノメゲストロール用量に対する、６ヶ月間の治療終了時に実施した子宮内膜の超音波検査および生検の結果が示される。
治療終了時の子宮内膜の平均厚さはグループ間で変わらない。治療下での子宮内膜の厚さの増加は、最少の酢酸ノメゲストロール用量での平均値が０．３９ｍｍである。この厚さは用量に応じてわずかに増加し、１日当たり５ｍｇのプロゲスチンを受ける女性のグループでは１．５６ｍｍになるが、厚さの変化と用量の変化の関係は統計的有意の閾値に達しない。
【００５３】
治験終了時に検査する子宮内膜の生検材料によって、子宮粘膜に増殖または肥厚化が現れていないことが示された。最大比率の分泌性子宮内膜が、最大用量のプロゲスチンを受けた女性に確認された。この比率は次第に、用量と統計的に有意になるように減少する。逆に、プロゲスチンが最少用量の場合に最大比率の萎縮性の子宮内膜が見られ、この比率は用量が増加すると減少する。
これらの結果は、エストロゲンと連続的に併用して投与される低用量の酢酸ノメゲストロールとによって子宮粘膜の増殖が抑制され、これを萎縮状態で維持することができるが、大用量の場合とは逆に、子宮内膜の分泌の形質転換を引き起こすには不十分であると、いう意味で予期しないことであった。
【００５４】
このためこの治験から、酢酸ノメゲストロールをエストロゲンと連続併用投与すると、驚くべきことに酢酸ノメゲストロールの抗エストロゲン効果が、そのプロゲステロン効果から引き離されるということが明らかになる。
エストロゲンと共に連続投与されるプロゲスチンが低用量で与えられる場合に検出可能であるということから、抗エストロゲン効果が優勢であることが分かる。この用量は子宮粘膜の分泌形質転換を引き起こすには不十分である。これ以上の用量では同じ治療スキームを用いて分泌効果が優勢になり、子宮内膜も過剰に増殖されない。
【００５５】
【表１４】
エストラジオールをベースとした各種用量の酢酸ノメゲストロール (NOMAC) の複数の併用配合剤（２ｍｇのエストラジオールバレレート）を用いた６ヶ月間の連続治療後の子宮内膜の厚さ
【００５６】
【表１５】
エストラジオール（２ｍｇのエストラジオールバレレート）と各種用量の酢酸ノメゲストロール (NOMAC) とを含む複数の併用配合剤を用いた６ヶ月間の連続治療後の組織学的外見
いずれの場合も子宮内膜は増殖または肥厚化しなかった。
Claims (5)
- 連続的に経口投与される、1日の用量が０．５〜１．５ｍｇの遊離型エストラジオールまたは１．５〜２ｍｇのエストラジオールエステルと、０．６２５〜１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールである、エストロゲン−プロゲスチンの組合せから成る、更年期の女性のエストロゲン欠乏症の治療用ホルモン組成物。
- 連続的に経口投与される、1日の用量が０．５〜１．５ｍｇの遊離型エストラジオールまたは１．５〜２ｍｇのエストラジオールエステルと、０．６２５〜１．２５ｍｇの酢酸ノメゲストロールである、エストロゲン−プロゲスチンの組合せから成る、更年期の女性の骨粗鬆症の予防用ホルモン組成物。
- 遊離型エストラジオールを含む請求項１または２に記載のホルモン組成物。
- エストラジオールのエステルを含む請求項１または２に記載のホルモン組成物。
- エストラジオールのエステルがエストラジオールバレレートである請求項４に記載のホルモン組成物。
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