HU229382B1

HU229382B1 - Egy ösztrogénen és nomegesztrol acetáton alapuló hormonkészítmény alkalmazása

Info

Publication number: HU229382B1
Application number: HU0203721A
Authority: HU
Inventors: Jacques Paris; Jean-Louis Thomas
Original assignee: Theramex
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2013-11-28
Also published as: JP5036943B2; US9084796B2; AP1625A; AU1032601A; NO20021949D0; BR0014979A; NZ518145A; IL148953A0; BRPI0014979B8; DE60017281D1; CN1382053A; RU2261106C2; RU2002113652A; NO327973B1; DK1227814T3; CA2389025C; CN100553637C; JP2003515531A; DE60017281T2; HK1050472A1

Description

A találmány a gyógyszerészeti kémia területére, közelebbről hormonális gyógyszerészeti eljárásra vonatkozik.

A találmány tárgya gyógyszerészeti készítmények alkalmazása, amelyek egy ösztrogén és egy progesztogén kombinációjából állnak, és amelyek célja a nőknél, különösen a menopaozát elérő nőknél tapasztalható, bármely eredetű ösztrogén hiány korrigálása,

A találmány tárgya különösen egy ösztrogén és egy progesztogén hatású vegyület kombinációjának alkalmazása, amely olyan főzőegységekből áll, amelyek valamennyien tartalmazzák egy progesztogén hatású és egy ösztrogén hatású vegyület kombinációját, ahol a két komponens egyidejűleg van jelen valamennyi beveendő gyógyszerben,

A találmány célja közelebbről olyan gyógyszerészeti készítmények alkalmazása, amelyek menopauzában hormonhelyettesítő kezelésre alkalmasak, és amelyek hatóanyagként tartalmaznak progesztogén hatású vegyületként nomegesztrolt vagy észterét, és ösztrogén hatású vegyületként ősztradiolt vagy észterét vagy konjugált equln ösztrogént,

A kombinációt orálisan kell adagolni folyamatosan

44Χ* ,_Β * « 44*

XX 4 * * * χ *ΧΧ* ** *'

vagy megszakítva.

ismert, hogy a nők várható élettartama kevesebb, mint száz év alatt Sö-röl 80 évre nőtt, míg a menopaoza 'kezésének átlagos életkora változatlan izei életűk egyharmadát ösztrogénhiány* iapotban élik le, ez az oka az oszteoporőzls é érrendszeri megbetegedések kocká;

Nagyon elterjedt tehát menopauzában a helyettesítő terápia. Ezt vagy orálisan adagolják, vagy legalábbis az ösztrogén komponensét perkuíán. Jobbak az eredmények a megfigyelések szerint azonban, ha a kezelés szájon ét történik [lásd ETTÍNGER és munkatársai (1988)j>

orvosolja a klimax tüneteit. Megelőzi az oszteoporózlst é a szív-érrendszeri betegségek kialakulását Mesterséges ciklusokat alakit ki, amelyeket megvonásos vérzés követ. Ez a terápiás módszer nagyon jól megfelel olyan nőknek, akiknél a menopaoza még nem régen állt be, de hosszó Ideig tartó kezeléshez nem mindig alkalmas, ez részben megmagyarázza, hogy a kezelést nem mindig tartják be pontosan (lásd DRAPIER FAURE £., Gynécoíogle, 43, 271-280 (1B92)j.

Ennek a hátránynak a kiküszöbölése céljából olyan kombinált készítményeket állítottak elő, amelyek esetében a két komponenst egyidejűleg veszik be, folyamatosan vagy szünetet hagyva, ahol a progesztogén hatásó komponens folyamatosan gátolja az ösztrogén endometrlumra gyakorolt burjánzást kiváltó hatását, így a méh nyaikahartyán atröfiáí vált ki, következésképpen nincs megvonásos vérzés [lásd HARGROVE J. T., MAXSON W. S._: WENTZ A. C,_s BURNETT L. Obsteí Gynecol, 73, 606-612 (1989)). Ilyen körülmények között a nyálkahártya atrófía erős [lásd WOLFE és PLUNKETT (1994); PIEGSA és munkatársai (1997); AFFINITO és munkatársai (1998)), nincs méh nyálkahártya hiperplázia [lásd STADBERG és munkatársai (1996)] és a vérzések gyakorisága alacsony és időben csökken [lásd PIEGSA és munkatársai (1997); CARRANZA-LIRA (1998); ETTINGER és munkatársai (1998)]. Ilyen típusú kezelés mellett a kezelés betartása általában jónak mondható [lásd El KEN és KULTHOFF (1995); DÖREN és munkatársai (1996)), mindenesetre jobb, mint a szekvenciális kezelésnél [lásd El KEN és munkatársai (1996)]. Úgy tűnik, hogy az életminőség is javul [lásd ULR1CH és munkatársai (1997)]. Ugyancsak ismert, hogy az Ilyen típusú kezelés védi a csonttömeget [lásd EIKEN és munkatársai (1996); EIKEN és munkatársai (1997); KART és munkatársai (1998); RECKER és munkatársai (1999)],

A „menstruáció nélküli kezelés jobban megfelel azoknak a nőknek, akiknél a menopauza már régebben bekövetkezett. Ez felírható a szekvenciális kombinációk felváltására, abból a célból, hogy a hosszú ideig tartó menopauza helyettesítő hormon terápia alatt a kezelési előírásokat jobban betartsák.

A szekvenciális kezelés során a progesztogén hatású hatóanyag dózisát úgy választjuk meg, hogy az

X φ

φ' ♦ * ’φ'φ

X Φ φ φ

φ χφφ hosszú idő alatt kevesebb, mint 1 % méh nyálkahártya hiperpiáziát okozzon, amennyiben a progesztogén hatású hatóanyagot szakaszosan adagoljuk, több mint 10 napig ciklusonként, helyettesítő Ösztrogén terápláben részesülő, menopauzában lévő nőknek (lásd WHITEHBAD és

ION és munkatársai, Br. Med< d., 822-824 (1080, március 22,}j.

A komhlnáh helyettesítő kezelésben alkalmazandó progesztogén hatású hatóanyag dózisa általában le’ hető abból, amelyet szokásosan előírnak kezelési eljárásoknál, iul a mikronizált progeszteron, a c vAK d., VAN DE WEUEI

m..

*^SA

A., MICHEU

G._f BARLOW D„, FRANC1B R<, 7^íh International Congress on the Menopause, Stockholm, 1993. június 20 11 Sj és a medroxiprogeszteron-aoetát |1á R,, BEN 3., COFONE M., GUINLE L, MAIM

M., POÜDES G., RÓBERT! A,, BISO T,_s E2PELETA D._fPUCHE R,, TOZZINI R<, 7^íh International Congress of the Menopause, Stockholm, 1993. június 20-24., abstr 40j, amelyeket sorrendben 100, 10, illetve 5 mg/nap dózisban alkalmaztak, klinikai szempontból ás a méh nyálkahártya szempontjából is bíztató eredményekkel.

A kombinált kezelést leggyakrabban folyamatosan végzik, vagyis megszakítás nélkül. Néhányan azonban a megszakított eljárásnak a hívei, például havonta 25 napig alkalmazzák a kezelést [lásd BIRKAUSER M. és munkatársak Substítution hormonale : une indication bíen posée et des schémas de traítement indivlduels sont déterminants pour le succés du traítement, Méd. el Hyg., 53, 1770-1773 (1995)], A kezelés megszakításának az a célja, hogy a szünet Ideje alatt eltűnjön a progesztogén hatású anyag által az ösztradíol és progeszteron receptorok szintézisére gyakorolt gátló hatás, és így elkerülhető legyen a hormonfüggő szövetek receptívltásának csökkenése.

A találmány szerint alkalmazott progesztogén hatású anyag a nomegesztrol vagy annak valamely észtere, például a nomegesztrol-aoetát. A nomegesztrol-aoetát hatékony progesztogén hatású anyag, amely orális úton adagolva hatásos, és eredeti farmakológiai profilja van:

- a 19-norteszfoszteron-származékokkal ellentétben a nomegesztrol-acetát semmilyen androgén hatást vagy visszamaradó ösztrogén hatást nem fejt ki;

- a 1 Taífa-hídroxíprogeszteron-származékokhoz hasonlóan tiszta farmakológiai profillal rendelkezik, de azokkal ellentétben erőteljes antigonadotrop hatása van. A vegyület a hibridnek nevezett progesztogén hatású vegyültek csoportjába tartozik [lásd CETTEL és munkatársai (1999)], amelyek nem hordoznak ártalmas metabolikus hatásokat, mivel nem tartalmaznak 1 ?alfa~eíinil~ -csoportot, és amelyek kombinálják a progeszteron-származékok előnyeit a modernebb 19-nortesztoszeron-származékokéival.

A menopauza alatt a vegyület szekvenciális adagolása 5 mg/nap dózisban ciklusonként 12 napon keresztül különböző típusú ösztrogénekkel együtt lehetővé teszí az endometrium hiperpláziájának megelőzését, amint azt egy több centrumban 160 nő részvéteiével egy évig végzett vizsgálat mutatta [lásd THOMAS J, L,, BERNARD A. M,, DENIS C,, 7^ International Congress on the Menopause, Stockholm, 1993. június 20-24,, ahstr 372],

A hiperplázía hiányát megerősítették egy olyan vizsgálatban, ahol nomegesztrol-aoetátot adagoltak ugyanilyen dózisban, ciklusonként 14 napig, ösztradlollal perkután kezelt nőknél [lásd BERNARD A,, M. és munkatársai, Comparative evaluatíon of two percufaneous estradíol gels in combínatlon with noniegestrol acetate in hormoné repíacement therapy. XIV Word Congress of' Gynecoiogy and Öbstetries, FIGO, Montreal, 1994. szeptember 24-30.J. Ez a felhasználás a tárgya a bejelentő 2 737 411 számú francia szabadalmi bejelentésének, ahol a dőzístartományt 1,6 és 6 mg, előnyösen 2,5 és 6 mg között jelöltük meg.

Az alkalmazott ösztrogén az ösztradíol szabad vagy észferesífetf formában, például az ösztradioi-valerát vagy a konjugálf egűin ösztrogének, amely orálisan ható készítmény formájú, Kimutatták, hogy egy 1-2 mg/nap közötti ösztradíol dózis már elegendő a menopauzában lévő nőknél tapasztalható ösztrogén hiány leküzdésére.

···>·· ί #4ϊ<> V ΦΧΦΦ Φ >

X <ί φ Φ * *ΦΦ Φ * ΦΦΦ >. ΦΦ φ Φ Φ X * * * Φ ♦ ,*« Φ **♦. **

A nomegesztroi-acetátof és a szabad vagy észteresített ösztradiolt vagy a koojugáh equin ősztrogéneket olyan formában adagoljuk, amely az orális adagolást feszi lehetővé, Ilyenek például a kemény és lágy kapszulák,, pirulák, port tartalmazó zacskók, tabletták, bevonattal ellátott tabletták, drazsék és hasonlók.

A találmányunkra jellemző, hogy egy olyan ösztrogén-progesztogén hatású kombinációt alkalmazunk, amely orálisan hatékony, és amelyet kombinált módon adagolunk. A találmány vonatkozik a találmány szerinti készítmények felhasználására Is az ősztrogénhiányok korrigálásánál, az oszteoporózis megelőzésénél és a szív-érrendszeri betegségek megelőzésénél menopauzábán lévő nőknek

A találmányt a kővetkezőkkel tudjuk még meghatározni:

a) azzal a ténnyel, hogy az ösztrogén-progesztogén hatású kombináció különbözik az azonos típusú Indikációkra mér korábban ismertetett kombinációktól

Ismertek bizonyos szabadalmi leírások, amelyek ősztrogén-progeszfogén hatású kombinációk alkalmazását ismertetik folytonos módon menopauzában helyettesítő terápia céljából. Ilyen például az US 5 108 995 vagy az

263 számú szabadalmi eírás. Nyilvánvaló azonban, hogy ezekben a szabadalmi leírásokban olyan multiszekvencíálls kezeléseket igényelnek, ahol változik a hatóanyagok dózisa. Ugyanez a helyzet a PLUNKETT néγγ..γ,·

J « * * i » *« »*«♦ .6. Μ ♦» **

le vonoroesztreliel

ven az Amerikai Egyesült Államokban (US 4 820 831 A) ée Európában (EF 138 011) bejelentett szabadalmi leírásoknál is. Az említett szabadalmi leírásokban számos öszirogén és számos progesztogán hatású hatóanyag alkalmazását igényelik menepauzáhan helyettesítő terápia céljára. Ügy tűnik azonban, hogy az említett nem ölelik fel valamennyi pro* alkalmazását egyrészt tudományos Indokokból, másrészt az említett két szabadalmi leírás szabadalmi Igénypontjelnek megfogalmazásához kapcsolódé tudományos ás

1) mazása az egyll mutatott ekvivalencián alapul. Ez a rm szerintünk progesztogán natasu anyagokra n gíai profilok jellemzőek, ás nem lehet az alka dózisokat egy egyszerű és egyedi ekvivalencia rendszerrel kikövetkeztetni. Nyilvánvalóvá válik, hogy ez mennyire lehetetlen, ha megvizsgáljuk három különböző leírásban javasolt különböző progeszteron hatóanyag zístartományát (lásd az 1. táblázatot).

A táblázatból látható, hogy a különböző pro^ fogén hatású anyagok alsó határa 2,4:SÖ arányban váltóa felső határa 1;B0 arányban változik. Azonos lijusü mdikamokra tana

SZOB szabadalmi leírásokban javasolt dózístartomány jelentősen változik, amiből látható, hogy ez ekvivalencia rendszer nem megbízható a $ * *

X·

Φ*

Φ * < *

Λ· * ¢4 ♦*

Ψ * Φ «ί * progesztogén hatású hatóanyagok között felállítandó átéri y ok szó m ρ ο n t j óból.

2) A fentieken kívül jogosan gondolhatnánk, hogy az igényelt dózisok klinikai farmakológia! eredményekre és/vagy közzétett és általánosan elfogadott klinikai eredményekre volnának alapozva. Ha azonban megvizsgáljuk a megadott dózisokat, például a PLUNKBTT-féle dalml leírásokban, azonnal látható, hogy a légtől:

publikált hatóanyag dózisok (NEUMANN, 1977) vagy a később publikált dózisok (KUHL, 1996) nagyon koherensek, de csak ritkán esnek a PLUNKETT-féle szabadalmi leírásokban igényeit dózistertományokba (lásd a 2. táblázatot).

Ez a megállapítás akkor is érvényes, he az előző* szerinti hatóanyag dózisok helyett a hatóanyag dózis nyokat vesszők figyelembe referenciaként a norgesztrell <~1> véve (lásd a 3,

-1A IV

1, táblázat

A oahaáakm leírásokban igényelt különböző progesztogén hatóanyagok bázisai (gg/nap)

^rogesztegée iőwO batóanya	pl A soösdatóMrós	Dózis	ÓGWO
UgköehO	LegnagyotsO
Levon orgesztrei	. wo»m§4	00	125
Levonnrgssztral	BE 02560? A1	25	100
Levonorgeeztrei	elünket?	25	25
Gesztedén	wowin§4	se	25 1
Gesztedén	BE 025607 A1	m	70
öezogesztrel	wes/nw	60	150
Dezogesztrel	EE 02500? Al	25	teo
3 - k e t o b ez o g e s z 1 r e 1	wownm	60	150
3»k .ote öez og e s z t re i	BE 02560? AI	25	tee
Noreszttszteron	WEes/mw	550	250
Noreoztisztsron	BE 025607 Ál	§5	350
Noresztiazteron	elünket?	150	1 000
N o resziiszt® r on-ecetát	'EiXWET?	100	; 000
Norgezz tiniét	wownm	200	300
: Norgeszlrei	ELÜNKET?	50	150
E t ί η o 0 i o í - d i a © e t é t	ELÜNKET?	ioo	i eee
Díhidrogeszteron	ELÜNKET?	5 ooo	30 000
MPA	ELÜNKET?	1 000	15 000
N ©rétin odrai	ELÜNKET?	200	5 000
AHHaszírenoí	ELÜNKET?	1 000	10 000
Linesztranoi	ELÜNKET?	too	2 OOP
Q u i n g a a z t a η o l· a c a t s t	ELÜNKET?	50	1 000
Med ragasztón	ELÜNKET?	1 000	10 OOP
Norgesztöenon	ELÜNKET?	20	200
Dimetiszleron	ELÜNKET?	500	15 606
£ti sztáron	ELÜNKET?	1 000	25 000
C1 p rőt a ro n»a oa té t	ELÜNKET?	100	10 000
C i p rőt a r © n - a c a tá t	wo§5/nm	100	2ÖÖ

	* sB	tw' íw^w	Wwiáss	Sto^etóí 9) ₍	Ovsiiíiú $
ÍWípBÍ	2$	Ώ
		m	5»	»	»
tesíiste s	»	1«	Ϊ» ¹	»	W
Msimttt 1	« .		«		»

i δίφΒΟ	18	3«
1 k«	»	«i	S®	»#
^íSWí	»	5«	Ο sWS	»	•
' »8«	í«	ÍW	Ü5Ö
UmM	m	M	»
	a	i»
M$KB*	1«	1«
B§Ss»®	10	1
	«	®			1
Biste	»	_s »0
3? «sí	»	í«	í«

»«» * # ΐ* * ♦ s« t *

m

A vastagholt számok olyan hatóanyag dózisoknak fefeiwt

* 5 * 4 » * ? $ W

‘2

<W int

Fogmzfegüfc (4i t i*J ύ ι\ί Λ '•‘K 'VtS ΙΙΛ i

Νΰϊ$Μϊί8!

Wlsíera ferssdösiwss®

Snofc'rdiace®

MPA

Noreíincsrei

Alssaasi

ÜSglíffiCl öiíffisssÍ-acetát

Ms^cr íétttssfe®

Droefezteon

Biszísrcí·

OIPSCBtát

0,3

1.(1

2X1

2.(1

2OÜ.Ö

W

X!)

2Ö.Ö

2.(1

IX

20.0

0.8

18.!)

20,0

8,5

1.0

8./

S7 tí

208.0

181,8

33.3

66.7

13.3 8.2 «7

1.3 188,8

106.7

66.7

5.8

3.8 tí

8,3 ü

tí

1,8 tí «

ití

1,8

2.5

125

1.8

8.8 « iíí.O

18.8

18,8

8,8

»ui #

w «

(.« *

Í X s » ♦ ίΐ' t « < * s

> * _f 4 * JKÍ « « i * ( S » 4 '♦

ftyokon. Az {11

(3.) es (4) őszbe

X .. ❖ *

Az.lbénypaptpkkaLkaposoíatos érvek;

1) Az említeti amerikai egyesült államokbeli szabadé oaim? leírásban az i.es2, igénypont folyam re vonatkozik. A progesztogén hatóanyagok közül csupán >sztreit és a levonorgesztrelt igényelik.

wr φθ-ntok a szakaszos, több szekvenc ailo Ke-

észt* zelésre vonatkoznak, vagyis a terápiás rendszer elfér a jelen bejelentésben javasolttól. Ez utóbbi terápiás módnál több igényelt progesztogén van, de ezek listája m korlátozott, amint az az igénypont iából látszik és nem tartalma^

ZtfGlt ás

2) Az európai szabadalmi leírást a to íel sorolva, nos kombinált kezelést Igénylik; az igényelt esztogánek a leírásban lévő táblázatokban vannak s az Igénypontokban ezekre utalás van. Az ható progesztogének felsorolásában itt sem szemelnek e nomeoesztrol és észterei. Bár a nomeoesztrolu natei mdrogén és rezlduálís ösztrogén hatás hiánya, továbbá rgy hatékony antiösztrogén hatás, amely az endomotn'um erős mltózis-ellenes, következésképpen o'ös atrófía kiválté hatásban jelentkezik. Ezért ezt nem sorolhatjuk a többi progesztogén közé, ás ha egy refe eleként vett másik progesztogénhez viszonyított dózissal akarnánk megfeleltetni, az csak téves lehet. Ezen kívül e nomegesztroi-acetátra nagyon jó tolerancia jellemző, nincs semmilyen hatása a ilpid profilra, a giucid toierancíára, a vérnyomásra és a koagulációé faktorokra akkor sem, ha nagyobb dózisban alkalmazzuk, mint amit a jelen szabadalmi leírásban leírunk, és ha hosszú ideig tartó kezeléshez alkalmazzuk [lásd BASDEVANT és munkatársai, 1997]. Ez a szempont nagyon fontos, mert valamennyi orvos megegyezik abban, hogy a cél a lehető legkevésbé toxikus helyettesítő terápia alkalmazása a lehető legalacsonyabb dózisok alkalmazása révén. Ebből a szempontból a nomegesztrol-acetát eltér számos a PLUNKETT-féle szabadalmi leírásban említett 19-norfesztoszteron-származéktól, amelyek olyan progeszíogének, amelyek androgén és ösztrogén hatásokat Is hordoznak, és amelyeknek így hatásuk lehet az endometríómra, és amelyek káros metabolikus hatással Is rendelkeznek.

A fentiekben kifejtettekkel azonos okok miatt a menopsuzában alkalmazott folytonos kombinált kezelésekre vonatkozó számos publikáció egyike sem érintheti a jelen találmányt, mert egyik ilyen közlemény sem foglalkozik a nomegesztrol-acetát és egy ösztrogén együttes alkalmazásával. Megemlítjük például az ösztradíol és a noretiszteron-acetát kombinációt [lásd STADBERG és munkatársai, 1996; DÓRÉN és SCHNEIDER, 1996; DÓRÉN és munkatársai, 1997; EIKEN és munkatársai, 1997; PIEGSA és munkatársai, 1997; KART és munkatársai, 1998], az ösztradíol és a medrogeszton kombinációját [lásd AFFINITO és munkatársai, 1998], az ösztradíol és a norgesztrei kombinációját [lásd WOLFE és PLUNKETT, ·>· Λ* # φ * *

Χ£» ΦΦΦ φ Φ *'

ΨΨΧ Φ ΦΦ* **

1994], az ösztradiol-valerianát és a klörmadinon-aceiát kombinációját [lásd RAÜCH és TÁUBERT, 19931 az sguín konjugált észtrogésak és a medroxiprogeszteron' kombinációját (lásd REUBíHÖFF és munkatársai 1995; WÖLFE és HÜFF, 1395; MIZUNUMA és munkatársai 1997] vagy az egűin konjugált ösztrogének és a medrogesztin kombinációiét (lásd RECKER és munkatársai

19991

A bejelentő 2 754 179 számú francia szabadalmi leírásában ösztradiol és nomegesztrol-acetát kombinációt igényeinek menopauzában kombinált helyettesítő terápiára. A szekvenciális kezelésben a nomegesztrol-acetátra vonatkozó korábbi tapasztalatok alapján az igényelt dózistartomány 1,5-3,75 mg közötti, előnyösen 2,5 mg. A léptékű klinikai vizsgálatok azonban kimutatták, módon nagyon alacsony nomegesztrolacetát dózisok, így 0,325 - 1,25 mg kézöttl dózisok már képesek az endometrium atrófiát biztosítani, és nagyon jél szabályozzák a vérzéseket, Ez a megfigyelés azért jelentős, mert ennek segítségével tovább csökkenthető a nomegesztrol-acetát dózis, tehát azt még nagyobb biztonsággal lehat alkalmazni.

Az említett szabadalmi leírásban igényelt ösztradiol dózis 0,5-3 mg közötti A jelen találmányban azonos * X Φ Φ a » φ φ Φ * φ Φ Φ ΦΦ X * *

Φφ> Φ Λ X * ** ösztradíol dózist alkalmazunk, de tagén arány lényegesen módosul· ösztrogén/progesz1:5 a 6:1 ará

c) valamint a megfelelő gyógyszerészeti formák előállítására szolgáló eljárással

A találmány szerint a gyártási eljárás lehetővé tesz? a két hatóanyag egyazon gyógyszerészt? formában történő egyesítését,

A találmány szerinti készítmények, amelyek nemegesztrol-acetátot és szabad vagy észteresített ösztradíolt vagy equin konjugált ősztrogént tartalmaznak, adagolnatök folyamatosan vagy megszakítással (havonta 21-28 napon keresztül).

A találmány egyik megvalósítás? módja szerint a készítmények nomegesztrol-acetát tartalma 0,3-1,25 mg, és szabad vagy észteresített ösztradíol vagy konjugált again ösztrogén tartalma 0,3-3 mg. Előnyösen az optimális készítmény 0,826-1,25 mg nomegesztrol-acetátot és 0,5-1,5 mg szabad ösztradíol! vagy 1,5-2 mg ösztradíol· -észtert vagy 0,312-0,625 mg konjugált equin ősztrogént tartalmaz az egy nap? adagban,

A találmány szerinti kombinált adagolás a természetesen vagy sebészi úton menopauzában lévő nőknél indikált. Az ösztrogén-progesztogén kombináció célja, hogy kompenzálja a menopauzában az ösztrogénhiány által kiváltott működési zavarokat, miközben fenntartja az endometríum atrófiáját és legnagyobb részben meggátolja

Κ« Φ Φ Φ»

Λ Φ φ φ* a megvonásos vérzés megjelenését.

A találmány szerint a gyógyszerészeti kész kel olyan eljárással állítjuk elő, amely abból áll, hogy a hatóanyagokat, a nomegesztroriacetátot és a szabad vagy észteresített ösztradiolt vagy a konjugált equin ősztrogént összekeverjük Inért, nem-toxikus, gyógyszerészetilég alkalmazható vivő- vagy hordozóanyagokkal·

A vivőanyagok közöl példaként megemlíthetjük a kötőanyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, a préselési segédanyagokat, a szétesést elősegítő anyagokat és a sikosítőszereket.

A keveréket alávethetjük dírekl préselésnek vagy a préselést végezhetjük több lépésben, így tablettát állítunk elő, amelynek 6¾ felületét kívánt esetben védhetjük filmbevonattal, egyéb bevonattal vagy készíthetünk drazsét belőle. Ha a tablettát dlrekt préseléssel állítjuk elő, akkor csökkenthetjük legjobban a hlgltőszerek, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek és slkosítószerek arányát.

A kapszulákat szintén úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat inért hígítószerrei és slkosítőszerrel őszszekeverjük.

A tabletták tartalmaznak például tömeg hlgltőszerekét, például laktózt, dírekt préseléshez való szerbitől, amelyet NEOSORB 60 néven forgalmaznak, Palafínitet, amely a két molekula vízzel kristályosított [Djglükopíranoztdo-1,6-mannit és {D]glükopiranozido-1,8-gluclt Izomer ekvimoláris elegyének kereskedelmi neve, a mannitoi, szóróitól vagy a laktóz/PVP Ludipress néven forgalmazott keverékét,

A préselési kötőanyagok általában mikrokristályos cellulózok, Ilyenek például a következő neveken forgalmazott termékek: AVICEL PH' 101 vagy AVICEL PH 102.

A polivmilpirrolidon is fontos szerepet játszik, megkönnyíti a porok agglomerációját és a massza préselhetőségét. Ebből a célból 10 000 és 30 000 közötti molekulatömegű polivinilpirrolidonokaf alkalmaznak, Ilyenek például a Povídon és a 12 és 30 közötti minőségű Kollidon.

A keverék tartalmaz sikosi’tó vagy antielektroszfatikus szereket Is, amelyekkel elkerülhető, hogy a por a töltő garatban összetapadjon. Ebből a célból megemlíthetjük az AEROSIL 100 vagy AEROSIL 200 néven forgalmazott kolloid szilíeium-dioxldökat

A keverék szétesést elősegítő szereket is tartalmaz, amelyek lehetővé teszik a gyógyszerészeti szabványoknak megfelelő szétesést vagy dezintegrációt. A szétesést elősegítő alkalmazható szerek közül megemlítjük a térhálósított vinilpirrolidon polimereket, amelyeket Polyplasdone vagy Polyclar AT néven forgalmaznak, a karboxlmetil keményítőket, amelyeket Amijei vagy Explotab néven forgalmaznak, a térhálósított karboxímatilcellulózokat, amelyeket az AC-DI-SOL néven forgalmaznak.

A készítmény tartalmaz még kenőanyagokat, amelyek megkönnyítik a préselést és a tabletta kilökődését a présgépeken. Kenőanyagként megemlíthetjük a glicerin-palmitosztearátot, amelyet Précírol néven forgalmaznak,

β. φ a magnézium-sztearátot, a sztearinsavat vagy a taíkumot.

Préselés után a tablettákat bevonattal láthatjuk el, a tárolás elősegítése vagy a lenyelésük megkönnyítése céljából·

A bevonóanyagok lehetnek például cellulóz-származékok, így cellulóz-fiaiét (SepifHm, Pharmacoat) vagy pohvlnH-származékok, így OPADRY PVA vagy Séplíllm ECL, vagy szacharóz-származékok, például drazsé előállításához való cukor, ilyen például a Séplsperse DR, AS, AP, vagy K (színes).

Az adott esetben bevonattal ellátott tabletták lehetnek felületileg színezettek vagy tömegben színezettek, a színezéshez használhatunk szervetlen, növényi vagy szintetikus festékeket (például kinohn sárga lakkot vagy E 104-et vagy vas-oxídot).

A különböző komponensek aránya az előállítandó tabletta minőségétől függ. A hígítószerek mennyisége az összes tömeg 20-75 %>a, a sikosítőszerek mennyisége az összes tömeg 0,1-2 %-a, a préselési kötőanyagok 2-20 % között, a poh'vínilplrrohdon 0,5-15 % között, a szétesést elősegítő szerek 2-5,5 % között változnak a térhálósított pohvinhpírrohdon esetében vagy a karboxlmeíll keményítő esetében, és 2,0-3,0 % közötti értéket képviselnek a kroszkarme11óz esetében.

A kenőanyagok mennyisége a kenőanyag minősége függvényében 0,1-3,0 tömeg% között változhat,

A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy azokat naponta egyszer adagoljuk. A gyógyászati

XX X Φ «ί ·» ♦ » *

XXX X φ ΦΧΧ χ χχχχ ·Χ X' χ χχχ X XXX xs igények függvényében azonban az adagolást megoszthatjuk (naponta kát alkalomra), vagy éppen ellenkezőleg, megismételhetlek (naponta kát tabletta).

A találmányt a következőkben példákkal illusztrál·

Formálási példák *AAA.**.**.*A.**.*.*.*.*A.S*.*.V*.S«.SS*.*>SSSSSSSSSS«A*.SSSSSSS*»SS*lSSSSSSS^M»

Nomegesztrol-aoetét és ösztradiol kombinációja, amely lehet bevonat nélküli vagy film h

A komponensek keverékét préselésnek vagy eljárhatunk ügy, hogy egy ösztradiol elökeverékef állítunk elő. maid ehhez adtuk hozzá a nomeeesztrol-ácetátot és a többi töltőanyagot szár?

alakban. Az ösztradiol elökeverékef az ősztradiolt feloldjuk mikrokristályos cellulóz, PVP és lakfáz alkoholos oldatában, majd az oidatot megszárltjuk, őröljük és méret szerint osztályozzuk. Ez az eljárás előnyős, mert az öeztrzdiol előkeverékből előállított tablettáknak lényegesen jobb az ösztredlol oldódási profilja, mint azoké, amelyeket direkf préseléssel állítottunk elő.

A végső keverék tartalmazhat 1,5-5 % ősztradiolt pevldonbeo (5-25 %), mikrokristályos cellulózt (5-15 %) és laktózt (amennyi a 1ÖÖ %-hoz kell). Az előkeverék előállítása során előnyős lehet valamely antioxídáns, például alfa-tokoferol vagy aszkorbinsav hozzáa χ· * X *

X* X ♦ * X χ « X χ χ χ X X X X X χ ΦΧΧΧ x x * > X X XXX xx

Az előkeverékek közül példaként az ah telt említhetjük:

összete»

ösztradlol PVP.K2S laktóz 8195 mlkrokrí %>

Az előkeveréket adjuk a végső keverékhez, és így direkt préseléssel előállított tablettát kapunk.

A kész, bevonat nélküli tabletta általában 60-200 mg tömegű, és teljes összetétele az alábbi:

Bevonat nélküli tabletta készítmények összetétel

- ösztradlol (elökeverék qsp)

- nomegesztrol-acetát

- kolloid szilícium-dloxld

- kroszpovídon ~ laktóz

- cellulóz

- sztearlnsav ~ talkum hí) - 2/

2,500 - 4,00 60,000 - 80,000 10.000 - 25,000

0J

Ön

ÖÖ ~ 3,

1,500

Példaképpen megemlíthetjük a 185 mg tömegű tablettákat, amelyek összetétele az alábbi:

φ * φ φ φ φ ««'& φ * « φ φ φ * φ φ φ -φ φφφ Φφ φ Φ Φ φ X üt-sf φφ Φφί (A táblázatokban az FU jelentése sz ítmény)

Készítmény	FU mg/egy 188 mg-os tabletta	Fü %
ősztradlol	1,500	0,811
Nomegesztrol-acetát	9,825	0,338
Laktőz	131,790	71,238
Cellulóz (Avicéi PH 101)	27,810	15,032
Pofodon (K25)	13,500	7,297
Prémről AT05	2,780	1,503
Kolloid szili cl y m-d iox! d (AérosH 200)	1,000	0,540
Kroszpofodon (P ο 1 y p 1 a s d ο n e X L)²	5,000	3,243
Összesen	185,00	100,00

185

Formálás?

készítményre példa

Készítmény	Fö mg/agy 185 mg-oa tabletta	FU %
Ösztrsdíol	0,500	0,270
Nomegesztrol-acetát	0,025	0,339
Laki óz	138,787	73,934
Cellulóz (Avlcel PH 101)	32,813	17,738
Povidon (K25)	4,500	2,432

**

Φ' * X ·> XX* » X Φ * Φ φ SÍ ΦΦ *ν φ* φ φ X»

iPrécírol AT05	ί 7 77^ ! Α» j f í W	I 1,500
Kolloid szHícíum-dioxid	1,000	0,540
JAérosH 200)	!	............1...................................
Kroszpovídon ! (Polyplasdcne XL)	\| 6,000	3,243 5 } ! :
Összesen_	185,00	________1________100,00__________j

Formálási 120 mg-os tabletta készítményre példa

\| Készítmény	\| FU mg/egy 120 \| I mg-os tabletta ΐ	FU % 1
lösztradiol	I 1,500 !	1,250 1
! Nomegesztrol-acetát	i 1,250 \|	1,042
i Laktóz	84,000 I	............................................í 70,000 \|
ί Cellulóz (Avicel PH 101)	11,250	9,375 I
\|Pövldon (K25)	13,500	11,250
\|Kolloid szilícíum-dioxíd	\| 1,000 §	0,833 [
(Aérosil 200)	1 !	I
\| Kroszpovídon	1 I 1 3,000 [	2,500 j
i(Polypiasdone XL)		J
1 Mag nézi um-sztearát	\| ι,οοο \|	0,833 \|
Talkum	I ι,οοο \|	0,833 \|
Sztearinsav AC/SÖVG	I 2,500 I	2,083
Összesen	i 120,00 I	100,00 I

X ,Φ Φ X φ V

Φ X Φ Φ Φ

ΦΦΦ* χ Φ * * Φ«»Φ >3

Formálási 120 mg-os tabletta készítményre példa gy 1

o.soo $/ /&

0,417 i Nomegesztroka i Lakte wv

74/167 j Cellulóz (Avicéi PH 101)

ÍPovidon C&25)

16,875

4,500 ua szmaum-ch [(Aérosll 200) :povidon ^2 3,750

0,333

3.

2,5 szíum-sztearát (növé-l 1, i Táljaim______________ J_________1_; |Sztearlnsav AC/50VG (nő- i 2,500 ivényü i

Formálási 80 mg-os tafe | Ösztradíol esztrol-ac

0,500

0,833

2,083 példa %

/8

625

Kolhdon 25

Laktőz M .4:500

59,735 .0,731

5,025 * .·.« Φβ Φν

Φ W φ ΦΦ» φ ΦΦΛΦ Φ Φ « φ- φ φ * ΧφφΦ «„· φ . 4G·

9Α

Λ.'

[Cellulóz (Avlcei PH 101) 12,000	15,000
5 Kroszpovidon (Polyplasdone XL)	0,800	1,000
Talkum	0,700	0,875
Kolloid szilíeium-dioxld H'AérosH 200)	0,440	0,550 1
1 ! Magnézium-sztearát (nővé- 0,700 lösszesen i 80,00	0,875 j 108,08 \|
Formálási 80 mg-os tabletta készítményre példa
Készítmény	Fit mg/egy 88 i FU % \| 1 5 mg~os tabletta ] \|
öszíradiol	1,000 0,250 i
Nomegesztrol-acetát	1,250 \| 1,563 I
KoHidon 25	9,000 \|	11,250_________\| 07,637
Laktóz M	54,110
Cellulóz (Avícel PH 101)	12,000 \| 15,000
Kroszpovidon (Polyplasdone XL) Talkum_________________ Kolloid szHícíum-dioxid (Aérosll 200)	0,800 \| 1,000 0J00[ 0,875 0,440 \| 0,550 \|
Magnézium-sztearát (növényi)	0,700 \| 0,875 j I !
Összesen	80,00 100,08

Az előállított tablettákat filmbevonattal β Φ Φ ,·> > * Φ .« βί φ * X S φ

Φ X φ Φ Φ Φ

ΦΦφ« «ν Φ-. Φφ láthatjuk eh például az alábbiakkal:

·· poliviníl-alkchol alapú filmképzöszerek, OPADRY PVA típus „nedvesség gát” (poiíviníl-alkohol, tltán-dioxid, tisztított talkum, íecitin, xantán-gumi, pigmentek, lakkok), vagy ~ cellulóz alapú filmbevonő szerek, SEPIFSLM L.P. típusú [H.P.M.C. (hidroxipropílmetiícelfulóz)j, mikrokristályos cellulóz, sztearinsav, pigmentek, lakkok).

Mitózisehenes hatás elválasztása és a nomegeszfrol-acefáí megkülönböztetése endometríum sejten

Természetes vagy sebészi úton menopauzába kerülő nőkön szekvenciális ösztrogén-progesztogén kezelést végeztünk. A nők az 1. naptól a 12, napig 30 u.g etinlk-ösztradíolt, majd a 13. naptól a 22. napig ugyanolyan bázisú etBén-ösztradiölt és különböző dőzlsű nomegesztrol-acefátot vagy klormadmon-acetátot kaptak. Az alábbi dózisokat alkalmaztuk:

π o m e g e s z t r ο I · a c e t á t m g - b a n	0,1 \| 0,25	0	1		2,5	5	és 10
kiórmadtnon-acetát mg-ban	0.1 \|	0Λ	1	2		5	és 10

Az egyes csoportokat 2-11 nő alkotta.

A fentiek után 7 nap terápiás szünet következett, amit egy második kezelt ciklus követett.

χ ·ί ❖ »: * .* » * * se * *

». * * <· * * « *.·» >*γ

-<3

Az alábbi paramétereket vizsgáltuk:

~ a menstruáció bekövetkezésének Időtartama a ke zelés leállítása után az 1. és a 2, kezelési ciklus után;

- a második ciklus Γ7. és 20. napja között végz biopsziával gyűjtött endometrium hisztológiai jellemzői.

Az eredmények a kövei • a menstruáció megjelenésének időtartama függ a dózistól és hasonló a két termék esetében. Ahhoz, hogy a menstruáció ne jelenjen meg a kezelés vége előtt, mindkét termék esetében a szükséges dózis 0,2 és 0,3 mg kőásd az alábbi 1 * az endometrium szekréciós endometriummá történő átalakulása mindkét termékkel 1 mg/nap dózistól teljes; ez csökken a legnagyobb dózisoknál (10 mg/nap);

• a proliferáciős aktivitás, amelyet a mirigy sejtekben a mitózisok számával fejezünk ki, erősebben gátoltnak látszik a nomegesztrol-acetáttai, mint a klórmadinonitáliai. A 0,5 mg/nap nomegesztrol dózissal vagy ennél yobb dózissal kezelt nőknél már nincs mitőzis, míg a napi 1 mg klőrmadinon-acetáttal kezeiteknél még jelen van a mitőzis (lásd az alábbi 2. táblázatot).

Levonhatjuk azt a következl endometrium szempontjából a nomegesztroi-acetát és a kiórmadinon-acetái nem összemérhető. A szekréciós átalakulásra gyakorolt hatás összemérhető, de a nomegesztrol-acetátra nagyon erős mhözisellenes és proliié*ΦΦ«

4 Φ Φ * > φ X φ Φ Φ * * φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ φ ΦΦΦ

4«44 Φ>.\· Φ* *Χ

XvV ráció-ellenes aktivitás jellemző,

1.. táblázat

A menstruáció megjelenésének ideje (napok fejezve) a kezelés leáIIllése után | Progesxtogén

Oázis (mg/nsp)

L___________ ΐ ι ί I ι ι T I 0,1 i 0,2S j 0,5 I 1,0 | 2,0 | 2,5 |

Τ—

ÍJ?

| Nomegesztrol· p 0,5 p 0,5 | 1,6 | 2,7 | |-ecetét Lt 1,5 l±0,5 |*0,5 |±Ö,2 I l&iánns<Hccn~ 2,3 | i-acetát |*Ö,5 i 11

I 2 η I 3,0 | 33 [

Uoj |

2,0 ko,8

3,2 4,3 j 3,8 |

3,2 μ 0,4 k 0,8 |

.. J_______i 1 | 5,8 j S,8 |

Utó kas I

2. táblázat

Mitőzlsok számának értékelése (azon rés nya százalékban, ahol mitőzis található) aráOázis (mg/s8p

•3 A

j....................I

V ΐ Φ *

Λ Φ Φ * * φ + φ ΦΦΦ « « φ Φ > φ Φ φ φ φ φ Φ Φ * * * * <<« ΦΖ

Vizsgálatot végeztünk a kombináció endometriumra gyakorolt hatásának megállapítására, a kombinációt folyamatosan adagoltak orálisan, benne az ösztradiol dózis

1,5 mg-mal ekvivalens, és a nomegesztroí-acetát dózis változik,

A vizsgálat abból állt, hogy 6 egymást követő hónapon át 179 olyan nőt kezeltünk, akik már legalább 3 éve menopauzában voltak, a kezelés napi 1,5 mg öszíradioihól és ezzel kombinációban négy különböző dózisú nomegesztrol-aeetátböi állt: 5 mg/nap (n - 47); 2,6 mg/nap (n ™ 42); 1,25 mg/nap (n ~ 43) és 0,625 mg/nap (n ™ 47). A kezelést folyamatosan végeztük,

A négy különböző kombinációnak az endometriumra gyakorolt hatását úgy értékeltük, hogy feljegyeztük a nemi szervekből származó vérzések jellemzőit, a kezelés előtt és a kezelés végén hüvelyen belüli ultrahangos vizsgálattal megmértük az endometrium vastagságát és a kezelés előtt és a kezelés végén endometrium biopszlát végeztünk.

Azon nők százaléka, akiknél a teljes kezelés alatt semmilyen nemi szervekből történő vérzés nem mutatkozott, sorrendben 42,5 - 58,1 ~~ 52,4 és 88,1 %, ha a napi nomegesztroí-acetát dózis sorrendben 0,825 - 1,25 --- 2,5 és 5 mg volt. A csoportok között a megfigyelt százalékok statisztikailag nem eltérőek, azonban a dózis és a vérzés megjelenése közötti összefüggés szignifikáns.

Az alábbi táblázatokban minden nomegesztrol-acetát dózisra megadtuk a 6 hónapos kezelés végén végzett ultrahangos vizsgálat és endometríum biopszia eredményen.

A kezelés végén az endometríum átlagos vastagsága az egyes csoportok között nem tér el· A kezelés alatt az endometríum vastagságának növekedése a legkisebb nomegesztrol-acetát dózissal átlagosan 0,39 mm. Ez a növekedés enyhén emelkedik a dózis emelkedésével, míg végül eléri az 1,56 mm-t azoknál a nőknél, akik napi 5 mg progesztogént kapnak, de az összefüggés a vastagság változása és a dózis változása között nem éri el a statisztikai szí g n ifi Ráció küszöbét.

A kísérlet végén a megvizsgált endometríum biopszisokon nem látszik a méh nyálkahártya semmilyen burjánzó vagy híperpláziás jellege. A legnagyobb százalékú szekréciós endometriumot azoknál a nőknél figyeltük meg, akik a legnagyobb dózisban kapták a progesztogént; ez progresszív módon és statisztikailag szignifikáns módon csökken a dózissal együtt. Ezzel szemben a legnagyobb százalékú alröfiás endometriumot a legkisebb progesztogén dózissal figyeltük meg, és ez a dózissal csökken.

Ezek az eredmények váratlanok, amennyiben azt mutatják, hogy kis nomegesztrol-acetát dózis is, ha kombinált módon, folyamatosan ösztrogénnel együtt adagolják, képes a méh nyálkahártya növekedésének gátlására, és arra, hogy atrófíás állapotban tartsa azt, ugyanakkor *4 *4 ψ .4 « 4 4 4* *

Φ χ 4-4 4 4 X X 4

4:4*4 4 4 4 * * * * Χ44 4 4 4 4 4 4 4 <Η *

szemben a nagyobb dózissal, a kis dózis nem elegendő ahhoz, hogy az endometrium szekréciós átalakulását kiváltsa.

A vizsgálatból tehát nyilvánvalóvá válik a nomegesztrohaoetát anflősztrogén hatásának meglepő különválása a pn folyamatosan, ösztrogánekkel kombinálva

Az antiösztrogén hatás a nagyobb, mivel kimuts ható, amikor a progesztogánt folyamatosan, ösztrogénnel együtt, alacsony dózisban adjuk. Az ilyen dózis nem elégséges a méh nyálkahártya szekréciós átalakulásának kiváltására. Nagyobb dózisnál azonos kezelési sémával a kiválasztási hatás dominál, de nem teszi mefrium túlságos burjánzását

φ φφφ φ

Φ Φ φφ φ φ ί Φ φ' Φ φφφ ί Φ Φ ΐ φφφ ί

φ Φ Φ ( φ χ ΦΦΦ

Φ Φ

Φ ϊ ϊ φ φ Φ ΦΦ

| HOMAC <« 'i (^g/w) ísbSSSSSSSVA^«^^^*>\\KWW\«.W\\SS‘₁SSSS'.^,>^,rtVtW.S\>\>.A>x\\x’_SXw * λ)

\ | Á&ÓW me í

«ÍBI S λΑΑΜΛΛ,ίνΛ i$H&éeífe «wáeiMtriaw »\\\\X\WWMMOWAW

XWVWASSSS^V^X’^W <<SSWS\SSSS\yY\\\\\\^^hhhSOo..o«AVAVSS<S^,óWSSS\\YOAVAVA\S',‘,‘₁SS'ó'i'i'Ayí_i

S|X\XW«Í>ASSSH\\W\>\<W

ίΐ'0 ΐ

m

X

X S Xí í ΐ ΐ *

X X

O*

X *' s * j,iX ♦

ΐ * ^x> X X

XXX

X * X 5 í H χ X*

Claims

Szabadalmi igénypontok

t. Orálisan adagolható, kombinált ösztrogénprogesztogén keverék alkalmazása nőknél, különösen menopauzás nőknél ösztrogénhiány korrigálására szánt gyógyszer előállítására, ahol a keverék tartalmaz egy ösztrogén komponenst 0,3 - 3 mg közötti dózisban és egy nomegesztrol és észterei közül választott progesztogén komponenst 0,3 - 1,25 mg közötti dózisban, egy vagy több nem-toxikus, inért, győgyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal együtt vagy azzal összekeverve.
2. Orálisan adagolható, kombinált ösztrogénprogesztogén keverék alkalmazása menopauzás nőknél csontritkulás és szív-érrendszeri betegségek megelőzésére szánt gyógyszer előállítására, amelyben a keverék tartalmaz egy ösztrogén komponenst 0,3 - 3 mg közötti dózisban és egy nomegesztrol és észterei közül választott progesztogén komponenst 0,3 - 1,25 mg közötti dózisban, egy vagy több nem-toxikus, inért, győgyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal együtt vagy azzal összekeverve.
3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogén a 17p~ösztradiol szabad vagy észteresített formában, vagy konjugált equin ösztrogén.
4, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogén a 17p~öszfradioL
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogén egy ősztradiol-észter.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogén ösztradioi-valerát.
7, Az. 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogén! konjugált egoin ösztrogének alkotják.
8. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szabad ösztradíol az egyszeri bevételre alkalmas készítményben 0,5 - 1,5 mg dózisban van jelen.
9. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az osztradíöl-észter az egyszeri bevételre alkalmas készítményben 1,5 - 2 mg dózisban van jelen.
10. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a konjugált egűin ösztrogén 0,312 - 0,625 mg dózisban van jelen az egyszeri bevételre alkalmas készítményben.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a progesztogén a nomegesztrol-acetát.

<·*
12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nomegesztroi-acetát 0,625-1,25 mg dózisban van jelen az egyszerre az egyszeri bevételre alkalmas készítményben.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás folyamatos módon történő beadásra szánt gyógyszer előállítására.
14. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás időnkénti szünetek közbeiktatásával történő beadásra szánt gyógyszer előállítására.