CZ20021427A3 - Nové farmauceutické hormonální kompozice, způsob jejich přípravy a jejich pouľití - Google Patents

Nové farmauceutické hormonální kompozice, způsob jejich přípravy a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20021427A3
CZ20021427A3 CZ20021427A CZ20021427A CZ20021427A3 CZ 20021427 A3 CZ20021427 A3 CZ 20021427A3 CZ 20021427 A CZ20021427 A CZ 20021427A CZ 20021427 A CZ20021427 A CZ 20021427A CZ 20021427 A3 CZ20021427 A3 CZ 20021427A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dose
estradiol
estroprogestatin
compositions according
estrogen
Prior art date
Application number
CZ20021427A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303248B6 (cs
Inventor
Jacques Paris
Jean-Louis Thomas
Original Assignee
Laboratoire Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Theramex filed Critical Laboratoire Theramex
Publication of CZ20021427A3 publication Critical patent/CZ20021427A3/cs
Publication of CZ303248B6 publication Critical patent/CZ303248B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Nové farmaceutické hormonální kompozice, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předložená přihláška vynálezu se týká oblasti terapeutické chemie a obzvláště oblasti techniky v hormonální farmacii.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou konkrétně nové farmaceutické kompozice vytvořené estroprogestativní kompozicí), za účelem úpravy estrogeních nedostatků u ženy, ať jsou jakéhokoli původu, a především u ženy, která je v menopauze.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je zvláště estroprogestativní kompozice, které sestává z jednotlivých dávek, které obsahují kombinaci progestínu a estrogenu, obě složky jsou přítomné společně v každé lékové dávce.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu jsou konkrétně nové farmaceutické kompozice, které jsou určené k hormonální substituční léčbě menopauzy, které obsahují jako účinnou látku progestinové činidlo, které je vybrané ze souboru, zahrnujícího nomegestrol a jeho estery a estrogení činidlo, které je vybrané ze souboru, zahrnujícího estradiol a jeho estery a konjugovanýmí koňskými estrogeny.
: .1 • · · ··· • · · · · · · • · · · · · · · • C · · · · · · • · · · · · · • · · · ·· · · · ·
Tato kompozice je určená pro podávání perorální cestou, kontinuálním způsobem nebo způsobem, který není kontinuální.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že délka života ženy se posunula za méně než jedno století z délky života 50 let na délku života 80 let, zatímco střední věk nástupu menopauzy zůstal nezměněn. Ženy tráví přibližně jednu třetinu svého života ve stavu nedostatku estrogenů, což způsobuje zvýšení rizika osteoporózy a nemocí kardiovaskulárního aparátu. Substituční léčba menopauzy se tedy stala velmi běžnou. Substituční léčba je podávaná buď perorální cestou nebo, alespoň co se týče estrogení složky, perkutální cestou. Nicméně, úspěšnost léčby se zdá být lepší, když se léčba podává perorální cestou (ETTINGER a kol., 1998).
Sekvenční substituční léčba menopauzy léčí symptomatologii spojenou s klimakteriem. Sekvenční substituční léčba menopauzy předchází osteoporóze a nástupu nemocí kardiovaskulárního aparátu. Sekvenční substituční léčba menopauzy vytváří umělé cykly, po kterých následuje krvácení po přerušení podávání. Toto terapeutické schéma se hodí obzvláště pro ženy, které přešly do menopauzy teprve nedávno, ale není vždycky dobře snášeno z dlouhodobého hlediska, což částečně vysvětluje průměrnou úspěšnost léčby (DRAPIER FAURE E.; Gynecologie, 1992, 43: 271-280).
.1
Aby se překonala tato nevýhoda, vytvořila se kombinovaná kompozice léků, kde se obě složky užívají společně, kontinuálním způsobem nebo způsobem, který není kontinuální, úkolem progestinu je neustále se stavět proti účinku estrogenu, který vede k buněčné proliferaci děložní sliznice tím, že povede k atrofii děložní sliznice a v důsledku toho k nepřítomnosti krvácení po přerušení podávání (HARGROVE J.T, MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S, Obstet. Gynecol., 1989, 73: 606-612). Za těchto pomínek je atrofie děložní sliznice silně vyjádřena (WOLFE et PLUNKETT, 1994; PIEGSA a kol., 1997; AFFINITO a kol., 1998), nedochází k hyperplázii děložní sliznice (STADBERG a kol., 1996) a frekvence krvácení je slabá a klesá s časem (PIEGSA a kol., 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER a kol., 1998). S tímto typem léčby je úspěšnost léčby obecně vzato dobrá (EIKEN et KULTHOFF, 1995; DOREN a kol., 1996), a je lepší než se sekvenční léčba (EIKEN a kol., 1996). Kvalita života se také zdá být lepší (ULRICH et al,1997). Je také známo, že tento typ léčby chrání kostní hmotu (EIKEN a kol., 1996; EIKEN a kol., 1997; HART a kol., '1998; RECKER a kol., 1999).
Toto terapeutické schéma bez menstruačního krvácení se hodí obzvláště pro ženy, u kterých došlo k přechodu do menopauzy před delší dobou. Může být předepsáno ve střídání se sekvenčními sdruženými léky za účelem zlepšení úspěšnosti dlouhodobé hormonální substituční léčby menopauzy.
«· · · » · · » · · ··
Během sekvenční léčby se za dávku progestinu vybere taková dávka, která vede z dlouhodobého hlediska k takové hyperplázii děložní sliznice, která je menší než 1 % hyperplázie děložní sliznice, když se progestin podává způsobem, který není kontinuální, po dobu delší než 10 dní během cyklu, u žen, které jsou v menopauze pod estrogenovou substituční terapií (WHITEHEAD a kol., J. Reprod. Med., 1982, 27 539-548, PATERSON a kol., Br. Med. J. , 1980, 22. březen: 822-824).
Dávka progestinu, která by se měla použít v kombinované substituční léčbě se obecně odvodí od dávky progestinu, která se běžně předepisuje v sekvenčních schématech.
Například mikronizovaný progesteron, didrogesteron (FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M, JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7 th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 Juin 1993, abstr .119) a acetát medroxyprogesteronu (BOCANERA R., BEN J., COFONE M, GUINLE I., MAILAND D., SOSA M, POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D. , PUCHE R. , TOZZINI R., 7 th International Congress of the Menopause, Stockholm, 20-24. červen 1993, abstr 40), které byly používány.s ohledem na uvedené pořadí v dávce 100, 10 a 5 mg/den, s povzbuzujícími výsledky na klinické úrovni a na úrovni děložní sliznice.
Kombinovaná léčba je nej častěji používaná kontinuálním způsobem, to znamená bez přerušení. Přesto jsou zastánci používání kombinované léčby intermitentním způsobem,
··
4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4
4 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4
V 44 44 4444 například 25 dní v měsíci (BIRKAUSER M a kol.; Substitution hormonale: une indication bien posée et des schémas de traitement individuels sont déterminés pour le succes du traitement, Med. et Hyg., 1995, 53: 1770-1773). Terapeutické přerušení má za cíl vést k vymizení inhibice, kterou vytváří progestin, syntézy receptorů estradiolu a progesteronu a vyhnout se tímto způsobem poklesu odpovědi tkání, které jsou závislé na hormonech.
Podstata vynálezu
Progestin používaný v předložené přihlášce vynálezu je nomegestrol nebo jeden z jeho esterů, zvláště acetát nomegestrolu. Acetát nomegestrolu je silným progestinem, který je aktivní po podání perorální cestou a který má zvláštní farmakologický profil:
-na rozdíl od derivátů 19-nortestosteronu nevykazuje acetát nomegestrolu žádný zbytkový androgeni nebo estrogení účinek;
-stejně jako deriváty 17ct-hydroxyprogesteronu vykazuje čistý farmakologický profil, ale na rozdíl od derivátů 17a-hydroxyprogesteronu vykazuje silný antigonadotropní účinek.
Progestin patří do kategorie progestinů označovaných jako hybridy (OETTEL a kol., 1999), které nevykazují škodlivé metabolické účinky vzhledem k nepřítomnosti funkční skupiny 17a-ethinyl a které kombinují výhody derivátů progesteronu s výhodami modernějších derivátů 19-nortestosteronu.
Použití progestinu při sekvenčním podávání během menopauzy při dávce o velikosti 5 mg/den, 12 dnů během cyklu, v kombinaci s různými typy estrogenů, umožňuje předejít hyperplázíi děložní sliznice, jak to ukázala multicentrická studie na 150 ženách během 1 roku (THOMAS J.L, BERNARD A.M., DENIS C, 7th International Congress on the Menopause, Stockolm, 20-24. červen 1993, abstr 372).
Nepřítomnost hyperplázie byla potvrzena ve studii, kde byl podáván acetát nomegestrolu při stejné dávce, po dobu 14 dnů během cyklu, u žen, které byly léčeny perkutálně podávaným estradiolem (BERNARD A.M. a kol.. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montréal, 24-30 September 1994). Toto použití, které je předmětem francouzského vynálezu 2,737,411 jménem přihlašovatele, nárokuje rozmezí dávek mezi dávkami o hmotnosti 1,5 a 6 mg, s výhodou v rozmezí dávek mezi dávky o hmotnosti 2,5 a 5 mg.
Používaným estrogenem je estradiol, volný nebo esterifikovaný, a zvláště valerát estradiolu, nebo konjugované koňské estrogeny, který je podáván jako přípravek pro perorální podávání. Ukázalo se, že dávka estradiolu, která je v rozmezí mezi 1 a 2 mg/den umožnila * « ·· · · ·· frfr • » »· · «fr fr · · · fr · frfr frfr · frfr · fr «········ fr
V fr frfrfr fr frfrfr frfrfr frfrfr frfr ·· frfr ···· působení na hypoestrogenii, ke které dochází u žen, které vsoupily do menopauzy.
Acetát nomegestrolu a volný nebo esterifikovaný estradiol, nebo konjugované koňské estrogeny jsou podávaný v jedné z forem, které dovolují podávání perorální cestou: želatinové kapsle, kapsle, pilulky, pytlíčky s práškem, tablety, potažené tablety, dražé atd.
Předložená přihláška vynálezu se týká nových estroprogestativních kompozic, které jsou aktivní po podání perorální cestou při podávání kombinovaným způsobem. Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také použití kompozic podle předložené přihlášky vynálezu při korekci nedostatku estrogenů, v prevenci osteoporózy a nemocí kardiovaskulárního aparátu u ženy, která vstoupila do menopauzy.
Předložená přihláška vynálezu je také charakterizována
a) skutečností, že se jedná o estroprogestativní kompozice, které jsou jiné než estroprogestativní kompozice, která byly dříve popsány pro stejný typ indikací.
Některé vynálezy nárokují nepřetržité používání estroprogestatinových kombinací pro r substituční léčbu menopauzy, například vynálezy US 5108995 nebo EP 309263. Nicméně tyto vynálezy nárokují evidentně multisekvenční léčby s měnícími se dávkami účinných látek, což je případ vynálezů podaných v USA (US 4820831 A) a v Evropě (EP 136 011) jménem • « ·« ·9 · · ·· ·· to· · « · ···« β · · · · · · · · · • · ·· ·· ··· · 9 • * · · · · « ·· ··· ··· »· ·· ·· ···»
PLUNKETT. Tyto vynálezy nárokují použití četných estrogenů a četných progestinů v substituční léčbě menopauzy. Nicméně se zdá, že tyto patentové nároky nepokrývají na jednu stranu použití všech progestinů z vědeckých důvodů a na druhou stranu z vědeckých důvodů a důvodů právních, které se váží na formulaci patentových nároků těchto dvou vynálezů:
1) použití četných progestinů je založené na ekvivalentnostech s jedním z nich, v tomto případě se jedná o levonorgestrel. Tento přístup se nezdá být přijatelný, neboť různé progestiny se vyznačují velmi různými farmakologickými profily a není možné vyvodit dávky, které by se měly použít, jednoduchým a jednotným systémem ekvivalence. Nemožnost výše uvedeného se stane evidentní pokud vezmeme v úvahu rozmezí aktivních dávek různých progestinů nabízených ve třech různých vynálezech (tabulka 1) ·
Je možné konstatovat, že spodní hranice pro různé progestiny se mění v poměru o velikosti 2,4 až 50, zatímco horní hranice dávky se mění v poměru o velikosti 1 až 50. Tedy pro indikace stejného typu se rozmezí dávek mění významným způsobem z jedné přihlášky na druhou, což ukazuje, že systém ekvivalence nepřináší věrohodnost vztahům, které by mohly být vytvořeny mezi progestiny.
2) Kromě toho je možné si legitimě myslet, že dávky, které jsou nárokované, by měly být založené na údajích klinické farmakologie a/nebo klinických údajích, které jsou • ♦ ·· • tititi······ · • · ···· ··· • · · ··· ·· ·· ·· ···· předběžně publikované a obecně přijaty. Nicméně, pokud vezmeme v úvahu dávky, které jsou definované tak, jako ve vynálezech PLUNKETT, je bez obtíží možné si všimnout, že ve většině případů jsou aktivní dávky, které byly publikované již před dlouhou dobou, to znamená předtím, než byla podány přihlášky těchto vynálezů (NEUMANN, 1977) nebo v nedávné době (KUHL, 1996), velmi koherentní, ale pouze vzácně se nacházejí v rozmezí dávek, které je nárokované ve vynálezech jménem PLUNKETT (tabulka 2).
Toto konstatování je rovněž platné, pokud vezmeme v úvahu na místo účinných dávek jako předtím, poměr mezi aktivními dávkami s tím, že jako reference (=1) bude norgestrel (tabulka 3).
Tabulka číslo 1
Dávky (pg/den) různých progestinů nárokovaných podle vynálezů
PROGESTIN VYNÁLEZ DÁVKA (pg/den)
Mini Maxi
Levonorgestrel WO 95/17194 60 125
Levonorgestrel EP 025607 Al 25 100
Levonorgestrel PLUNKETT 25 75
Gestoden WO 95/17194 50 75
Gestoden EP 025607 A 1 10 70
Desogestrel WO 95/17194 60 150
Desogestrel EP 025607 Al 25 100
• « · · to· toto ·· * to toto to · ♦ to toto to • · ····· ·· · • · · ·· · · toto •toto ··· toto toto toto totototo
3-ketodesogestrel WO 95/17194 60 150
3-ketodesogestrel EP 025607 A 1 25 100
Norethisteron WO 95/17194 350 750
Norethisteron EP 025607 Al 85 350
Norethisteron PLLINTKETT 150 1000
Norethisteron acetát PLLUNKETT 100 1000
Norgestimát WO 95/17194 200 300
Norgestrel PLLTNKETT 50 150
Diacetát ethinodiolu PLLUNKETT 100 1000
Dihydrogesteron PLLUNKETT 5000 30000
MPA PLUNKETT 1000 15000
Norethinodrel PLLTNKETT 200 5000
Alylestrenol PLLUNKETT 1000 10000
Lynestrenol PLUNKETT 100 2000
Acetát chingestanolu PLLTNKETT 50 1000
Medrogeston PLLUNKETT 1000 10000
Norgestrienon PLUNKETT 20 200
Dimethisteron PLLUNKETT 500 15000
Ethisteron PLLUNKETT 1000 25000
Acetát ciproteronu PLLTNKETT 100 10000
Acetát ciproteronu WO 95/17194 100 200
rH
I
CN
Ο ι—I ω
Ή >υ <ΰ 44 Γ—ι μ
(C
Η ί>| Μ 0 4-> ro β) Φ 4-> Η ι—I 'Φ
C
Μ
Ο
Ο
-Ο β
Φ
β)
Ο.
υ '>Ί α
Ν »Ω
Μ
Φ «—I Ό Ο Λ
Ο β
-Η +J ω
φ εη ο
Μ a
ο
Π 'φ
Ό >Ν
Φ
3>ί >
'Φ α
C0
Ο
ο ο
Ω > ο ο ο
W Ο ο k0 *sr τ-Η
Ζ
ι—1
Ο
0 ο Ο
Ό Ο ο Ο
£ Ο ο Ο
ω Μ CN
φ
ϋ
ft
Φ
ο
£
ο
44
Ο ο Ο Ο ο Ο
+J Ο Ο ο ο ο Ό ο
£ Lf) Ο ο ο lf) to ο
λ! CN «—1 1—i U0 CN <Ν CN
co
2
Ζ Ο Ο
frj Ο Ο ο Ο ο
D > ο Ο ο Ο ο
ω Ζ ω ο ι~Η 00 00 kO ,—I
Ο CN
ο —'
Η φ ο π)
Ω ω Ω
0-1 μ
-Ρ ο
ω Ο ο Ο Ο
£ ο ο Ο Ο
φ ο ο Ό νπ
2 CN *η <\| Γ'·'·
1—
ο ο
0 Ο ο ο Ο ο ο Ο Ο
Ό ο tf> ο ο ο LD ο ο
£ <Ν <Ν U0 lf) ο Γ- ο ο
ω r-H r-S ''φ Lf) Μ γΗ 10 Τ—1
Ο ο Ο ο Ο Ο ο
Ο ο Ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο
X Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο
(0 LC LO ο ο ο ο lf) ο ο ο ο ο ο Lf) lf) ο
rd 2 [> γ- i—1 γΗ γΗ Γ0 Ή m γΗ CN ι—! r-l CN τΗ CN τ—1
co
ΟΟ
Ν kO
φ CN
00
'φ ο Ο ο ο Ο
£ β ο ο Ο ο ο ο ο Ο ο Ο Ο Ο
>1 ω Ή LQ Ο Lfj ο ο ο ο ο ο Ο Ο ο ο ο Ο Ο
> D 2 <Ν Lf) τΡ c-t Η uo γΗ CN γΗ i—1 lf) ,— CN UT) 5—1 ι—1
Η £
Φ £ β £ r—J £ £ β
β ο ο 0 φ ι~Η f-H ο ο
-Ρ Μ β £ μ β ο ι—1 0 £ β β
W «Η Φ φ Γ—I Φ Ό £ ο £ 0 φ φ £ -μ
φ φ •μ ο -μ ϋ Φ £ Φ -μ •Η 4J ο 'Φ
fr Μ ω W •μ •Η ω β β Φ +J Φ β <0 β -μ
β •Ρ •Η •Η 'Φ Τ) Φ •Η -μ β <0 Φ Ρ •Η φ Φ
0 W ζ 4J Ζ -μ 0 ίτ Ζ -μ 4-> Φ θ' W Ζ -μ U
£ φ -μ 'Φ μ φ β 0 μ φ W 'Φ εη 0 φ «μ Φ φ
Ο Φ 4-> φ ο •Η β Φ Η Φ -μ £ β (3) Ή
fc> Μ μ 0) μ φ Ζ Ή β β Φ •Η Ό β tí ζ Ω
φ 0 0 U 0 μ >1 (β η γΗ »>η υ ζ Φ ο •Η -μ Μ
Ω ζ ζ 3 β Ω Φ Ω 2 ζ 41 ϋ 2 ζ Ω ω ο
4 ·· ·* ·· »· • · · · * · ♦ · · ♦ to to · * · · to toto · « »·«·····♦ to
9-9 9 9 9 9 9 9 9 ·«· 9* 99 99 9999
Kurzívou vytištěná data odpovídají odpovídají účinným dávkám mimo rozmezí nárokovaných dávek ve vynálezech PLUNKETT. Nutná dávka (pg/den) sliznice (1), pro oddálení menstruačního krvácení (2) , pro inhibici ovulace (3) , pro antikoncepční účinek (4).
pro přeměnu děložní začátku adekvátního ♦ · »» • · · « · · · ·
Tabulka číslo 3: Poměry dávek každého progestinu podle pramenů odborné literatury
II
0) p
P <D tm
P o
β o
-i—i β
-H
P
CO o
tm o
P
d.
β >o β
Φ β
CD
P
CD
Oč
NEUMANN CD O ft <D O c o P •H P O rH 4,0 4,0 20,0 10,0 10,0 O co
Menstruace (2) O i—1 2,5 i LD s. r-H oo
Ovulace (3) 1,0 o oo 8,0 0'09 10,0
Děložní sliznice (1) 1,0 1 K O Ή 3, 8 K. 8, 3 lf) CN Sjí 00 o
Vynález US 4826831 Poměr Maxi 0,5 1,0 r- kO Γ kO r' kD 200, 0 100,0 33,3 66, 7 13,3 r- co t~~ kO kO CO 1— 100,0 166,7 66,7
Mini Lf) O 1,0 i 3,0 2,0 O CN 100,0 o o CN O 20,0 ' 1 2,0 o 5—1 20, 0 0,4 10,0 20, 0 2,0
Levonorgestrel r-l Φ M P «1 01 tm M O Z Norethisteron Acetát norethisteronu Diacetát ethinodiolu Dydrogesteron Dj s Norethinodrel Alylestrenol 1 Lynestrenol Acetát chingestanolu Medrogeston Norgestrienon Dimethisteron Ethisteron Acetát CIP
• 9 • 9 *9 • 9 9
9 9 9 9
Kurzívou vytištěná data odpovídají účinným dávkám mimo rozmezí nárokovaných poměrů v dříve uvedených vynálezech U.S. a EP jménem PLUNKETT (1), (2), (3), (4): viz tabulka číslo 2
Důvody, které se váží k patentovým nárokům
1) V dříve uvedeném US vynálezu jsou patentové nároky 1 a 2 zaměřeny na nepřetržitou léčbu; jediné nárokované progestiny jsou dl-norgestrel a levonorgestrel. Následující patentové nároky se vztahují k plurisekvenční léčbě, která není nepřetržitá, to znamená k terapeutickému schématu, které je jiné než terapeutické schéma, které je navrhované v předložené přihlášce vynálezu. Pro poslední typ terapeutického režimu jsou nárokované progestiny početnější, ale jejich seznam je jasné daný a omezený, stejně tak, jako vyplývá ze soupisu typu Markush jmenovaných patentových nároků a neobsahuje nomegestrol a jeho estery.
2) Evropský vynález nárokuje pouze nepřetržitou kombinovanou léčbu; nárokované estrogeny a nárokované progestiny jsou vypsané v tabulkách textu a v patentových nárocích jsou na ně dělány odkazy. Ještě zde nepatří nomegestrol a jeho estery na seznam progestinů, které mohou být použity. Avšak acetát nomegestrolu se vyznačuje silným progestinovým účinkem, nepřítomností zbytkových androgenních účinků a estrogeních účinků, jakož i silným antiestrogením účinkem, který se manifestuje na úrovni « ♦ · ·9 • ti ti · ti ti • ti · ti · ti · • ti ·· • · • ti ti ti • ti titititi děložní sliznice silnou antimitotickou aktivitou a v důsledku toho silným účinkem vedoucím k atrofii děložní sliznice. Vzhledem k této skutečnosti se nemůže srovnávat s jinými progestiny a nemůže se u něho platit mylné srovnávání vzheldem k dávce jiného progestinu, který se pokládá za referenci. Navíc se acetát nomegestrolu vyznačuje velmi dobrou tolerancí; neúčinkuje nijak na profil lipidů, toleranci cukrů, krevní tlak a koagulační faktory, i když se používá v dávkách, které jsou vyšší než ty, která byly popsáné v předložené přihlášce vynálezu a pro dlouhodobé léčby (BASDEVANT a kol. 1997). Tento aspekt je velmi důležitý, neboť všichni terapeuti společně sdílí cíl, který spočívá v používání substituční léčby, která je co možná nejméně toxická, při použití co nej slabších možných dávek. V tomto se acetát nomegestrolu liší od četných derivátů 19-nortestosteronu uvedených ve vynálezech PLUNKETT, jsou to právě progestiny, které mají androgenní a estrogení účinky, které mohou mít důsledky na úrovni děložní sliznice, a které mají také neblahé metabolické účinky.
Ze stejných důvodů, jako těch, které jsou výše uvedeny, nemůže žádná- z četných publikací, které jsou zasvěceny nepřetržité kombinované léčbě menopauzy, nemůže ohrozit předloženou přihlášku vynálezu neboť žádná z těchto publikací se nevztahuje na kompozice acetátu nomegestrolu s estrogenem. T.j. například případ kompozic estradiolu a acetátu norethisteronu (STADBERG a kol., 1996; DOREN et SCHNEIDER, 1996; DOREN a kol., 1997; EIKEN a kol., 1997; PIEGSA a kol., 1997; HART a kol., 1998), estradiolu a » ·4 • · • · · · ·· » 4 medrogestonu (AFFINITO a kol., 1998), norgestrelu (WOLFE et PLUNKETT, 1994), estradiolu a acetátu chlormadinonu (RAUCH 1993), konjugovaných koňských estrogenů estradiolu a valerianátu et TAUBERT, s acetátem medroxyprogesteronu (REUBINOFF a kol., 1995; WOLFE et HUFF, 1995; MIZUNUMA a kol., 1997) nebo medrogestonu (RECKER a kol., 1999).
b) skutečnost, že se jedná estroprogestativní kompozice, které jsou jiné, než kompozice dříve patentované přihlašovatelem
Francouzský vynález 2,754,179 jménem přihlašovatele, nárokoval kompozice estradiolu a acetátu nomegestrolu pro substituční kombinovanou léčbu menopauzy.' Rozmezí nárokované dávky na podkladě předešlé zkušenosti s acetátem nomegestrolu v sekvenční léčbě bylo od dávky o velikosti
1,5 až k dávce o velikosti 3,75 mg, a nacházelo se s výhodou na 2,5 mg. Avšak klinické pokusy většího rozsahu ukázaly, že nečekaně velmi nízké dávky acetátu nomegestrolu a zvláště v rozmezí dávek od 0,325 do 1,25 mg, byly schopné zajistit atrofii děložní sliznice a velmi dobrou kontrolu krvácení. Toto pozorování je důležité, neboť umožňuje další snížení dávek acetátu nomegestrolu a tedy ještě výšší možnost bezpečného použití.
Nárokované dávky estradiolu v tomto vynálezu se nacházely v rozmezí od dávky o velikosti 0,5 do 3 mg. Používají se zde stejné dávky estradiolu, ale poměr estrogen/progestin je výrazně změněn: 1:5 na místo 6:1.
• 0
0·
0 0 0 0
0 0 1
0 0 « ·0 • 0 0 0 • · * • · 0 » • 0 0
c) způsob výroby adekvátních farmaceutických forem.
Předložená přihláška vynálezu se týká způsobu výroby, který umožňuje spojit v jedné stejné farmaceutické formě dvě účinné látky.
Kompozice podle předložené přihlášky vynálezu, na bázi acetátu nomegestrolu a volného estradiolu nebo esterifikovaného estradiolu, nebo konjugovaných koňských estrogenů, jsou podávané kontinuálním nebo intermitentním způsobem (od 21 do 28 dní v měsíci).
Podle zvláštního způsobu provedení předložené přihlášky vynálezu obsahují kompozice množství acetátu nomegestrolu, které je v rozmezí od 0,3 do 1,5 mg a množství volného estradiolu nebo esterifikovaného estradiolu, nebo konjugovaných koňských estrogenů, které je v rozmezí od 0,3 do 3 mg. S výhodou obsahují optimální přípravky rozmezí od 0,625 do 1,25 mg acetátu nomegestrolu, který je spojen s množstvím volného estradiolu, které je v rozmezí od 0,5 do
1,5 mg nebo esteru estradiolu, které je v rozmezí od 1,5 do 2 mg nebo konjugovaných koňských estrogenů, které je v rozmezí od 0,312 do 0,625 mg, vzhledem k denní dávce.
Tento kombinovaný způsob podání je indikován u žen, které vstoupily do menopauzy přirozeně nebo chirurgicky; estroprogestatinová kombinace je určena ke kompenzaci funkčních potíží, které vznikají hypoestrogenií danou menopauzou, současně však udržuje atrofii děložní sliznice a vyhýbá se u většiny žen vzniku krvácení po přerušení podávání.
Předmětem předložené přihlášky vynálezu je také způsob přípravy nových farmaceutických kompozic, který spočívá ve smíchání účinných látek: acetátu nomegestrolu a volného estradiolu nebo esterifikovaného estradiolu, nebo konjugovaných koňských estrogenů, s jedním nebo více inertními excipienty nebo vehikuly, které jsou netoxické, které jsou farmaceuticky přijatelné.
Mezí excipienty je možné uvést vazebná činidla a rozpouštědla, činidla pro usnadnění lisování, dezintegrační činidla a lubrikační činidla.
Je možné podrobit tuto směs přímému lisování nebo lisování v několika etapách za účelem vytvoření tablet, které je možné chránit na povrchu, pokud je to požadováno, povrchovou vrstvou, potažením nebo tvorbou dražé. Příprava tablety přímým lisováním umožňuje maximálně snížit podíl ředících činidel, vazebných činidel, dezintegračních činidel a lubrikačních činidel.
Příprava želatinových kapslí může být provedena smícháním účinných látek s inertním rozpouštědlem a lubrikačním činidlem.
Tablety zvláště obsahují plnidla jako je laktóza a sorbitol pro přímou lisování, dostupná v komerční formě pod názvem NEOSORB 60; Palatinite je ochranná známka pro ekvimolární • · · to · * • · ·· · · * • · toto* · · • · · ··· ·«> ·· ·· tototo· směs isomeru [D]-glukopyranozido-1,6-mannitolu a [D]— glukopyranozido-1,6-glucitolu krystalizovaného se dvěma molekulami vody, manitol, sorbitol nebo směs laktóza / PVP komerčně dostupná pod názvem Ludipress.
Vazebná činidla pro lisování jsou obecně mikrokrystalické celulózy, jako mikrokrystalické celulózy komerčně dostupné pod názvem AVICEL PH 101 nebo AVICEL PH 102. Polyvinylpyrolidon hraje také důležitou roli a ulehčuje aglomeraci prášků a lisovatelnost hmot. Za tímto účelem ,se používají polyvinylpyrolidony o molekulární hmotnosti, která je mezi 10000 a 30000, jako je Povidon, Kollidon stupně, který je mezi 12 a 30.
Směs obsahuje také lubrikační činidla nebo antielektrostatická činidla, která brání tomu, aby se prášek nakupil v násypkách. V tomto ohledu je možné uvést koloidní oxidy křemíku, komerčně dostupné pod názvem AEROSIL 100 nebo AEROSIL 200.
Směs obsahuje také dezintegrační činidla, která dovolují dezintegraci nebo rozpad ve shodě s farmaceutickými normami. Jako užitečná dezintegrační činidla je možné uvést zesíťované polymery vinylpyrolidonů, jako jsou zesíťované polymery vinylpyrolidonů, komerčně dostupné . pod názvy Polyplasdon nebo Polyclar AT, karboxymethylškroby, jako jsou karboxymethylškroby komerčně dostupné pod názvy Amijel nebo Explotab, karboxymethylcelulózy, které jsou zesíťované, jako je sloučenina komerčně dostupná pod názvem AC-DI-SOL.
(«
• 9· *· *·
·· ·· • • ti • •
• • • • ·« • •
• • ti • ti ti • •
»· · • ·· ti· ti ti
«· ti • ti··
Kromě toho přípravek obsahuje lubrikační činidla, která ulehčují lisování a ejekci tablety na lisovacích strojích.
Jako lubrikační činidla je možné uvést palmitostearát glycerolu, který je prodávaný pod názvem Precirol, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou nebo mastek.
Po lisování mohou být tablety potaženy pro zajištění jejich konzervace nebo za účelem ulehčení jejich rozkladu.
Potahová činidla jsou buď na bázi celulózy, jako ftalát celulózy (Sepifilm, Pharmacoat), nebo polyvinylů typu OPADRY PVA nebo Sepifilm ECL, nebo saccharózy, jako cukr pro tvorbu dražé typu Sepisperse DR, AS, AP, OU K (barvené).
Potažené tablety nebo nepotažené tablety mohou kromě toho být barveny na povrchu nebo v hmotě minerálními barvivý, rostlinými barvivý nebo syntetickými barvivý (například lak chinoleinové žlutě nebo E 104 nebo oxidy železa).
Poměry různých složek se mění podle povahy tablety, která se připraví.
Obsah ředících činidel je v rozsahu od 20 do 75 % celkové hmotnosti, lubrikační činidla jsou v rozsahu od 0,1 do 2 % celkové hmotnosti, vazebná činidla pro lisování jsou v rozsahu od 2 do 20 %, polyvinylpyrolidon je v rozsahu od 0,5 do 15 %, dezintegrační činidla jsou v rozsahu od 2 do
5,5 % pro polyvinylpyrolidon, který je zesíťovaný, nebo pro • a · · ·· ·· ·· • · · · ··· · ♦ · * • « frfr frfr · · · · • · · · · · · · a « 4 • · <··· ♦·· ··· *·· ·· ·« ·· ···· karboxymethylškrob, v rozmezí od 2,0 do 3,0 % pro zesíťovanou karboxymethylcelulózu.
Množství lubrikačních činidel se mění v závislosti na povaze činidla v rozmezí od 0,1 do 3,0 %.
Kompozice podle předložené přihlášky vynálezu jsou určené pro podávání jednou denně. Nicméně, v závislosti na terapeutických potřebách může být podávání rozděleno (dvakrát za den) nebo naopak spojené (dvě tablety za den).
Následující příklady předložené přihlášky vynálezu ilustrují předloženou přihlášku vynálezu. Žádným způsobem ji neomezují.
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD I: Příklady přípravků
Kompoziceacetátu nomegestrolu a estradiolu se připraví ve formě tablety bez potahu nebo tablety s potahem.
Je možné podrobit směs složek buď přímému lisování nebo předběžně vytvořit předsměs estradiolu, potom do ní vmísit acetát nomegestrolu a zbytek excipientů v suché formě. Předsměs estradiolu se vytvoří rozpuštěním estradiolu v alkoholovém roztoku mikrokrystalické celulózy, PVP a laktózy, potom sušením, rozdrcením a kalibrací. Tento postup je výhodný, neboť tablety, které se připraví na základě předsměsi estradiolu, vykazují znatelně vylepšený profil rozpuštění estradiolu vzhledem k tabletám, které se připraví přímou kompresí.
Konečná směs může obsahovat od 1,5 do 5 % estradiolu v povidonu (5 do 25 %), mikrokrystalickou celulózu (5 do 15 %) a laktózu (množství potřebné pro doplnění na 100 %) . S výhodou bude během přípravy předsměsi možné přidat antioxydační činidla, jakým je například a-tokoferol nebo kyselina askorbová.
Jako příklad předsměsi je možné uvést
Složení přípravku v mg/l tabletu v %
Estradiol 1, 50 1,82
PVP K25 13,50 16,36
Laktóza 8195 60,00 72,73
Mikrokrystalická Celulóza 7,50 9,09
Celkem suchá' hmota 82,50 100,00
Tato předsměs je přidána do konečné směsi za účelem získání tablety přímým lisováním.
Hotové tablety, které jsou nepotažené, váží obecně od 60 do 200 mg a mají následující celkové složení:
♦ · · • · ·
• · * a ·
Složení nepotažených tablet
Složení v mg/tabletu
Estradíol (předsměs, množství potřebné pro doplnění na) 0,3 až 3,0
Acetát nomegestrolu 0,300 až 1,500
Koloidní oxid křemičitý 0,400 až 2,000
Krospovidon 2,500 až 4,000
Laktóza 60,000 až 80,000
Celulóza 10,000 až 25,000
Kyselina stearová 0,900 až 3,00
Mastek 0,450 až 1,500
Pouze jako příklad je možné uvést tabí .ety, které váží 185
mg, následujícího složení:
Příklad složení přípravku (FU = jednotkové složeni přípravku) tablety o hmotnosti 185 mg
Složení FU mg/1 cp 185.mg FU %
Estradíol 1,500 0,811
Acetát nomegestrolu 0,625 0,338
Laktóza 131,790 71,238
Celulóza (Avicel PH 101) 27,810 15,032
Povidon (K25) 13,500 7,297
Precirol AT05 2,780 1,503
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 1,000 0,540
Krospovidon (Polyplasdon XL) 6,000 3,243
Celkem 185,00 100,00
II I 11
I I I t · · • · · · i I ιι Η « · • » » · · · · ·
II II i Η ’ . 1 I
Příklad složení přípravku (FU = jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 185 mg
Složení přípravku F(J mg/l cp 18 5 mg FU %
Estradiol 0,500 0,270
Acetát nomegestrolu 0, S25 0,339
Laktóza 136,787 73, 934
Celulóza (Avicel PH 101) 32,813 17,736
Povidon (K25) 4,500 2,432
Precirol AT05 2,775 1,500
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 1,000 0,540
Krospovidon (Polyplasdon XL) 6,000 3,243
Celkem 185,00 100,00
♦ · # · • · • · · · ♦ · « > · · « « · · · ·· ··
Příklad složení přípravku (FU - jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 120 mg
Složení přípravku FU mg/l cp 120 mg FU %
Estradiol 1,500 1,250
Acetát nomegestrolu 1,250 1,042
Laktóza 84,000 70,000
Celulóza (Avicel PH 101) 11,250 9,375
Povidon (K25) 13,500 11,250
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 1,000 0,833
Krospovidon (Polyplasdon XL) 3,000 2,500
Stearát hořečnatý 1,000 0,833
Mastek 1,000 0,833
Kyselina stearová AC/50VG 2,500 2,083
Celkem 120,00 100,00
Příklad složení přípravku (FU = jednotkové složeni přípravku) tablety o hmotnosti 120 mg
Složení přípravku FU mg/l cp 120 mg FU %
Estradiol 0,500 0,417
Acetát nomegestrolu 0, 625 0,521
Laktóza 89,000 74,167
Celulóza (Avicel PH 101) 16,875 14,062
Povidon (K25) 4,500 3,750
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 1,000 0,833
Krospovidon (Polyplasdon XL) 3,000 2,500
Stearát hořečnatý (rostlinný) 1,000 0,833
Mastek 1,000 0,833
Kyselina stearová AC/50VG (rostlinný) 2,500 2,083
Celkem 120,00 100,00
• · · · • · · e
Příklad složení přípravku (FU = jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 80 mg
Složení přípravku FU mg/1 cp 80 mg FU %
Estradiol 0,500 0, 625
Acetát nomegestrolu 0,625 0,781
Kollidon 25 4,500 5, 625
Laktóza mol 59,735 74,669
Celulóza (Avicel PH 101) 12,000 15,000
Krospovidon(Polyplasdon XL) 0,800 1,000
Mastek 0,700 0,875
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 0,440 0,550
Stearát hořečnatý (rostlinný) 0,700 0,875
Celkem 80,0 100,00
• · · · · · * • · ♦ · 0 0 0 *
00 000 0 · ·».«'.· 00
00 0* 0000
Příklad složení přípravku (FU = jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 80 mg
Složení přípravku FU mg/1 cp 80 mg FU %
Estradiol 1,000 1,250
Acetát nomegestrolu 1,250 1,563
Kollidon 25 9, 000 11,250
Laktóza mol 54,110 67,637
Celulóza (Avicel PH 101) 12,000 15,000
Krospovidon(Polyplasdon XL) 0,800 1, 000
Mastek 0,700 0,875
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) 0,440 0,550
Stearát hořečnatý (rostlinný) 0,700 0,875
Celkem 80,00 100,00
Tyto tablety mohou být potaženy za použití například:
- potahových činidel na bázi polyvinylového alkoholu typu OPADRY PVA bariéry vlhkosti (polyvinylový alkohol, oxid titaničitý, čištěný mastek, lecitin, xantanová guma, pigmenty, laky), nebo • · 9« ·< ·· ·· • · · · 9 *9 * 9 9 9
9 99999 99 · • 9 999» * 9 ·
999 999 99 99 99 9999
- potahových činidel na bázi celulózy typu SEPIFILM L.P. [H.P.M.C. (hydroxypropylmethylcelulóza)], mikrokrystalická celulóza, kyselina stearová, pigmenty, laky).
Příklad II
Disociace antimitotických a diferenciačních účinků acetátu nomegestrolu na buňku děložní sliznice
Ženy, které vstoupily do menopauzy, přirozenou cestou nebo cestou chrurgickou, byly podrobeny estroprogestinové sekvenční léčbě. Dostaly počínaje od 1. dne do 12. dne, 30 pg ethinyl estradiolu, potom od 13. do 22. dne stejnou dávku ethinyl estradiolu spolu s různými dávkami acetátu nomegestrolu nebo acetátu chlormadinonu. Dávky byly následuj ící
acetát nomegestrolu v mg: I—f o 0,25 0,5 1 2,5 5 a 10
acetát chlormadinonu v mg: 0,1 0,5 1 2 5 a 10
Počet žen se nacházel v rozmezí mezi 2 a 11 podle skupin.
Potom následovala terapeutická pauza o délce 7 dní, na kterou následoval 2. cyklus s léčbou.
Parametry, které se braly v úvahu, byly:
- zpoždění nástupu menstruace po přerušení léčby po prvním a druhém cyklu léčby;
- histologický aspekt děložní sliznice odebraný za pomoci biopsie mezi 17. a 20. dnem druhého cyklu.
Výsledky ukazují, že • zpoždění nástupu menstruace je závislé na dávce a je podobné pro oba produkty. Nutná dávka, která zamezí vzniku menstruačního krvácení před ukončením léčby, je dávka, která je v rozmezí mezi 0,2 a 0,3 mg/den pro oba produkty (tabulka 1);
• přeměna děložní sliznice v sekreční děložní sliznici je úplná pro oba produkty počínaje od 1 mg/den; klesá pro nejvyšší dávky (10 mg/den);
• proliferační aktivita, vyjádřená počtem mitóz v buňkách žlázek se zdá být silněji inhibovaná acetátem megestrolu než acetátem chlormadinonu. U žen, které byly podrobeny léčbě dávkou rovnou nebo vyšší, než je dávka o velikosti 0,5 mg/den acetátu nomegestrolu, nejsou mitózy, zatímco při denní dávce o velikosti 1 mg/den acetátu chlormadinonu (tabulka 2) jsou mitózy ještě přítomny.
Je tedy možné shrnout, že na úrovni děložní sliznice nejsou acetát nomegestrolu a acetát chlormadinonu srovnatelné: aktivita přeměny děložní sliznice na sekreční děložní
sliznici je srovnatelná, ale acetát nomegestrolu se vyznačuje velmi silnou antimitotickou a antiproliferační aktivitou.
Tabulka 1: Zpoždění nástupu menstruace (dny) po přerušení léčby
Progestatin Dávka (mg/den)
0,1 0,25 0,5 1,0 2,0 2,5 5 10 .
Acetát nomegestrolu -0,5 -0,5 ±1,5 1,5 ±0,5 2,7 ±0,5 3,2 ±0,2 4,3 ±0,4 3,8 +0,8
Acetát chlormadinonu -2,3 ± 0,5 2, 0 ± 0,6 3,0 3,8 i 0,3 5.5 ± 1.5 5,5 ± 0,5
Tabulka 2: Hodnocení počtu mitóz ( % sekce s přítomností mitóz)
Dávka (mg/den)
0,1 0,25 0,5 1 2 2,5 5 10
Žlázy Acetát nomegestrolu 50 50 0 0 0 0
Acetát chlormadinonu 90 50 0 0 0
ft · · ftftft · ft • · · ft ftftft ftftft ftftft ftft ·» ·♦ ftftftft
PŘÍKLAD III
Byla provedena studie za účelem testování účinků kombinovaného nepřetržitého podávání dávky perorálního estradiolu, odpovídající 1,5 mg a několika dávek acetátu nomegestrolu na děložní sliznici.
Studie spočívala v působení podobu šesti po sobě jdoucích měsíců na 179 žen, které vstoupily do menopauzy před alespoň 3 roky, nepřetržitě množstvím 1,5 mg za den estradiolu, který je kombinovaný se 4 různými dávkami acetátu nomegestrolu: 5 mg/den (n=47); 2,5 mg/den (n=42); 1,25 mg/den (n=43) a 0,625 mg/den (n=47).
Dopad těchto 4 kompozic na děložní sliznici byl vyhodnocen získáním popisu krvácení z genitálií, měřením tloušťky děložní sliznice endovaginální echografií před začátkem a na konci léčby a zhotovením biopsie děložní sliznice před začátkem a na konci léčby.
Procentuální zastoupení žen, které neměly během celého trvání léčby žádné krvácení z genitálií, bylo s ohledem na uvedené pořadí rovno procentuálnímu zastoupení o velikosti 42,5 % - 58,1 % - 52,4 % - 68,1 %, pro dávky o velikosti 0,625 mg - 1,25 mg - 2,5 mg - 5 mg acetátu nomegestrolu za den. Pozorovaná procentuální zastoupení nejsou statisticky různá mezi skupinami, ale vztah mezi dávkou a vznikem krvácení je významný.
• · · · 9 '9 9 9 9
Níže uvedené tabulky ukazují pro každou dávku acetátu nomegestrolu výsledky echografického vyšetření a vyšetření biopsie děložní sliznice provedených na konci šesti měsíční léčby.
Na konci léčby není průměrná tloušťka děložní sliznice odlišná mezi skupinami. Zvýšení tloušťky děložní sliznice, podrobené léčbě, je v průměru o 0,39 mm u nej slabší dávky acetátu nomegestrolu. Toto zvýšení tloušťky děložní sliznice roste lehce s dávkou, až dosáhne 1,56 mm ve skupině žen, které dostávaly 5 mg/den progestinů, ale vztah mezi změnou tloušťky a změnou dávky nedosáhne prahu statistického významu.
Biopsie děložní sliznice, které byly podrobeny vyšetření na konci studie, neprokázaly žádné hledisko proliferace nebo hyperplázie děložní sliznice. Největší procentuální zastoupení sekrečních děložních sliznic bylo pozorováno u žen, které dostaly nejvyšší dávku progestinů; procentuální zastoupení klesá postupným způsobem a statisticky významě s dávkou. Naproti tomu, nejvyšší procentuální zastoupení atrofických děložních sliznic bylo konstatováno v případě nejmenší dávky progestinů a procentuální zastoupení atrofických děložních sliznic klesá s dávkou.
Tyto výsledky jsou neočekávané do té míry, že ukazují, že malé dávky acetátu nomegestrolu podávané společné a nepřetržitě s estrogenemem, jsou schopny zastavit růst děložní sliznice a udržet děložní sliznici v atrofickém stavu, zatímco na rozdíl od silnějších dávek, nejsou • ti • ti ti· • · • ti · 9 9 9 9 ··· · · ti · · 9 9 9 • ti ti ti · · dostatečné k tomu, aby vyvolaly sekreční přeměnu děložní sliznice.
Tato studie tímto způsobem prokazuje překvapivé oddělení antíestrogeního účinku a progestinového účinku acetátu nomegestrolu, podávaného společně a nepřetržitě s estrogeny.
Antiestrogení účinek převažuje, neboť je ho možné docílit, když se progestin, podávaný nepřetržitě s estrogenem, podává v malých dávkách. Tyto dávky nejsou dostačující k tomu, aby vedly k sekreční přeměně děložní sliznice. Při vyšších dávkách a při zachování stejného terapeutického schéma sekreční účinek převažuje, přesto však ale nedovolí nadměrnou proliferaci děložní sliznice.
Tabulka I - Tloušťka děložní sliznice po 6 měsících léčby u několika kombinovaných kompozic léků, nepřetržitě podávaných, na bázi estradiolu (2 mg valerátu estradiolu) a acetátu nomegestrolu (NOMAC) v několika dávkách
Dávky NOMAC 0,625 1,25 2,5 5
(mg/den) (n=35) (n=33) (n=34) (n=41)
Průměrná tloušťka 3,18 4,05 3,93 3,83
na konci léčby (mm) (1,65) (3,75) (2,10) (2,72)
Průměrné zvýšení 0,39 1, 12 1,36 1,57
tloušťky léčbou (mm) (1,67) (3,67) (1,54) (2,39)
*· • · · ) = standardní rozptyl
Tabulka 2 - Histologický obraz děložní sliznice po 6 měsících léčby několika kombinovanými kompozicemi léků, nepřetržitě podávanými, obsahujícími estradiol (2 mg valerátu estradiolu) a acetát nomegestrolu (NOMAC) v několika dávkách
Dávky NOMAC (mg/den) 0,625 (n = 32) 1,25 (n = 33) 2,5 (n = 34) 5
(n = 40)
Nepřítomnost 5 10 3 3
děložní sliznice 15, 6 30, 3 8, 8 7, 5
Atrofická 19 10 8 3
děložní sliznice 59,4 30, 3 23, 5 7f 5
Sekreční 8 12 22 34
děložní sliznice 25,0 36,4 64,7 85, 0
Polyp 0 1 3,0 1 2,9 0
() = procentuální zastoupení
Žádná proliferativní nebo hyperplastická děložní sliznice

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutické hormonální kompozice vyznačující se tím, že jsou tvořeny kombinovanou estroprogestatinovou kompozicí určenou pro podávání perorální cestou, obsahující estrogení složku v dávce, která je v rozmezí od 0,3 do 3 mg, a progestinovou složku, která je vybrána ze souboru zahrnujícího nomegestrol nebo jeden z jeho esterů v dávce, která je v rozmezí od 0,3 do 1,5 mg, společně nebo ve směsi s jedním nebo více excipienty, které jsou netoxické, inertní a farmaceuticky přijatelné.
  2. 2. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 1, ve kterých je estrogen vybrán ze souboru zahrnujícího 17p-estradiol, který je volný nebo esterifikovaný, nebo konjugované koňské estrogeny.
  3. 3. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 2, ve kterých je estrogenem 17p-estradiol.
  4. 4. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 2, ve kterých je estrogenem ester estradiolu, obzvláště valerát estradiolu.
  5. 5. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 2, ve kterých jsou estrogenem konjugované koňské estrogeny.
    ·· 4* • · • ·«·
    4 4 · • 4 4
    44 44 • 9 ··
    4 · 4 4 • · ·
    4 4 4
    4 4 4
    44 4··4
  6. 6. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 3, ve kterých je volný estradiol přítomný v dávce od 0,5 do 1,5 mg na jednotkovou dávku.
  7. 7. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 4, ve kterých je ester estradiolu přítomný v dávce od 1,5 do 2 mg na jednotkovou dávku.
  8. 8. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 5, ve kterých je konjugovaný koňský estrogen přítomen v dávce od 0,312 do 0,625 mg na jednotkovou dávku.
  9. 9. Estroprogestatinové kompozice podle patentových nároků 1 až 8, ve kterých je progestinem acetát nomegestrolu.
  10. 10. Estroprogestatinové kompozice podle nároku 9, ve kterých je acetát nomegestrolu přítomen v dávce, která je mezi 0,625 a 1,25 mg na jednotkovou dávku.
  11. 11. Použití estroprogestinové směsi podle jednoho z nároků 1 až 10, pro přípravu léku, určeného k léčbě estrogenních karencí u ženy, která je v menopauze.
  12. 12. Použití estroprogestinové směsi podle jednoho z nároků 1 až 10, pro přípravu léku, určeného k předcházení osteoporózy a nemocí kardiovaskulárního aparátu u ženy, která je v menopauze.
    • 9 * « 4 1» •to ·· • 3 9 9 • • • · to • • · 9 • • • to · • • • « • • ·♦ r • • · · 9 «· • • · • · < ·· • • ····
  13. 13. Použití estroprogestinové směsi podle jednoho z nároků 1 až 10, pro přípravu léku, určeného k podání kontinuálním nebo intermitentním způsobem.
  14. 14. Způsob přípravy nových estroprogestinových kompozic podle jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že se účinná estrogení látka a účinná progestinová látka smíchají nebo přidají k jednomu nebo více excipientům, které jsou inertní, netoxické a farmaceuticky přijatelné.
CZ20021427A 1999-10-25 2000-10-24 Použití kombinované estroprogestativní kompozice pro prípravu léciva urceného pro korekci nedostatku estrogenu u žen CZ303248B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/FR1999/002588 WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 1999-10-25 Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021427A3 true CZ20021427A3 (cs) 2002-08-14
CZ303248B6 CZ303248B6 (cs) 2012-06-20

Family

ID=9542727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021427A CZ303248B6 (cs) 1999-10-25 2000-10-24 Použití kombinované estroprogestativní kompozice pro prípravu léciva urceného pro korekci nedostatku estrogenu u žen

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8168619B1 (cs)
EP (1) EP1227814B1 (cs)
JP (1) JP5036943B2 (cs)
KR (1) KR100623788B1 (cs)
CN (1) CN100553637C (cs)
AP (1) AP1625A (cs)
AT (1) ATE286400T1 (cs)
AU (1) AU777704B2 (cs)
BR (1) BRPI0014979B8 (cs)
CA (1) CA2389025C (cs)
CZ (1) CZ303248B6 (cs)
DE (1) DE60017281T2 (cs)
DK (1) DK1227814T3 (cs)
ES (1) ES2235967T3 (cs)
HK (1) HK1050472B (cs)
HU (1) HU229382B1 (cs)
IL (2) IL148953A0 (cs)
MX (1) MXPA02004084A (cs)
NO (1) NO327973B1 (cs)
NZ (1) NZ518145A (cs)
OA (1) OA12072A (cs)
PL (1) PL199848B1 (cs)
PT (1) PT1227814E (cs)
RU (1) RU2261106C2 (cs)
SI (1) SI1227814T1 (cs)
WO (2) WO2001030356A1 (cs)
ZA (1) ZA200203398B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
CA2447178C (en) 2001-05-18 2010-06-08 Christian Franz Holinka Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
CA2448273C (en) 2001-05-23 2010-06-29 Christian Franz Holinka Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
EP1390042B1 (en) 2001-05-23 2007-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
ES2278925T3 (es) 2001-11-15 2007-08-16 Pantarhei Bioscience B.V. Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal.
PT1511496E (pt) 2002-06-11 2007-01-31 Pantarhei Bioscience Bv Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas
ES2399423T3 (es) 2002-06-11 2013-04-01 Pantarhei Bioscience B.V. Método para tratar la piel humana y una composición para el cuidado de la piel para su uso en tal método
KR20050013247A (ko) * 2002-06-25 2005-02-03 와이어쓰 호르몬-관련 병리상태를 치료하기 위한사이클로티오카바메이트 유도체의 용도
SI1526856T1 (sl) 2002-07-12 2008-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavek, ki obsega estetrolne derivate za uporabo pri zdravljenju raka
SI1556058T1 (sl) 2002-10-23 2008-02-29 Pantarhei Bioscience Bv Farmacevtski sestavki, ki obsegajo estetrolne derivate, za uporabo pri zdravljenju raka
CA2674325A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
CN107007611B (zh) * 2017-06-02 2020-04-14 上海市计划生育科学研究所 醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
JPS61243059A (ja) 1985-04-19 1986-10-29 Konishi Kagaku Kogyo Kk 高純度４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの製造法
DE3603644A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Metabowerke Kg Spannfutter zum einspannen von bohrern oder schlagbohrern
ZA87332B (en) 1986-02-27 1987-08-26 Warner Lambert Co Compositions containing fixed combinations
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
NZ226316A (en) 1987-09-24 1991-10-25 Jencap Research Ltd Pharmaceutical contraceptive preparations and packages containing from 20-35 unit dosages comprising an estrogen and a progestin; the unit dosages having alternating estrogen and progestin dominance
CA1332227C (en) 1987-09-24 1994-10-04 Robert F. Casper Oral contraceptive formulation
US5276022A (en) 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5108995A (en) 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5256421A (en) 1987-09-24 1993-10-26 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
HUT52382A (en) 1988-03-14 1990-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
FR2695826B1 (fr) 1992-09-21 1995-01-06 Theramex Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention.
US5554601A (en) 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US5552394A (en) 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
US6613757B1 (en) 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
SE9403389D0 (sv) 1994-10-06 1994-10-06 Astra Ab Pharmaceutical composition containing derivattves of sex hormones
JPH11511128A (ja) 1995-08-01 1999-09-28 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト リポソームオリゴヌクレオチド組成物
FR2737411B1 (fr) 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
US5888543A (en) 1996-07-26 1999-03-30 American Home Products Corporation Oral contraceptives
WO2001030355A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
FR2754179B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
EP1443966B1 (en) * 2001-11-15 2007-03-14 Pantarhei Bioscience B.V. Method of preventing or treating benign gynaecological disorders
AR065816A1 (es) 2007-03-26 2009-07-01 Theramex Regimen anticonceptivo oral

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0014979B8 (pt) 2021-05-25
CA2389025A1 (fr) 2001-05-03
ES2235967T3 (es) 2005-07-16
HU229382B1 (hu) 2013-11-28
MXPA02004084A (es) 2003-08-20
IL148953A (en) 2007-06-03
RU2261106C2 (ru) 2005-09-27
KR20020057979A (ko) 2002-07-12
CZ303248B6 (cs) 2012-06-20
HK1050472A1 (en) 2003-06-27
US9084796B2 (en) 2015-07-21
DE60017281D1 (de) 2005-02-10
EP1227814A1 (fr) 2002-08-07
ATE286400T1 (de) 2005-01-15
WO2001030357A1 (fr) 2001-05-03
NO327973B1 (no) 2009-11-02
BR0014979A (pt) 2002-11-26
PL356847A1 (en) 2004-07-12
EP1227814B1 (fr) 2005-01-05
HK1050472B (zh) 2005-07-08
US8168619B1 (en) 2012-05-01
US20130172300A1 (en) 2013-07-04
JP2003515531A (ja) 2003-05-07
IL148953A0 (en) 2002-11-10
PT1227814E (pt) 2005-05-31
DE60017281T2 (de) 2005-12-08
HUP0203721A3 (en) 2003-07-28
CN1382053A (zh) 2002-11-27
ZA200203398B (en) 2003-12-03
JP5036943B2 (ja) 2012-09-26
NZ518145A (en) 2005-01-28
DK1227814T3 (da) 2005-04-11
AU1032601A (en) 2001-05-08
PL199848B1 (pl) 2008-11-28
CA2389025C (fr) 2009-12-08
AU777704B2 (en) 2004-10-28
NO20021949D0 (no) 2002-04-25
WO2001030356A1 (fr) 2001-05-03
SI1227814T1 (en) 2005-06-30
HUP0203721A2 (hu) 2003-03-28
OA12072A (fr) 2006-05-04
NO20021949L (no) 2002-04-25
CN100553637C (zh) 2009-10-28
KR100623788B1 (ko) 2006-09-18
AP2002002475A0 (en) 2002-06-30
BRPI0014979B1 (pt) 2016-08-02
AP1625A (en) 2006-07-04
RU2002113652A (ru) 2004-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9084796B2 (en) Hormonal composition and its use
NZ586107A (en) Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
US6906049B1 (en) Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method
RU2258512C2 (ru) Противозачаточное лекарственное средство на основе гестагена и эстрогена и способ его получения
WO1999025360A2 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
US6670350B1 (en) Method of administering dienogest in high dosages to reduce the body of the breast and pharmaceutical composition for same
KR20030043797A (ko) 호르몬 조성물
US20080280861A1 (en) Method of Female Contraception and a Kit For Use Therein
HK1129564B (en) Method of contraception based on a progestative and oestrogen
HK1112200A (en) Contraceptive pharmaceutical preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20191024