KR20020057979A

KR20020057979A - 호르몬 조성물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20020057979A
Application number: KR1020027005259A
Authority: KR
Inventors: 자꾸에스 파리스; 장-루이스 토마스
Original assignee: 라보라뚜와르 떼라멕스
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2002-07-12
Also published as: JP5036943B2; US9084796B2; AP1625A; AU1032601A; NO20021949D0; BR0014979A; NZ518145A; IL148953A0; BRPI0014979B8; DE60017281D1; CN1382053A; RU2261106C2; RU2002113652A; NO327973B1; DK1227814T3; CA2389025C; CN100553637C; JP2003515531A; DE60017281T2; HK1050472A1

Abstract

본 발명은 화학 치료제 분야에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 약제학적 호르몬 기술 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 경구 투여에 적합한 하나 이상의 비독성 불활성이고 약제학적으로 허용되는 부형제와 결합되거나 혼합된, 에스트로겐 화합물 및 프로게스틴 화합물로 이루어진 에스트로겐-프로게스틴 결합체로 형성된 신규한 약제 호르몬 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에스트로겐 화합물과 프로게스틴 화합물이 복합적으로 투여되는 에스트로겐-프로게스틴 혼합물의 용도에 관한 것이다. 복합 결합체는 폐경기 여성의 에스트로겐 결핍을 치료하고, 골다공증 및 심혈관 질환을 예방하기 위한 조성물을 생성할 목적으로 연속적으로 또는 간헐적으로 처방될 수 있다.

Description

호르몬 조성물 및 이의 용도 {NOVEL HORMONAL COMPOSITION AND THE USE THEREOF}

공지되어 있는 바와 같이, 1세기도 지나지 않아, 여성의 수명은 50세에서 80세로 연장되었으나, 폐경기 여성의 평균 연령은 변하지 않고 그대로이다. 따라서, 여성은 에스트로겐 결핍 상태로 그 생의 거의 1/3을 지내게 되고, 이는 골다공증 및 심혈관 질환의 위험성을 높이게 된다. 이에 따라, 폐경기 대체 치료는 매우 광범위하게 되었다. 경구적으로 투여되거나, 적어도 에스트로겐 성분과관련하여서는 경피 경로를 통해 투여된다. 그럼에도 불구하고, 순응성은 치료제가 경구적으로 투여되는 경우에 보다 우수하다[참조: ETTINGER et al., 1998].

폐경기의 연속적인 대체 치료는 갱년기 증상을 치료한다. 이러한 치료는 골다공증 및 심혈관 질환의 발병을 방지한다. 이는 인위적인 주기를 만들어, 박탈적 출혈이 있게 한다. 이러한 치료 방법은 특히 최근에 폐경기가 된 여성에게 적합하나, 오랜 기간이 지나면서 항상 적합하게 수용되는 것은 아니므로, 이는 부분적으로 이러한 치료가 보통의 순응성을 가짐을 설명한다[참조: DRAPIER FAURE E., Gynecology, 1992, 43:271-280].

이러한 단점을 극복하기 위해, 연속적으로 또는 간헐적으로 두 성분이 동시에 사용되는 복합된 결합체가 개발되었으며, 프로게스틴의 효과는 자궁내막 상에서 에스트로겐의 증식 작용을 영구적으로 대항하는 것이므로, 자궁내막의 위축을 유도하므로써 결과적으로 박탈 출혈을 방지한다[참조: HARGROVE J.T., MAXSON W.S., WENTZ A.C., BURNETT L.S., Obstet. Gynecol., 1989, 73:606-612]. 사실상, 이러한 조건하에서, 자궁내막 위축은 명백하며(WOLFE and PLUNKETT, 1994; PIEGSA et al., 1997; AFFINITO et al., 1998), 자궁내막 비대(STADBERG et al., 1996)은 없으며, 출혈 빈도는 낮고, 시간 경과에 따라 감소한다(PIESGA et al., 1997; CARRANZA-LIRA, 1998; ETTINGER et al., 1998). 이러한 치료 유형의 경우, 순응성이 일반적으로 양호하고(EIKEN and KULTHOFF, 1995; DOREN et al.,, 1996), 연속 치료의 경우보다 확실히 우수하다(EIKEN et al., 1996). 삶의 질 또한 개선되는 것으로 보인다[참조: EIKEN et al., 1996; EIKEN et al., 1997; HART et al., 1998; RECKER et al., 1999].

이러한 "무주기(no-periods)" 방법은 특히 이미 얼마 전에 폐경이 발생한 여성에게 적합하다. 이어서, 연속 결합체가 폐경기시 호르몬 대체 치료에 순응하는 오랜 기간을 개선시키기 위해 처방될 수 있다.

연속 치료 동안에, 선택되는 프로게스틴의 양은, 에스트로겐 대체 치료가 진행중인 폐경기 여성의 주기당 10일이 넘는 기간 동안 프로게스틴이 간헐적으로 투여되는 경우에, 오랜 기간 동안 1% 이상의 자궁내막 비대를 유도하는 양이다[참조: WHITEHEAD et al., J. Reprod. Med., 1982, 27:539-548; PATERSON et al., Br. Med. J., 1980, March: 822-824].

복합 대체 치료에 사용되는 프로게스틴 투여량은 일반적으로 연속 방법에서 일반적으로 처방되는 투여량보다 낮은 것이 일반적이다. 프로게스틴의 예로는 프로게스테론, 다이드로게스테론(FOX H., BAAK J., VAN DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A., MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, abstr. 119) 및 메드록시프로게스테론 아세테이트(BOCANERA R., BEN J., COFONE M., GUINELE I., MAILANDD., SOSA M., POUDES G., ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, abstr. 40)이 있으며, 이들은 각각 100, 10 및 5mg/일의 투여량으로 사용되어 임상적 및 자궁내막 수준에서 고무적인 결과를 갖는다.

복합 치료는 흔히 대부분 연속적으로 사용된다. 즉, 중단없이 사용된다. 그러나, 일부는 예를 들어 매달 25일간만 간헐적으로 사용되는 것을 선호한다[참조: BIRKAUSER M., et al.; Hormone substitution: a well defined indication and individual treatment schemes are decisive for the success of the therapy, Med. & Hyg., 1995, 53: 1770-1773]. 치료 중단의 목적은 에스트라디올과 프로게스테론 수용체 합성에 대한 프로게스틴의 억제를 없애 호르몬 의존 조직의 수용성을 감소시키는 것을 피하는데 있다.

본 발명에 따라 사용되는 프로게스틴은 노메게스트롤 또는 이의 에스테르중 하나, 특히 노메게스트롤 아세테이트이다. 노메게스트롤 아세테이트는 경구 경로로 통해 활성을 갖는 강력한 프로게스틴이며, 원래 하기의 약리학적 프로파일을 갖는다:

- 19-노르테스토스테론의 유도체와 대조적으로, 노메게스톨 아세테이트는 잔여 안드로겐 및 에스트로겐 작용을 전혀 나타내지 않는다;

- 순수한 약리학적 프로파일을 갖는다는 점에서 17-알파-히드록시프로게스테론의 유도체와 공통점을 가지나, 강력한 항고나도트로핀 작용을 갖는다는 점에서와 상기 유도체와 대조적이다.

프로게스틴은 조건에 맞는 하이브리드 프로게스틴 부류에 속하여(OETTEL et al., 1999), 17-알파-에티닐 작용의 부재로 인해 유해한 대사 효과를 전혀 가지지 않고, 프로게스테론 유도체의 이점을 19-노르테스토스테론 유도체 중에서 가장 최신의 것들과 결합시킨 것이다.

여러 유형의 에스트로겐과 결합하여, 폐경기 동안에 주기당 12일 동안 5mg/일의 투여량으로 연속 투여하여 사용하므로써 1년에 걸쳐 150명 여성의 다중심적 시도에 의해 나타난 바와 같이 자궁내막 비대를 방지할 수 있게 한다[참조:THOMAS J.L., BERNARD A.M., DENIS C., 7th International Congress on the Menopause, Stockholm, 20-24 June 1993, abstr. 372].

비대의 부재는, 노메게스트롤 아세테이트가 주기당 14일 동안 동일 투여량으로, 경피적으로 에스트라디올로 치료중인 여성에게 투여되는 연구에서 확인되었다[참조: BERNARD A.M. et al., Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Montreal, 24-30 September 1994]. 상기 이용법은 출원인 회사명으로 프랑스 특허 제 2,737,411호에 게재되어 있으며, 1.5 내지 6mg, 바람직하게는 2.5 내지 5mg의 투여량 범위를 청구하고 있다.

사용된 에스트로겐은 유리된 또는 에스테르화된 에스트라디올, 특히 에스트라디올 발레레이트, 또는 경구 경로를 통해 활성을 갖는 제형으로 제공되는 컨쥬게이트된 말에스트로겐이다. 1 내지 2mg/일의 에스트라디올 투여량이 폐경기 여성의에스트로겐 결핍을 구제하는데 충분한 것으로 밝혀졌다.

노메게스트롤 아세테이트 및 유리되거나 에스테르화된 에스트라디올, 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐은 경구 투여 가능한 형태, 즉, 겔라틴 캡슐, 캡슐, 환약, 분말 향낭, 정제, 코팅 정제, 가당 정제 등 중 어느 한 형태로 투여된다.

본 발명은 화학 치료제 분야, 보다 특히 약제학적 호르몬 기술 분야에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 그 동기와 무관하게 여성의, 보다 구체적으로 폐경기 여성의 에스트로겐 결핍을 개선하고자 에스트로겐-프로게스틴 결합체 형성된 신규한 약제 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 복합된 프로게스틴과 에스트로겐을 함유하는 투여 단위로 이루어지며, 이들 화합물은 각각의 약제 투여시 동시에 존재하는 것을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 결합체에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은 활성 성분으로서 노메게스톨(nomegestrol) 및 이의 에스테르로부터 선택된 황체호르몬제와 에스트라디올 및 이의 에스트라디올로부터 선택된 에스트로겐제 및 컨쥬게이트된 말에스트로겐(equine estrogen)을 함유하는 폐경기시 호르몬 대체제로 사용하기 위한 약제 조성물에 관한 것이다.

상기 결합체는 경구 경로를 통해 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되도록 의도된다.

본 발명은 경루 경로를 통해 활성이고, 복합적으로 투여되는 신규 에스트로겐-프로게스틴 결합체를 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 폐경기 여성의 에스트로겐 결핍을 개선시키고, 골다공증 및 심혈관 질환을 예방하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 하기 사항에 의해 정의된다:

a) 관련 에스트로겐-프로게스틴 결합체가 동일한 유형의 징후에 대해 이전에 기술된 것과는 다르다는 점.

특정 특허에서는 폐경기 대체 치료를 위해 에스트로겐-프로게스틴 복합체를 지속적으로 사용하는 것을 청구하고 있다. 예로는 US 5108995 또는 EP 309263이 있다. 그러나, 이들 특허는 활성 성분의 투여량 변화가 있는 다중순차적 치료를 청구하고 있다. PLUNKETT의 출원인 명으로 미국(US 4820831 A) 및 유럽(EP 136 011)에서 출원된 특허들이 또한 그러하다. 이들 특허는 폐경기 대체 치료에 다수의 에스트로겐과 다수의 프로게스틴을 사용하는 것을 청구하고 있다. 그러나, 두 특허의 청구범위 표현와 관련하여 한편으로는 과학적인 이유와 다른 한편으로는 과학적이고 논리적인 이유로 이들의 청구범위가 모든 프로게스틴의 사용을 포함하는것은 아닌 것으로 보여진다:

1) 다수의 프로게스틴의 사용은 레보노르게스트렐(levonorgestrel)의 경우에 이들중 하나와의 등가성에 기초한다. 이러한 방법은, 다른 프로게스틴이 매우 다른 약리학적 프로파일을 가져서, 사용되는 투여량이 간단하고, 독특한 등가 시스템으로부터 유도될 수 없기 때문에 받아들여질 수 없는데, 이는 3명의 환자에 투여될 상이한 프로게스틴에 대해 제안된 활성 투여량 범위로부터 명백하게 된다(표 1).

여러 프로게스틴에 대한 하한은 그 비가 2.4 내지 50의 범위이며, 최대 투여량은 그 비가 1 내지 50의 범위임을 알 수 있다. 따라서, 동일 유형의 징후에 대해, 투여량 범위가 어느 한 환자로부터 다음 환자에 대해 매우 현저히 다르며, 이는 등가 시스템이 프로게스틴 사이에 성립될 수 있는 관계에 대해 신뢰성을 부여하지 않음을 보여준다.

2) 상기와는 별도로, 청구되는 투여량은 임상 약리학으로부터의 데이타 및/또는 이전에 공표된 임상 데이타를 기초로 해야하며, 통상적으로 수용되어야 하는 것이 합당한 것으로 볼 수 있다. 이제, PLUNKETT 특허에서와 같이 정해진 투여량을 고려하여 보면, 대부분의 경우에 오래 전에 이미 개시된 활성 투여량(즉, 상기 특허들은 1977년(NEUMANN) 또는 보다 최근인 1996년(KUHL)에 개시됨)은 매우 일관성이 있으나, PLUNKETT의 출원인 명으로 출원된 특허에서 청구된 투여량 범위(표 2)내에는 거의 포함되지 않음을 쉽게 알 수 있다.

또한, 이러한 발견은, 상기 기재된 바와 같은 활성 투여량 대신에 기준물(=1)(표 3)로서 노르게스트렐을 취하므로써 얻어진 활성 투여량 비가 고려되는 경우에 유효하다.

표 1: 환자에 따라 요구되는 여러 프로게스틴의 투여량(㎍/일)

프로게스틴	특허	투여량(㎍/일)
프로게스틴	특허	최소	최대
레보노르게스트렐레보노르게스트렐레보노르게스트렐게스토덴게스토덴데소게스트렐데소게스트렐3-케토데소게스트렐3-케토데소게스트렐노르에티스테론노르에티스테론노르에티스테론노르에티스테론 아세테이트노르게스티메이트노르게스트렐에티노디올 디아세테이트디히드로게스테론MPA노르에티노드렐알릴에스트레놀리노에스트레놀퀸게스타놀 아세테이트메드로게스톤노르게스트리에논디메티스테론에티스테론시프로테론 아세테이트시프로테론 아세테이트	WO 95/17194EP 05607 A1PLUNKETTWO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1PLUNKETTPLUNKETTWO 95/17194PLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTWO 95/17194	6025255010602560253508515010020050100500010002001000100501000205001000100100	12510075757015010015010075035010001000300150100030000150005000100002000100010000200150002500010000200

표 2

여러 서지 문헌에 따른 각 프로게스틴의 투여량

	미국 특허 제 4826831호	뉴만(NEUMANN) 공개	큘(KUHL)
	최소	최대	자궁 내막 (1)	월경 (2)	배란 (3)	피임 (4)	자궁 내막 (1)	배란 (3)
레보노르게스트렐노르게스트렐노르에티스테론노르에티스테론 아세테이트에티노디올 디아세테이트디히드로게스테론MPA노르에티노드렐알릴에스트레놀리노에스트레놀퀸게스타놀 아세테이트메드로게스톤노르게스트리에논디메티스테론에티스테론CIP 아세테이트	2550150100100500010002001000100501000205001000100	7515010001000100030000150005000100002000100010000200150002500010000	1200 12500 4500550010000175050001000	2000 5000 25000 7500	10080080060001000	250100010005000250025002000	400 100002000	604001000

상기 진하게 표시된 경우는 "PLUNKETT" 특허에 청구된 투여량 범위 외에 활성인 투여량에 상응한다. 투여량(㎍/일)은 자궁내막의 변환을 유도하는데 요구되는 양(1), 주기 개시를 충분히 지연시키는데 요구되는 양(2), 배란을 억제시키는데 요구되는 양(3) 또는 피임 효과를 가지는데 요구되는 양(4)이다.

표 3

여러 서지 문헌에 따른 각 프로게스틴의 투여량 비

기준 프로게스틴은 노르게스트렐(=1)임

	미국 특허 제 4826831호	뉴만
	비	비
	최소	최대	자궁내막 (1)	배란 (3)	월경 (2)	피임 (4)
레보노르게스트렐노르게스트렐노르에티스테론노르에티스테론 아세테이트에티노디올 디아세테이트디히드로게스테론MPA노르에티노드렐알릴에스트레놀리노에스트레놀퀸게스타놀 아세테이트메드로게스톤노르게스트리에논디메티스테론에티스테론CIP 아세테이트	0.51.03.02.02.0100.02004.020.02.01.020.00.410.020.02.0	0.51.06.76.76.7200.0100.033.366.713.36.766.71.3100.0166.766.7	1.0 *10.4* 3.8 4.6 8.3 1.5 4.2 0.8	1.0 *8.0* *8.0* *60.0* 10.0	1.0 *2.5* *12.5* *3.8*	1.04.04.020.010.010.08.0

진하고 이탤릭체로 표시된 경우는 PLUNKETT의 출원인 명으로 인용된 미국 및 EP 특허에서 청구된 비의 범위 밖에 있는 활성 투여량에 상응한다. 상기에서, (1), (2), (3) 및 (4)는 표 2를 참조한다.

청구범위와 관련된 추론

1) 상기 언급된 미국 특허에서, 청구항 제 1항 및 제 2항은 연속 치료에 관한 것으로 청구된 프로게스틴은 디-노르게스트렐과 레보노르게스트렐 뿐이다. 종속항들은 간헐적인 다중연속 처리, 즉, 본 특허 출원에서 제안된 것과는 다른 치료 방법에 관한 것이다. 간헐적인 다중연속 처리 타입의 치료 방법에 대해, 청구된 다수개의 프로게스틴은 많으나, 이들 청구항의 마쿠쉬 타입 기재로부터 나타나는바와 같이 그 리스트는 세세하고 한정되어 있으며, 노메게스트롤 및 이의 에스테르는 포함하지 않는다.

2) 상기 유럽 특허는 연속적인 복합 치료를 청구하고 있으며, 청구된 에스트로겐 및 프로게스틴은 텍스트에 있는 표에 기재되어 있으며, 청구범위에서 요약되어 있다. 또한, 노메게스트롤 및 이의 에스테르는 사용될 수 있는 프로게스틴의 리스트에서 특징되지 않는다. 이제, 노메게스트롤 아세테이트는 강력한 황체호르몬 작용, 잔여 안드로겐 및 에스트로겐 효과의 부재, 및 현저한 유사분열 작용에 의해 자궁내막 수준에서 명백한 항에스트로겐 작용 및 이의 결과로서 분명해 지는 위축 효과에 의해 특징된다. 따라서, 나머지 프로게스틴과 견줄 수는 없지만, 기준물로서 선택된 또 다른 프로게스틴과 대해 상응하는 투여량과 관련하여 생각하는 것은 잘못된 것일 수 없다. 또한, 노메게스트롤 아세테이트는 탁월한 내성에 의해 특징된다. 즉, 본 특허 출원 및 장기간 치료(BASDEVANT et al., 1997)에서 기재된 것들보다 많은 투여량으로 사용되는 경우에도, 지질 프로파일, 글루시드에 대한 내성, 동맥압 및 응고 인자에 대해 영향을 미치지 않는다. 이러한 일면은, 모든 치료사들이 공통적으로 가능한 최저 투여량을 포함하는 가능한 낮은 독성을 갖는 치료법을 사용하고자 하기 때문에 매우 중요하다. 이와 관련하여, 노메게스트롤 아세테이트는, 자궁내막의 수준에서 중요성을 가질 수 있고, 또한 유해한 대사 효과를 가질 수 있는 안드로겐 및 에스트로겐 효과에 의해 특징되는 PLUNKETT 특허에서 언급된 19-노르테스토스테론의 많은 유도체와는 다르다.

상기 언급된 것과 동일한 이유로, 이들 문헌도 어느 문헌도 노메게스트롤 아세테이트와 에스트로겐의 결합을 다루고 있지 않으므로, 폐경기의 연속적인 복합 치료를 다루고 있는 많은 문헌중 어느 문헌도 본 발명과의 관련성을 가질 수 없다. 이것은, 예를 들어, 에스트라디올 및 노르에티스테론 아세테이트의 결합체(STADBERG et al., 1996; DOREN and SCHNEIDER, 1996; DOREN et al., 1997; EIKEN et al., 1997; PIEGSA et al., 1997; HART et al., 1998), 에스트라디올 및 메드로게스톤의 결합체(AFFINITO et al., 1998), 에스트라디올 및 노르게스트렐(WOLFE and PLUNKETT, 1994), 에스트라디올 발레리아네이트 및 클로름아디논 아세테이트(RAUCH and TAUBERT, 1993) 및 컨쥬게이트된 말에스트로겐과 메드록시프로게스테론 아세테이트의 결합체(REUBINOFF et al., 1995; WOLFF and HUFF, 1995; MIZUNUMA et al., 1997) 및 컨쥬게이트된 말에스트로겐과 메드로게스톤의 결합체(RECKER et al., 1999)에 적용된다.

b) 상기 에스트로겐-프로게스틴 결합체는 출원인 회사에 의해 이미 특허받은 결합체와는 상이하다는 점.

사실상, 본 출원인 회사명의 프랑스 특허 제 2,754,179호는 폐경기에 대한 복합 대체 치료를 위해 에스트라디올와 노메게스트롤 아세테이트의 결합체를 청구하고 있다. 연속 치료에서의 노메게스트롤 아세테이트와 이전 경험을 기초로 하여 청구된 투여량 범위는 1.5 내지 3.75mg, 바람직하게는 2.5mg이었다. 이제, 보다 광범위한 스케일로 임상 실험한 결과, 예상치 않았던 방법으로 매우 적어진 투여량의 노메게스트롤 아세테이트가 출혈을 매우 우수하게 조절하면서 자궁내막 위축을 유도할 수 있음을 보여주었다. 이러한 관찰은, 노메게스트롤 아세테이트가 계속해서 감소되도록 하므로써 훨씬 더 큰 안정성을 가지고 사용될 있도록 하기 때문에 중요하다.

c) 약제학적 형태를 위한 적합한 제조 방법

본 발명은 두가지 활성 성분이 하나로, 그리고 동일한 약제 제형으로 합쳐질 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.

노메게스트롤과 유리된 또는 에스테르화된 에스트라디올 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐을 기재로 하는 본 발명에 따른 조성물은 연속적으로 또는 간헐적으로(매달 21 내지 28일) 투여된다.

본 발명의 특정 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 노메게스트롤 아세테이트를 0.3 내지 1.5mg의 양으로, 그리고 유리된 또는 에스테르화된 에스트라디올 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐을 0.3 내지 3mg의 양으로 함유한다. 바람직하게는, 최적의 제형은 각각의 매일 투여량으로 0.625 내지 1.25mg의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 0.5 내지 1.5mg의 유리된 에스트라디올 또는 1.5 내지 2mg의 에스트라디올 에스테르 또는 0.312 내지 0.625mg의 컨쥬게이트된 말에스트로겐을 함유한다.

이러한 복합 투여 방식은 폐경이 자연적인 것인지, 수술의 결과인지 폐경기 여성에게 지시하여 주기 때문에, 에스트로겐-프로게스틴 복합체는 폐경기 에스트로겐 결핍에 의해 유도된 기능적 장애를 보상하도록 의도되는 한편, 여성 대부분에게서 자궁내막 위축을 유지시키고, 박탈 출혈의 출현을 피하도록 한다.

또한, 본 발명은 활성 성분인 노메게스트롤 아세테이트와 유리되거나 에스테르화된 에스트라디올 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐을 하나 이상의 불활성 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 혼합하므로써 이루어지는 신규한 약제 조성물을 수득하는 방법에 관한 것이다.

부형제 중에서는, 결합 및 용해 촉진제, 압밀화제(compaction agent), 붕해제 및 슬립(slip) 촉진제가 언급될 수 있다.

상기 혼합물은 직접 압밀되거나, 경우에 따라 피막, 코팅 또는 사탕으로 만들어지게 하므로써 표면이 보호될 수 있는 정제를 형성하기 위해 여러 단계로 압밀된다. 직접 압밀에 의해 정제를 제조하는 하는 희석제, 결합제, 붕해제 및 슬립 촉진제의 비율을 최대로 감소시킬 수 있도록 한다.

겔라틴 캡슐은 상기 활성 성분들을 불활성 희석제 및 슬립 촉진제와 혼합하므로써 제조될 수 있다.

정제는 특히 락토오스와 같은 물질을 희석시키는 제(agent), 상표명 NEOSORB 60으로 시판되는 것과 같은 직접 압밀을 위한 소르비톨, 두개의 물 분자로 결정화된 [D]글루코피라노시도-1,6-만니톨과 [D]글루코피라노시도-1,6-글루시톨 이성질체의 등가 혼합물을 나타내는 등록상표명인 팔라티나이트(Palatinite), 만니톨, 소르비톨, 또는 상표명 루디프레스(Ludipress)로 시판되는 락토스/PVP 혼합물을 함유한다.

압밀화 결합제는 일반적으로 상표명 AVICEL PH 101 또는 AVICEL PH 102으로 시판되는 것들과 같은 미정질 셀룰로오스이다. 폴리비닐피롤리돈 또한 분말의 응집과 물질의 압축성을 용이하게 하므로써 중요한 역할을 한다. 이를 위해 사용되는 포비돈(Povidone) 또는 등급 12 내지 30의 콜리돈(Kollidon)과 같은 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 10,000 내지 30,000이다.

혼합물은 또한 공급 호퍼(hopper)내에 분말이 응집되는 것을 방지하는 슬립 촉진제 또는 정전기방지제를 함유한다. 이와 관련하여, 상표명 AEROSIL 100 또는 AEROSIL 200으로 시판되는 콜로이드 실리카가 언급될 수 있다.

혼합물은 또한 약제학적 표준에 따라 붕해 또는 크럼블링(crumbling)이 되게 하는 붕해제를 함유한다. 유용한 붕해제로는 상표명 폴리플라스톤(Polyplasdone) 또는 폴리클라 AT(Polyclar AT)로 시판되는 것들과 같은 가교된 비닐피롤리돈 중합체, 상표명 아미젤(Amijel) 또는 엑스플로탑(Explotab)으로 시판되는 것들과 같은 카르복시메틸 전분, 또는 상표명 AC-DI-SOL로서 시판되는 화합물과 같은 가교된 카르복시메틸 셀룰로스가 언급될 수 있다.

또한, 제조물은 정제 기계로부터의 정제의 압출과 배출을 용이하게 하는 윤활제를 함유한다. 윤활제로서는 상표명 프레시롤(Precirol)로 시판되는 글리세롤 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크가 언급될 수 있다.

압밀화 후, 정제는 저장 특성을 개선시키고, 삼킴을 용이하게 하도록 코팅될 수 있다.

코팅제는 셀룰로오스 프탈레이트(Sepifilm, Pharmacoat)와 같은 셀룰로오스, 또는 OPADRY PVA 또는 세피필름 ECL 타입의 폴리비닐, 또는 세피스퍼스(Sepisperse) DR, AS, AP 또는 K 타입(착색된)의 사탕 제조 당과 같은사카로오스가 있다.

또한, 정제는 코팅되거나 되지 않거나 간에, 무기물, 식물성 또는 합성 염료(예를 들어 퀴놀린-옐로우를 함유하는 락커, 또는 E 104 또는 철 산화물)로 표면 또는 전체가 착샐될 수 있다.

여러 성분들의 비율은 제조하려는 정제의 특성에 따라 다르다.

활성 성분들의 함량은 노메게스트롤 아세테이트가 0.3 내지 1.5mg의 범위이고, 유리되거나 에스테르화된 에스트라디올 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐이 0.3 내지 3mg일 수 있다. 희석제는 전체 물질의 20 내지 75% 범위이고, 슬립 촉진제는 전체 물질의 0.1 내지 2% 범위이고, 압밀화 결합제는 2 내지 20%범위이고, 폴리비닐피롤리돈은 0.5 내지 15%범위이고, 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 카르복시메틸 전분에 대해 2 내지 5.5%범위이고, 크로스카르멜로스에 대해 2.0 내지 3.0%의 범위이다.

윤활제의 양은 제의 유형에 따라 0.1 내지 3.0%의 범위이다.

본 발명에 따른 조성물은 매일 1회 투여되는 것으로 의도된다. 그러나, 치료적 필요에 따라, 투여가 분할(매일 2회)로 되거나 대조적으로 반복(매일 2개의 정제)될 수 있다.

하기 실시예는 어떠한 식으로든 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 제형의 예

노메게스트롤 아세테이트과 에스트라디올 결합체를 평면 또는 피막형 정제의 형태로 제공하였다.

성분들의 혼합물을 직접 압밀하거나, 예비 에스트라디올 혼합물을 만들고, 이것에 노메게스트롤 아세테이트와 다른 부형제를 건조형태로 혼입하였다. 상기 예비 에스트라디올 혼합물은 미정질 셀룰로오스, PVP 및 락토오스의 알코올계 용액에 에스트라디올을 용해시키고, 건조시키고 분쇄하고, 보정하였다. 이 과정은 예비 에스트라디올 혼합물로부터 제조된 정제가 직접 압밀화되어 이루어진 정제와 비교하여 상당히 우수한 에스트라디올 용해 프로파일을 가지기 때문에 유리하다.

최종 혼합물은 포비돈(5 내지 25%), 미정질 셀룰로오스(5 내지 15) 및 락토오스(100%가 되게하는 충분량) 중에 1.5 내지 5%의 에스트라디올을 함유할 수 있다. 예비 혼합물을 제조하는 동안에 알파-토코페롤 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 도입하는 것이 유리할 수 있다.

예로서, 하기 예비 혼합물이 언급될 수 있다:

제형	정제 하나 당 mg	%
에스트라디올	1.50	1.82
PVP K25	13.50	16.36
락토오스 8195	60.00	72.73
미정질 셀룰로오스	7.50	9.09
전체 건조 혼합물	82.50	100.00

상기 예비 혼합물을 최종 혼합물에 도입하여 직접 압밀화에 의해 정제를 얻었다.

코팅되지 않은 최종 정제는 일반적으로 60 내지 200mg의 중량을 가지며 전반적으로 하기의 제형을 갖는다:

코팅되지 않은 정제의 제형

성분	정제당 mg
- 에스트라디올(예비 혼합물, 충분량)	0.3 내지 3.0
- 노메게스트롤아세테이트	0.300 내지 1.500
- 콜로이드 실리카	0.400 내지 2.000
- 크로스포비돈	2.500 내지 4.000
- 락토오스	60.000 내지 80.000
- 셀룰로오스	10.000 내지 25.000
- 스테아르산	0.900 내지 3.000
- 탈크	0.450 내지 1.500

예로서, 중량이 185mg이고, 하기 제형을 갖는 제형이 언급될 수 있다:

185mg 정제의 제형 예(UF = 단일 제형)

제형	185mg 정제 한개 당 UF mg	UF%
에스트라디올	1.500	0.811
노메게스롤 아세테이트	0.625	0.338
락토오스	131.790	71.238
셀룰로오스(Avicel PH 101)	27.810	15.032
포비돈(K 25)	13.500	7.297
프레시롤(AT05)	2.780	1.503
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	1.000	0.540
크로스포비돈(Polyplasdon XL)	6.000	3.243
합계	185.00	100.000

185mg 정제의 제형 예(UF = 단일 제형)

제형	185mg 정제 한개 당 UF mg	UF%
에스트라디올	0.500	0.270
노메게스롤 아세테이트	0.625	0.339
락토오스	136.787	73.934
셀룰로오스(Avicel PH 101)	32.813	17.736
포비돈(K 25)	4.500	2.432
프레시롤(AT05)	2.775	1.500
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	1.000	0.540
크로스포비돈(Polyplasdon XL)	6.000	3.243
합계	185.00	100.000

120mg 정제의 제형 예(UF = 단일 제형)

제형	120mg 정제 한개 당 UF mg	UF%
에스트라디올	1.500	1.250
노메게스롤 아세테이트	1.250	1.042
락토오스	84.000	70.000
셀룰로오스(Avicel PH 101)	11.250	9.375
포비돈(K 25)	13.500	11.250
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	1.000	0.833
크로스포비돈(Polyplasdon XL)	3.000	2.500
마그네슘 스테아레이트	1.000	0.833
탈크	1.000	0.833
스테아르산 AC/50VG	2.500	2.083
합계	120.00	100.000

120mg 정제의 제형 예(UF = 단일 제형)

제형	120mg 정제 한개 당 UF mg	UF%
에스트라디올	0.500	0.417
노메게스롤 아세테이트	0.625	0.521
락토오스	89.000	74.167
셀룰로오스(Avicel PH 101)	16.875	14.062
포비돈(K 25)	4.500	3.750
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	1.000	0.833
크로스포비돈(Polyplasdon XL)	3.000	2.500
마그네슘 스테아레이트	1.000	0.833
탈크	1.000	0.833
스테아르산 AC/50VG	2.500	2.083
합계	120.00	100.000

80mg 정제의 제형 예(UF = 단일 제형)

제형	80mg 정제 한개 당 UF mg	UF%
에스트라디올	1.500	0.625
노메게스롤 아세테이트	0.625	0.781
콜리돈 25	4.500	5.625
락토오스 M	59.735	74.669
셀룰로오스(Avicel PH 101)	12.000	15.000
크로스포비돈(Polyplasdon XL)	0.800	1.000
탈크	0.700	0.550
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	0.440	0.550
마그네슘 스테아레이트	0.700	0.875
합계	80.00	100.000

80mg 정제의 제형 예(UF = 단일 제형)

제형	80mg 정제 한개 당 UF mg	UF%
에스트라디올	1.000	1.250
노메게스롤 아세테이트	1.250	1.563
콜리돈 25	9.000	11.250
락토오스 M	54.110	67.637
셀룰로오스(Avicel PH 101)	12.000	15.000
크로스포비돈(Polyplasdon XL)	0.800	1.000
탈크	0.700	0.875
콜로이드 실리카(Aerosil 200)	0.440	0.550
마그네슘 스테아레이트	0.700	0.875
합계	80.00	100.000

이들 정제는 하기 예들로 코팅될 수 있다:

- OPADRY PVA 타입 "수분 차단물(moisture barrier)" 의폴리비닐 알코올을 기재로 하는 막형성제(폴리비닐 알코올, 이산화티탄, 정제된 탈크, 렉시틴, 크산탄 검, 안료, 락커), 또는

- SEPIFILM L.P. 타입의 셀룰로오스를 기재로 하는 막형성제([H.P.M.C.(히드록시프로필메틸셀룰로오스)], 미정질 셀룰로오스, 스테아르산, 안료, 락커).

실시예 II : 자궁내막 세포 상의 노메게스트롤 아세테이트의 항유사분열의 해리 및 분화 효과

자연적이거나 수술 결과에 의한 폐경기 여성을 순차적으로 에스트로겐-프로게스틴 치료를 하였다. 첫날부터 12일째까지, 이들 여성에게 30㎍의 에티닐 에스트라디올을 투여하고, 13일째부터 22일째까지는 상이한 투여량의 노메게스트롤 아세테이트 또는 클로름아디논 아세테이트와 함께 동일량의 에티닐 에스트라디올을 투여하였다. 투여량은 다음과 같다:

노메게스트롤 아세테이트(mg)	0.1	0.25	0.5	1		2.5	5	및10
클로름아디논 아세테이트(mg)	0.1		0.5	1	2		5	및10

이들 여성은 그룹에 따라 2명 내지 11명이었다. 이후, 7일을 치료 중단하고 2차 치료 사이클을 수행하였다.

고려되는 파라미터는 다음과 같다:

- 1차 및 2차 치료 사이클을 따르는, 치료가 중단된 다음에 개시되는 주기 전의 간격;

- 2차 사이클의 17일째와 20일째 사이에 수행된 생검에서 회복된 자궁내막의 조직학적 출현.

결과는 다음과 같이 나타났다:

▲ 출현된 주기 전의 간격은 투여량의 함수이며, 두 생성물에 대해 유사하였다. 치료 말기 전에 주기가 출현되지 않는데 요구되는 투여량은 두 생성물에 대해 0.2 내지 0.3mg/일이었다(표 1).

▲자궁내막의 분비성 자궁내막으로의 변환은 전부가 두 생성물 모두의 경우에 1mg/일 이상이었으나, 최고 투여량(10mg/일)에서는 감소하였다.

▲선상 세포내 유사분열 수로서 표현되는 증식 활성은, 클로름아디논 아세테이트에 의해서보다는 노메게스트롤에 의해 보다 강하게 억제되는 것으로 보인다. 유사분열은, 0.5mg/일의 노메게스트롤 아세테이트와 동일하거나 보다 많은 투여량으로 처리된 여성에서는 더 이상 발생하지 않은 반면에 1mg/일의 클로름아디논 아세테이트의 일일 투여량으로 처리된 경우에는 여전히 명백하게 나타났다(표 2).

따라서, 자궁내막 수준에서, 노메게스트롤 아세테이트 및 클로름아디논 아세테이트는 서로 유사하지 않으나, 분비 변환 활성은 유사하고, 노메게스트롤 아세테이트가 매우 현저한 항유사분열 작용 및 항증식 작용에 의해 특징되는 것으로 결론지을 수 있다.

표 1: 치료가 중단된 후 주기(일)의 출현 전 간격

프로게스틴	투여량(mg/일)
프로게스틴	0.1	0.25	0.5	1.0	2.0	2.5	5	10
노메게스트롤아세테이트	-0.5±1.5	-0.5±0.5	1.5±0.5	2.7±0.2		3.2±0.2	4.3±0.4	3.8±0.8
클로름아디논아세테이트	-2.3±0.5		2.0±0.6	3.8±0.3	3.8±0.3		5.5±1.5	5.5±0.5

표 2: 유사분열 수의 평가(유사분열이 나타난 부분의 %)

	투여량(mg/일)
	0.1	0.25	0.5	1.0	2	2.5	5	10
선	노메게스트롤아세테이트	50	50	0	0	0	0	0	30
선	클로름아디논아세테이트	90			50	0	0	0	0

실시예 III

1.5mg에 상응하는 투여량의 경구용 에스트라이올과 다양한 투여량의 노메게스트롤 아세테이트의 연속 복합 결합체의 자궁내막에 대한 효과를 연구하기 위한 시험을 수행하였다.

상기 시험은 4개의 상이한 투여량의 노메게스트롤 아세테이트, 즉 5mg/일(n=47); 2.5mg/일(n=42); 1.25mg/일(n=43) 및 0.625mg/일(n=47)과 연속적으로 합쳐지는 일당 1.5mg의 에스트라디올을 사용하여, 최소한 3년 폐경이 있었던 여성 179명을 6개월 연속해서 치료하는 것으로 이루어졌다.

자궁내막에 대한 상기 4가지 결합체의 효과는 생식기 출혈의 특징을 기록하고, 치료 전 및 말기에 질내 위축에 의한 자궁내막의 두께를 측정하고, 치료 전 및 말기에 자궁내막의 생검을 실시하므로써 평가하였다.

전체 치료 시기 동안내내 생각기 출혈이 전혀 없었던 여성이 백분율은 일당 투여량이 0.625 - 1.25 - 2.5 및 5mg인 노메게스트롤 아세테이트의 경우에 각각 42.5 - 58.1 - 52.4 및 68.1%였다. 관찰된 백분율은 그룹간에 통계적으로 상이하였으나, 투여량과 출혈 발생률 간의 관련성이 중요하다.

하기 표는 각 노메게스트롤 아세테이트 투여량에 대한 6개월간의 치료 말기에 수행된 자궁내막의 에코그래프(echograph) 조사와 생검의 결과를 나타낸다.

치료 말기에, 자궁내막의 평균 두께는 그룹 간에 다르지 않았다. 치료 시에 자궁내막 두께의 증가는 최소 투여량의 노메게스트롤 아세테이트의 경우에 평균 0.39mm였다. 이와 같은 비후는 투여량의 함수로서 약간 증가하여, 5mg/일로 프로게스틴이 투여된 여성 그룹에서는 1.56mm가 되었으나, 두께 변화와 투여량 변동 사이의 관계는 통계적으로 중요한 역치에 이르지 않았다.

시험 말기에 관찰된 자궁내막의 생검에서는 증식성 또는 비대성 자궁 점막의 출현이 없었다. 분비성 자궁내막의 최고 %가 최고 투여량의 프로게스틴이 투여된 여성에게서 관찰되었으며, 이는 점차적으로, 그리고 투여량의 통계적으로 관련되는 방식으로 감소하였다. 대조적으로, 위축성 자궁내막의 최고 %는 프로게스틴의 최저 투여량에서 관찰되었고, 이는 투여량이 증가함에 따라 감소하였다.

이러한 결과는, 에스트로겐과 연속적으로 복합되어 투여되는 낮은 투여량의 노메게스트롤 아세테이트가 자궁 내막의 성장을 방지할 수 있으며, 위축 조건에서도 이를 유지시키고, 반면에 높은 투여량과 대조적으로 자궁내막의 분비성 변환을 유도하기에는 불충분하다는 것을 나타내는 점에서 예상하지 못했던 결과이다.

따라서, 상기 시험은 놀랍게도 에스로겐과 연속해서 복합적으로 투여되는 경우에 노메게스트롤 아세테이트의 항에스트겐 효과를 황체호르몬 효과로부터 분리시킨다는 것을 밝혀냈다.

항에스트로겐 효과는, 에스트로겐과 함께 연속적으로 투여되는 프로게스틴이 낮은 투여량으로 제공되는 경우에 검출될 수 있기 때문에 무게가 더 있는 것이다. 이들 투여량은 자궁 점막의 분비성 변환을 초래하기에는 불충분하다. 더 높은 투여량과 동일한 치료 방법으로, 자궁내막의 과잉 증식을 허용하지 않으면서 분비 효과가 우세하게 된다.

표 I

에스트라디올(2mg의 에스트라디올 발레레이트) 및 다양한 투여량의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)를 기재로 하는 여러 복합 결합체로 6개월 연속 처리된 후 자궁내막의 두께

NOMAC의 투여량(mg/일)	0.625(n=35)	1.25(n=33)	2.5(n=34)	5(n=41)
치료 말기에서의 평균 두께(mm)	3.18(1.65)	4.05(3.75)	3.93(2.10)	3.83(2.72)
치료하에서의 평균 두께 증가(mm)	0.39(1.67)	1.12(3.67)	1.36(1.54)	1.57(2.39)

() = 표준 편차

표 2

에스트라디올(2mg의 에스트라디올 발레레이트) 및 다양한 투여량의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)를 함유하는 여러 복합 결합체로 6개월 연속 처리된 후 자궁내막의 조직학적 출현

NOMAC의 투여량(mg/일)	0.625(n=32)	1.25(n=33)	2.5(n=34)	5(n=40)
자궁내막의 부재	5(15.6)	10(30.3)	3(8.8)	3(7.5)
위축성 자궁내막	19(59.4)	10(30.3)	8(23.5)	3(7.5)
분비성 자궁내막	8(25.0)	12(36.4)	22(64.7)	34(85.0)
Polyps	0	1(3.0)	1(2.9)	0

() = %

어떠한 경우도 자궁내막의 증식 또는 비대는 발생하지 않았다.

Claims

하나 이상의 비독성 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 또는 혼합하여, 경구 투여용의 복합된 에스트로겐-프로게스틴 결합체로 형성되고, 0.3 내지 3mg 투여량의 에스트로겐 화합물과 0.3 내지 1.5mg 투여량의 19-노르프로게스테론으로부터 유도된 황체호르몬 화합물을 동시 투여함을 특징으로 하는 약제학적 호르몬 조성물.
제 1항에 있어서, 에스트로겐이 17β-에스트라디올, 유리되거나 에스테르화된, 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐(equine estrogens)임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 2항에 있어서, 에스트로겐이 17β-에스트라디올임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 2항에 있어서, 에스트로겐이 특히 에스트라디올 발레레이트와 같은 에스트라디올 에스테르임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 2항에 있어서, 에스트로겐이 컨쥬게이트된 말에스트로겐으로 이루어짐을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리되거나 에스테르화된 에스트로겐 또는 컨쥬게이트된 말에스트로겐이 단위 투여량당 0.3 내지 3mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 3항에 있어서, 유리된 에스트라디올이 바람직하게는 단위 투여량당 0.5 내지 1.5mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 4항에 있어서, 에스트라디올 에스테르가 바람직하게는 단위 투여량당 1.5 내지 2mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 5항에 있어서, 컨쥬게이트된 말에스트로겐이 바람직하게는 단위 투여량당 0.312 내지 0.625mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 프로게스틴이 노메게스트롤 또는 이의 에스테르중 하나임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 10항에 있어서, 프로게스틴이 노메게스트롤 아세테이트임을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 10항 또는 제 11항에 있어서, 노메게스트롤 아세테이트가 단위 투여량당 0.3 내지 1.5mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
제 10항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 노메게스트롤 아세테이트가 단위 투여량당 0.625 내지 1.25mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 에스트로겐-프로게스틴 조성물.
폐경기 여성의 에스트로겐 결핍을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스틴 조성물의 용도.
폐경기 여성의 골다공증 및 심혈관 질환을 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스틴 조성물의 용도.
연속적 또는 간헐적 투여를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스틴 조성물의 용도.
에스트로겐 활성 성분 및 황체호르몬 활성 성분을, 하나 이상의 불활성 비독성이고 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하거나 이 부형제에 혼입시켜서, 제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 따른 에스트로겐-프로게스틴 조성물을 제조하는 방법.