Opis wynalazku Do najpopularniejszych i najskuteczniejszych sposobów antykoncepcji nale zy zastosowanie po lacze n hormonalnych, dzia laj acych poprzez trzy ró zne mechanizmy, a mianowicie (wed lug wa zno sci): - hamowanie czynno sci gonadotropowej, hamuj ace wydzielanie FSH i LH z przysadki, co unie- mo zliwia dojrzewanie p echerzyka jajnikowego i wyst apienie owulacyjnego piku LH, maj acego zasad- nicze znaczenie dla w la sciwego po lo zenia jajeczka - zmiany wydzielania i w la sciwo sci fizykochemicznych sluzu szyjkowego, tak aby sta l si e nie- przepuszczalny dla plemników - hamowanie rozwoju sluzówki jamy macicy, tak aby utrudni c zagnie zd zanie si e jaja. W po laczeniach estrogenów i progestagenów, jakie by ly dotychczas stosowane do celów anty- koncepcyjnych, hamowanie czynno sci gonadotropowej zale za lo przede wszystkim od frakcji estroge- nowej, z lo zonej z estrogenu syntetycznego - etynylo-estradiolu. Przy jednoczesnym zastosowaniu pochodnych 19-nor-testosteronu frakcja progestagenna nasila to hamowanie jajeczkowania i zapew- nia równie z uzyskanie obwodowego wp lywu antykoncepcyjnego na sluz szyjkowy i sluzówk e macicy. Jednak ze zastosowanie obecnie dost epnych estrogenowo-progestagenowych po lacze n wyka- zuje istotne wady. Etynyloestradiol wykazuje bardzo silne dzia lanie nadczynnosc w atroby; uwidacznia si e ono przede wszystkim przez zaburzenia syntezy czynników krzepni ecia i nieprawid lowo sci w profilu lipido- wym osocza (Bonnar i wsp., 1987; Meade 1988, Lindberg i wsp., 1989; von Shoultz i wsp., 1989; Daly i Bonnar, 1990; Burkman 1997, Spitzer 1997). Tak wi ec zastosowanie estrogenowo-proge- stagenowych srodków antykoncepcyjnych stwarza problemy u kobiet nara zonych na wi eksze ryzyko (kobiety z chorobami uk ladu kr azenia, kobiety w okresie oko lomenopauzalnym, kobiety pal ace tyto n itd.). Dzia lanie to jest tym wyra zniejsze, ze szkodliwy wp lyw etynyloestradiolu jest jeszcze bardziej zwi ekszany przez frakcj e progestagenow a z uwagi na cz esto obecn a resztkow a aktywno sc androge- now a (Bonnar, 1987; Sabra i Bonnar, 1983; Bonnar i wsp., 1987). Frakcja progestagenow a obecnie dost epnych estrogenowo-progestagenowych srodków anty- koncepcyjnych zawiera zazwyczaj pochodn a 19-nor-testosteronow a, która, podobnie jak etynyloestra- diol, wywiera ujemny wp lyw na czynno sc w atroby, profil lipidów i na naczynia krwiono sne. Jakkolwiek nie udowodniono tego ostatecznie, podejrzewa si e, ze najnowocze sniejsze pochodne 19-nor- -testosteronowe, znane jako progestageny trzeciej generacji, powoduj a zwi ekszenie cz esto sci wyst e- powania incydentów zakrzepowo-zatorowych (O'Brien, 1999). W celu unikni ecia niekorzystnego dzia lania etynyloestradiolu pochodne 19-nor-testosteronowe stosuje si e niekiedy oddzielnie w antykoncepcji, na dwa ró zne sposoby: - w ma lych dawkach; w tym przypadku dzia lanie antykoncepcyjne zapewnia obwodowy efekt srodka progestagenowego; powodem tego jest to, ze hamowanie jajeczkowania nie jest sta le, ponie- wa z ma le dawki srodka progestagenowego cz esto umo zliwiaj a rozwój p echerzyków jajnikowych i w niektórych przypadkach zwi ekszenie endogennego wydzielania estradiolu; - lub w du zych dawkach, tak aby z cala pewno scia zahamowa c jajeczkowanie, ryzykuj ac jednak powstanie niedoboru estrogenów, co ogranicza zastosowanie tych srodków u m lodych kobiet. Podsumowuj ac, wydaje si e, ze korzystne by loby dysponowanie po laczeniem estrogenowo- -progestagenowym równie skutecznym, jak obecnie dost epne polaczenia, jednak wolnym od ich szko- dliwych dzia lan niepo zadanych. Dla uzyskania tego celu, oczywiste i bardzo latwe by lo podj ecie nast epuj acych kroków: - zast apienie etynyloestradiolu (EE) hormonem wydzielanym przez jajniki - 17-beta- -estradiolem (E2), który jest znacznie mniej toksyczny ni z EE (Buckman i wsp., 1980; Bergink i wsp., 1981; Lindberg i wsp., 1989), ma jednak s labe w la sciwo sci gonadotropowe (Hirvonen, 1995). Wielokrotnie usi lowano tego dokona c, jednak ani razu nie uda lo si e wytworzy c produktu dost epnego dla kobiet. Ogólnie, uzyskiwano dzia lanie hamuj ace jajeczkowanie, jednak odnoto- wywano du za liczb e przypadków niepowodzenia terapii, spowodowanego zazwyczaj s lab a kontro- l a cyklu miesi ecznego, pojawianiem si e plamienia i krwawienia mi edzymiesi aczkowego, przez co metoda ta nie by la do zaakceptowania. I tak, stwierdzono antykoncepcyjne dzia lanie po lacze n naturalnych estrogenów z dezogestre- lem (Wenzl, 1993; Kivinen i Saure, 1996; Csemicsky i wsp., 1996), z octanem cyproteronu (Hirvonen i wsp., 1988; Hirvonen i wsp., 1995), z noretysteronem (Astedt i wsp., 1977; Swiatowa OrganizacjaPL 203 596 B1 3 Zdrowia, 1980; Serup i wsp., 1981), jednak pojawiaj a si e niemo zliwe do zaakceptowania objawy, takie jak: krwawienie mi edzymiesi aczkowe, plamienia i niedostateczna jako sc miesi aczek. W przypadku niektórych z tych polacze n przyczyn a niepowodzenia jest niedostateczna stymulacja estrogenowa, spowodowana s lab a biodost epno scia estadiolu lub jego estrów; nadmierne dzia lanie progesta- genowe powodowa lo cz esciowe zahamowanie proliferacji sluzówki macicy i w wyniku tego niekontro- lowane krwawienie (Hirvonen i wsp., 1995; Csemicsky i wsp., 1996). Jedynie w przypadku jednego po laczenia uzyskano wyniki satysfakcjonuj ace w odniesieniu do kontroli cyklu miesi aczkowego: by lo to polaczenie walerianianu estradiolu i dienogestu (Oettel i wsp., 1999; Hoffman i wsp., 1999). Wed lug tych autorów wyniki dodatnie spowodowane by lyby silnym rozdzieleniem aktywno sci o srodkowej (ak- tywno sci anty-owulacyjnej) i aktywno sci obwodowej (aktywno sci sluzówki macicy), na korzysc tej dru- giej, w przypadku dienogestu. Podsumowuj ac nale zy stwierdzi c, ze wszystkie opublikowane dane wykazuj a, ze wynik leczenia sci sle zale zy od dzia lania antygonadotropowego srodka progestagenne- go, biodost epno sci estradiolu lub jego pochodnych w zastosowanym preparacie i optymalnego sto- sunku mi edzy stymulacj a estrogenow a i progestagenow a; - zast apienie pochodnej 19-nor-testosteronowej syntetycznym srodkiem progestagenowym o silnym dzia laniu anty-gonadotropowym, o którym wiadomo, ze nie wywiera zadnego wp lywu na czynno sc w atroby, metabolizm cukrów i lipidów ani na czynniki krzepni ecia. Antykoncepcyjne dzia lanie po laczenia octanu nomegestrolu i estradiolu, Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy doustny preparat antykoncepcyjny dla kobiet w wieku rozrodczym (m lodych lub w okresie oko lomenopauzalnym); preparat ten opiera si e na po laczeniu: 1. syntetycznego srodka progestagenowego, wolnego od wszelkich metabolicznych dzia la n niepo zadanych - nomegestrolu lub jego estrów - w przypadku których nieoczekiwanie stwierdzono, ze ich dzia lanie antygonadotropowe jest nasilane przez estradiol lub jego estry; 2. estradiolu lub jego pochodnej, których zastosowanie ma na celu wyrównanie niedoboru estrogenów spowodowanego podawaniem srodka progestagenowego przez d lu zszy okres w cza- sie cyklu; 3. i zastosowania optymalnego stosunku mi edzy frakcj a estrogenow a a frakcj a progestageno- w a, w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cyklu miesi ecznego. Sk ladnik estrogenowy stanowi estradiol lub jego ester, taki jak na przyk lad walerianian, benzo- esan, enancjan itd., przy czym stosuje si e dawki obliczone jako równowa zniki estradiolu. Zakres da- wek wynosi od 0,3 mg do 3 mg dziennie, korzystnie od 0,5 mg do 2 mg dziennie. Zgodnie z danymi z pi smiennictwa (Hirvonen, 1995) dawki te nie wystarczaj a do zapewnienia zahamowania jajeczkowa- nia, odpowiadaj a one jednak dawkom stosowanym do wyrównania stanów niedoboru estrogenów. Na przyk lad, u kobiet w okresie menopauzy dawk a zalecan a w celu wyrównania stanu niedoboru estro- genów jest dawka oko lo 1,5 mg. Sk ladnik progestagenowy stanowi nomegestrol lub jego ester. Korzystnie stosowa c si e b e- dzie octan nomegestrolu. Zakres dawek wynosi od 0,1 do 2,5 mg dziennie, korzystnie, od 0,3 do 1,25 mg dziennie. W tych, bardzo niskich, dawkach octan nomegestrolu w po laczeniu z estradio- lem hamuje jajeczkowanie i dojrzewanie p echerzyków w 100% przypadków przy podawaniu dwóch sk ladników czynnych razem od 1 do 21 dnia cyklu, przy czym cz esto sc wyst epowania krwawienia spowodowanego brakiem estrogenów i krwawienia mi edzymiesi aczkowgo jest do- puszczalna. Zakres stosunku dawek estradiolu do dawek octanu nomegestrolu wynosi od oko lo 1 do 5, ko- rzystnie, od oko lo 1,5 do 2,5. Polaczenie octanu nomegestrolu i estradiolu podaje si e codziennie w tej samej dawce od 1 dnia cyklu, przez okres wynosz acy od 21 do 28 dni. Nast epnie kobiety otrzymuj a tabletki placebo codziennie przez czas niezb edny do uzupe lnienia 28 dniowego cyklu (od 0 do 7 dni). Octan nomegestrolu jest silnym, aktywnym po podaniu doustnym srodkiem progestagenowym o nowym profilu farmakologicznym: - podobnie jak pochodne 19-nor-testosteronowe octan nomegestrolu wykazuje du za aktywno sc antygonadotropow a, lecz w przeciwie nstwie do tych pochodnych 19-nor-testosteronowych nie wyka- zuje zadnej resztkowej aktywno sci androgenowej ani estrogenowej i wykazuje siln a aktywno sc anty- estrogenow a; - podobnie jak pochodne 17-alfa-hydroksyprogesteronu wykazuje czysty profil farmakologiczny, lecz w przeciwie nstwie do powy zszych pochodnych wykazuje silne dzia lanie antygonadotropowe.PL 203 596 B1 4 Octan nomegestrolu nale zy do kategorii srodków progestagenowych znanych jako hybrydy (Oettel i wsp., 1999), które nie wykazuj a szkodliwego wp lywu metabolicznego w zwi azku z brakiem czynno sci 17 a-etynylowej, i które lacz a korzystne cechy pochodnych progestagenowych z korzystny- mi cechami bardziej nowoczesnych pochodnych 19-nor-testosteronowych. Badanie kliniczne podobne do badania Kaufmanna umo zliwi lo wykazanie, ze uzyskuje si e prze- kszta lcenie sluzówki macicy przy stosowaniu dawki dziennej 1 mg octanu nomegestrolu, co odpowia- da 10 mg w czasie ca lego cyklu. Uprzednio wykazano (Bazin i wsp., 1987), ze u kobiet uzyskiwano zahamowanie jajeczkowania i brak rozwoju p echerzyków przy podawaniu dawki 2,5 mg octanu nome- gestrolu dziennie. Stosunek aktywno sci hamowania jajeczkowania u kobiet (wyra zonej w mg/dzie n) do aktywno sci luteinizuj acego wp lywu na sluzówk e macicy (wyra zonej w mg/cykl) wed lug definicji Neu- manna (1977) jest zatem rz edu 0,2, to znaczy jest zbli zony do stosunku stwierdzanego dla octanu cyproteronu i octanu chlormadinonu; wskazuje to na siln a aktywno sc o srodkow a (Oettel i wsp., 1999). W tym sensie stosunek ten wyra znie ró zni si e od stosunku obserwowanego dla dienogestu, którego aktywnosc nie jest zrównowa zona: przewa za aktywno sc obwodowa. W wyniku tego wyniki uzyskane przy zastosowaniu antykoncepcyjnych po lacze n walerianianu estradiolu/dienogestu w zaden sposób nie sugeruj a i nie czyni a oczywistymi wyników obserwowanych dla po laczenia estradiolu i octanu no- megestrolu wed lug niniejszego wynalazku. Badanie si ly hamowania jajeczkowania po laczenia octanu nomegestrolu i estradiolu wykazuje nieoczekiwane nasilenie dzia lania antygonadotropowego octanu nomegestrolu przez estradiol, ponie- wa z hamowanie jajeczkowania i brak rozwoju p echerzyków uzyskiwano przy zastosowaniu ma lych dawek, zbli zonych do 0,625 mg. Wyniki te nie mog a by c wyja snione dzia laniem antygonadotropowym estradiolu ani nawet addycj a dzia lania dwóch sk ladników czynnych, poniewa z zastosowane dawki estradiolu s a znacznie ni zsze ni z dawki, o których wiadomo, ze hamuj a jajeczkowanie (Hirvonen i wsp., 1995). Tak wi ec, ta nieoczekiwana obserwacja jest oznak a istotnej innowacji, poniewa z umo z- liwia zastosowanie ni zszych dawek srodka progestagenowego, a zatem lepsz a tolerancj e; ró zni si e ona od przedmiotu patentu francuskiego 2754179, nalezacego do zg laszaj acego, w którym zakres dawek octanu nomegestrolu wynosi od 1,5 do 5 mg. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem srodek estrogenowo-progestagenowy podawa- ny jednofazowo od 1 dnia cyklu przez 21 do 28 dni. Ró zni si e on od zastrze ze n wielu patentów opisu- jacych po laczenie estradiolu lub estru estradiolu, podawanego wielofazowo, ze zmodyfikowanymi dawkami srodka estro-genowego i/lub progestagenowego w poszczególnych etapach, a nawet niekie- dy ze zmian a srodka progestagenowego, stosowanego w ró znych etapach. W tym wzgl edzie nale zy wymieni c na przyk lad patenty: EP 770338, WO9741868, WO9835682, WO US9817288, WO 9602486, WOM9707074, WO 9707083, WO 9707084, WO 9707085, WO 9707089, WO9712785, WO 9712785, WO 9712786, WO 9712787, WO 9712788, WO 9712789, WO 23228, WO 9741868, WO 9913882, EP 491,438, EP 491,415, WO 9004330, EP 3092263, US 4628051, EP 0911029 A2, EP 0770388 Al i DE 3229612, jak równie z publikacje Hirvonen i wsp. (1988, 1995), w których opisano dwufazow a metod e antykoncepcyjn a, z zastosowaniem polaczenia walerianianu estradiolu i octanu cyproteronu lub publikacj e Hoffmanna i wsp. (1988), w której opisano dwufazow a metod e antykon- cepcyjn a, z zastosowaniem po laczenia walerianianu estradiolu i dienogestu. Niniejszy wynalazek przedstawia sposób antykoncepcji, w którym laczy si e 17-beta-estradiol lub jeden z jego estrów i nomegestrol lub jeden z jego estrów, korzystnie octan nomegestrolu. Ten sposób antykoncepcji jest nowy w odniesieniu do patentów i publikacji po swi econych po laczeniom estroge- nowo-progestagenowym estradiolu (lub jednego z jego estrów) i srodka progestagenowego, podawa- nym jednofazowo, poniewa z ca lo sc pi smiennictwa wykazuje, ze sumaryczny wynik kliniczny ca lkowi- cie zale zy od rodzaju zastosowanego srodka progestagenowego, jego profilu farmakologicznego, jego wp lywu na o s podwzgórzowo-przysadkow a, stosunku si ly dzia lania „o srodkowego" do si ly dzia lania „obwodowego" i stosunku aktywno sci estrogenowej do aktywno sci progestagenowej. Dlatego te z, jednofazowych metod antykoncepcyjnych opisanych w niektórych patentach, takich jak na przyk lad WO 95/17194, WO 99/12531 i EP 0253607 i w kilku publikacjach takich jak, na przyk lad publikacje opisuj ace polaczenia noretysteronu i estradiolu (Astedt i wsp., 1977; Task force on oral contraception, 1980; Serup i wsp., 1981), publikacje opisuj acych po laczenia dezogestrelu i estradiolu (Wenzl i wsp., 1993; Csemicsky i wsp., 1996) lub opisuj ace polaczenia dienogestu i estradiolu (Hoffmann i wsp., 1998), nie mo zna zastosowa c do po laczenia nomegestrolu i estradiolu, poniewa z walidacji dokonano jedynie dla zastrze zonych srodków estrogenowych i progestagenowych. Dodatkowo nale zy zazna- czy c, ze wzajemne nasilanie dzia lania obserwowane mi edzy estradiolem a octanem nomegestroluPL 203 596 B1 5 powoduje, ze jakakolwiek ekstrapolacja dawek profilu farmakologicznego jest niepotrzebna. Ponadto, nigdy nie cytowano octanu nomegestrolu jako srodka progestagennego, który mo zna zastosowa c. W patentach EP 309,263 i WO 90/04330 wspomniano o mo zliwo sci zastosowania 17alfa-19-nor- -progesteronu i jego estrów, jednak nale zy zaznaczy c z jednej strony, ze octan nomegestrolu nie jest estrem 17alfa-19-nor-progesteronu, i z drugiej strony, ze estry 17alfa-19-nor-progesteronu wykazuj a w la sciwo sci antydiuretyczne, co powoduje, ze nie nadaj a si e do zastosowania u kobiet (Paris i wsp., 1987). Korzystnym zwi azkiem b edzie zwi azek zawieraj acy 0,312 mg octanu nomegestrolu na 1 mg estradiolu lub 0,625 mg octanu nomegestrolu i 1 mg estradiolu lub 0,625 mg octanu nomegestrolu i 1,5 mg estradiolu, lub zamiast tego 0,625 mg octanu nomegestrolu i 2 mg estradiolu. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawieraj acej (i) od 1 mg do 1,5 mg estradiolu lub jego estru, (ii) od 0,625 mg do 1,25 mg octanu nomegestrolu, oraz (iii) farmaceu- tycznie dopuszczalne zaróbki, do wytwarzania produktu antykoncepcyjnego. Korzystnie kompozycja obejmuje 1 mg estradiolu, 0,625 mg octanu nomegestrolu i farmaceu- tycznie dopuszczalne zaróbki. Korzystniej kompozycja obejmuje 1,5 mg estradiolu, 0,625 mg octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki. Dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki s a odpowiednie do podawania drog a pokarmow a. Wed lug wynalazku kompozycja jest do zastosowa n w postaci tabletek zwyk lych, powlekanych, powlekanych otoczk a cukrow a, kapsu lek zelowych, kapsu lek op latkowych, pigu lek, op latków lub proszków. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest równie z produkt antykoncepcyjny zawieraj acy estra- diol, octanu nomegestrolu i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, obejmuj acy od 21 do 28 tabletek zawieraj acych (i) od 1 mg do 1,5 mg estradiolu lub jego estru, (ii) od 0,625 mg do 1,25 mg octanu nomegestrolu oraz od 0 do 7 tabletek zawieraj acych jedynie placebo. Korzystnie kompozycja zawiera 0,625 mg octanu nomegestrolu. Korzystniej kompozycja zawiera 1,25 mg octanu nomegestrolu. Kompozycje farmaceutyczne do zastosowania wed lug niniejszego wynalazku s a to kompozycje korzystne do podawania drog a doustn a, zw laszcza w postaci zwyk lych lub powlekanych tabletek, tabletek powlekanych otoczk a cukrow a, kapsu lek zelowych, kapsu lek w op latku, pigu lek, op latków lub proszków, zawieraj acych ewentualnie srodki poprawiaj ace smak. Zawieraj a one rozcie nczalnik i/lub srodek wype lniaj acy i/lub adiuwant u latwiaj acy tabletkowanie i/lub srodek po slizgowy i/lub srodek smaruj acy. Ze srodków tworz acych warstw e mo zna wspomnie c hydroksypropylometyloceluloz e (Hy- promellose) i octan ftalanu celulozy. Jako srodki wi azace mo zna stosowa c poliwinylopirolidon, karboksymetyloceluloz e, usiecio- wan a karboksymetyloceluloz e, celuloz e mikrokrystaliczn a, etyloceluloz e, hydroksyetyloceluloz e lub skrobi e, ewentualnie chemicznie zmodyfikowan a. Jako srodki wype lniaj ace mo zna stosowa c w eglan wapnia, w eglan magnezu, fosforan magnezu, glinki, zeolity, ziemi e okrzemkow a itd. Jako adiuwanty u latwiaj ace tabletkowanie mo zna zastosowa c sproszkowany cukier lub laktoz e. Jako srodki smaruj ace mo zna zastosowa c talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu i krzemionk e koloidow a. Jako srodki rozsadzaj ace mo zna zastosowa c mannit, skrobi e karboksymetylow a i po- liwinylopirolidon. Ogólnie masa kompozycj zastosowanej wed lug niniejszego wynalazku wynosi od 40 do 100 mg i kompozycja zawiera od 80 do 99% rozcie nczalników i zarobek na 1 do 20% sk ladników czynnych. Octan nomegestrolu i estradiol mo zna podawa c jednocze snie po laczone w jednym preparacie lub przeciwnie, w dwóch preparatach farmaceutycznych, które nale zy przyjmowa c kolejno lub jedno- cze snie. Dawk e dzienn a przyjmuje si e jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych, a czas trwania leczenia obejmuje ca ly miesi ac. W sumie, srednia dawka miesi eczna octanu nomegestrolu b edzie wynosila od 8 mg do 75 mg. Dawki s a w pe lni tolerowane. P r z y k l a d 1: przyk lady preparatów Po laczenie octanu nomegestrolu i estradiolu wytwarza si e w postaci tabletek zwyk lych lub po- wlekanych. W kompozycjach tych estradiol, korzystnie, wprowadza si e do mieszaniny ko ncowej w postaci premiksu, zawieraj acego od 2 do 5% estradiolu w Povidone (10 do 25%) i laktozie (qs 100%), na przyk lad:PL 203 596 B1 6 Preparaty w mg na 1 tabletk e w % Estradiol 1,00 2,50 Povidone 6,00 15,00 Laktoza 33,00 82,50 Alkohol izopropylowy # 6,14 # 15,35 Woda demineralizowana #1,06 # 2,67 Substancje sta le razem 40,00 100,00 Premiks ten wprowadza si e do ko ncowej mieszaniny w celu wytworzenia tabletek przez bezpo- srednie tabletkowanie. Gotowe tabletki zwyk le maja zwykle mas e od 60 do 90 mg i ogólnie poni zszy sk lad: Preparaty tabletek zwyk lych Sk lad w mg/tabletk e - premiks estradiolu qs 0,5 do 1,5 - octan nomegestrolu 0,300 do 2,500 - krzemionka koloidalna 0,300 do 1,500 - Crospovidone 2,500 do 5,000 - laktoza 4,000 do 40,000 - celuloza 6,000 do 40,000 - kwas stearynowy 0,900 do 3,000 - talk w mg/tabletk e 0,450 do 1,500 mg Przyk ladowo mo zna wymieni c tabletki o masie 90 mg i o nast epuj acym sk ladzie: Przyk lady preparatów (UF= preparat jednostkowy) tabletek 90 mg Preparat UF mg mg na 1 tabletk e 90 UF w % premiks zawieraj acy 2,5% estradiolu 40,000 44,45 octan nomegestrolu 0,300 0,33 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,459 0,55 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,240 3,60 Laktoza 26,000 28,89 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 17,265 19,18 kwas stearynowy AC68/50VG 1,800 2,00 talk 0,900 1,00 Razem 90,000 100,00 Preparat UF mg mg na 1 tabletk e 90 mg UF w % premiks zawieraj acy 2,5% estradiolu 40,000 44,45 octan nomegestrolu 2,500 2,77 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,495 0,55 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,240 3,60 laktoza 24,900 27,67 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 16,165 17,96 kwas stearynowy AC68/50VG 1,800 2,00 talk 0,900 1,00 Razem 90,000 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletk e 90 mg UF w % premiks zawieraj acy 2,5% estradiolu 60,000 66,67 octan nomegestrolu 0,300 2,77 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,495 0,55 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,240 3,60PL 203 596 B1 7 laktoza 12,215 8,91 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 13,050 14,50 kwas stearynowy AC68/50VG 1,800 2,00 talk 0,900 1,00 Razem 90,000 100,00 Mo zna równie z wytwarza c tabletki zwyk le o masie 60 mg, o poni zszym sk ladzie: Przyk lady preparatów (UF= preparat jednostkowy) tabletek 60 mg Preparat UF mg na 1 tabletke 60 mg UF w % premiks zawieraj acy 4,0% estradiolu 25,000 41,67 octan nomegestrolu 0,300 0,50 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 laktoza 16,076 26,79 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 13,500 22,50 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,000 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletk e 60 mg UF w % premiks zawieraj acy 4,0% estradiolu 37,500 62,50 octan nomegestrolu 0,300 4,17 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 laktoza 7,076 16,08 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 10,000 8,71 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,600 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletke 60 mg UF w % premiks zawieraj acy 4,0% estradiolu 37,500 62,50 octan nomegestrolu 0,300 4,17 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 Laktoza 7,076 16,08 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 10,000 8,71 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,000 100,00 Preparat UF mg na 1 tabletke 60 mg UF w % premiks zawieraj acy 4,0% estradiolu 25,000 41,67 octan nomegestrolu 2,500 4,17 krzemionka koloidalna (Aerosil 200) 0,324 0,54 Crospovidone (Polyplasdone XL) 3,000 5,00 Laktoza 14,976 24,96 celuloza mikrokrystaliczna (Avicel PH 101) 12,400 20,66 kwas stearynowy AC68/50VG 1,200 2,00 talk 0,600 1,00 Razem 60,000 100,000 Tabletki te mog a by c powlekane, przy czym warstw e powlekaj ac a tworz a na przyk lad: - srodki tworz ace warstw e powlekaj ac a oparte na alkoholu poliwinylowym, typu „bariery dla wil- goci" OPADRY PVA (alkohol winylowy, dwutlenek tytanu, talk oczyszczony, lecytyna, zywica ksanta- nowa, pigmenty, lakiery), lub - srodki tworz ace warstw e powlekaj ac a oparte na celulozie, typu SEPIFILM L.P. [HPMC (hy- droksypropylometyloceluloza)], celuloza mikrokrystaliczna, kwas stearynowy, pigmenty, lakiery.PL 203 596 B1 8 P r z y k l a d II: wzajemne nasilanie dzia lania antygonadotropowego octanu nomegestrolu przez estradiol Dzia lanie zapobiegaj ace jajeczkowaniu po laczenia estradiolu i octanu nomegestrolu oceniono w randomizowanym, podwójnie slepym badaniu 38 ochotniczek, w dobrym stanie zdrowia, w wieku od 18 do 35 lat, w okresie aktywno sci jajników, u których sprawdzono uprzednio, oznaczaj ac poziom progesteronu w osoczu i wykre slaj ac krzyw a temperatury, ze w czasie cyklu miesi aczkowego docho- dzi do jajeczkowania. Kobiety obserwowano przez dwa kolejne cykle: pierwszy by l cyklem kontrolnym, bez leczenia; w czasie nast epnego cyklu (cyklu z leczeniem) pacjentki otrzymywa ly leki hormonalne, podawane codziennie doustnie od 1 do 21 dnia cyklu. Zgodnie z randomizacj a: • 9 kobiet otrzymywa lo 1,5 mg estradiolu + 0,625 mg octanu nomegestrolu (grupa A) • 10 innych kobiet otrzymywa lo 1,5 mg estradiolu + 1,25 mg octanu nomegestrolu (grupa B) • nast epne 10 kobiet otrzymywa lo 1,5 mg estradiolu + 2,5 mg octanu nomegestrolu (grupa C) • i nast epne 9 kobiet by lo leczone samym octanem nomegestrolu w dawce 2,5 mg (grupa D) Podczas cyklu kontrolnego parametry hormonalne nie wykazywa ly istotnych ró znic mi edzy czte- rema grupami. W tabeli I przedstawiono srednie st ezenie ka zdego parametru hormonalnego w czasie 21 dni leczenia. U wszystkich kobiet, niezale znie od podawanych dawek, w cyklach z leczeniem nie dosz lo do jajeczkowania: zaobserwowano w srodku cyklu znikni ecie piku poziomu LH i progesteronu w osoczu; pik ten by l mniejszy od 1 ng/ml. Porównanie parametrów hormonalnych w grupach C i D umo zliwi lo wykazanie, ze po laczenie estradiolu z octanem nomegestrolu nie tylko znamiennie podwy zsza lo poziom estradiolu w osoczu, lecz równie z wzmacnia lo dzia lanie antygonadotropowe srodka progestagenowego. Bardziej szczegó- lowo, w obecno sci estradiolu, jak stwierdzono, poziom LH i FSH by l statystycznie ni zszy, ni z przy po- dawaniu samego tylko octanu nomegestrolu. Gdy octan nomegestrolu podaje si e razem z estradiolem, wykazuje on dzia lanie antygonado- tropowe nawet w ma lych dawkach (0,625 i 1,25 mg), poniewa z nie stwierdzono statystycznie zna- miennych ró znic w zakresie parametrów hormonalnych pomi edzy grupami A, B i C. To synergistyczne dzia lanie estradiolu potwierdza porównanie wyników tego badania z wyni- kami innego badania klinicznego, przeprowadzonego wed lug tej samej metodologii, jednak z zasto- sowaniem samego tylko srodka progestagenowego. Porównanie to w istocie wykazuje, ze dodanie estradiolu do dawki 1,25 mg octanu nomegestrolu nie wykazywa lo zauwa zalnego wp lywu na poziom progesteronu i gonadotropin (LH i FSH) w osoczu. Z drugiej strony dodanie estradiolu obni za poziom estradiolu w osoczu, w oznaczeniu wykonanym 24 godziny po przyj eciu leku, o oko lo 300%; parametr ten jest dobrym wska znikiem endogennego wydzielania jajników (tabela II). Wiadomo, ze podawanie samego tylko octanu nomegestrolu w dawce 1,25 mg dziennie, hamu- je jajeczkowanie i zapobiega tworzeniu si e cia lka zó ltego, powoduj ac jednocze snie podwy zszenie poziomu estradiolu w osoczu, co dowodzi rozwoju p echerzyka bez jajeczkowania, podobnie jak w przypadku zastosowania srodków progestagenowych typu „micropill". Badanie to, wykaza lo zatem, ze dodanie dawki estradiolu, która sama w sobie nie wystarcza do zahamowania jajeczkowania, nasila antyowulacyjne dzia lanie srodka progestagenowego i hamuje równie z rozwój p echerzyka, utrzymuj ac poziom estradiolu znacznie powy zej 100 pg/ml przez do sc d lugi czas po przyj eciu srodka antykoncepcyjnego. Mozna zatem zaobserwowa c dzia lanie antyowula- cyjne przy zastosowaniu ni zszych dawek octanu nomegestrolu ni z dawki pocz atkowo zastosowane, przy po laczeniu tej substancji z estradiolem; potwierdza to, w nowym badaniu, wyniki uzyskane przy zastosowaniu 0,625 mg octanu nomegestrolu (NOMAC) dziennie, w po laczeniu z estradiolem. W badaniu tym obserwacja krwawienia z dróg rodnych umo zliwi la ocen e wp lywu po laczenia es- tradiolu i octanu nomegestrolu na cykl. U wszystkich kobiet leczonych po laczeniem estrogenu i proge- stagenu zaobserwowano zatem, ze czas trwania cyklu nie przekraczal jednego miesi aca w 50% przy- padków, plamienie nie wyst epowa lo zupe lnie u jednej na dwie kobiety, natomiast czas trwania krwa- wienia mi edzymiesi aczkowego po odstawieniu leczenia wynosi l srednio 5,4 dnia i nie przekracza l 7 dni u 86% kobiet. Dane te nie ró zni ly si e w poszczególnych grupach. W odniesieniu do pierwszego cyklu leczenia odzwierciedlaj a one zadowalaj acy poziom tolerancji; w istocie wiadomo, ze jako sc cy- klów uzyskiwanych przy zastosowaniu tego typu po laczenia poprawia si e po kilku cyklach leczenia.PL 203 596 B1 9 T a b e l a I: Srednie stezenie w osoczu (m ± SEM) gonadotropin (LH i FSH) i steroidów jajników (estradiolu i progesteronu) w przebiegu cyklu z leczeniem przy zastosowaniu 3 po lacze n estradiolu i octanu nomegestrolu (E2/ NOMAC). Porównanie z leczeniem samym octanem nomegestrolu. Parametr hormonalny Grupa A (n=9) 1,5 mg E2 + 0,62 5 mg NO- MAC Grupa B (n=10) 1,5 mg E2 + 1,25 mg NO- MAC Grupa C (n=10) 1,5 mg E2 + 2,5 mg NOMAC Grupa D (n=9) 2,5 mg NOMAC p (ANOVA) Porównanie A, B, C Porównanie C i D LH (mlU/ml) 4,1 ± 0,51 3,0 ± 0,51 2,7 ± 0,47 5,6 ± 0,62 0,135 0,002 FSH (mlU/ml) 6,2 ± 0,42 6,6 ± 0,52 5,4 ± 0,75 7,6 ± 0,28 0,318 0,019 Progesteron ng/ml 0,11 ± 0,031 0,07 ± 0,024 0,03 ± 0,009 0,07 ± 0,014 0,068 0,056 Estradiol pg/ml 62,0 ± 7,9 57,6 ± 4,53 47,2 ± 5,61 31,9 ± 3,9a 0,225 0,043 T a b e l a II: Srednie stezenie (m ± SEM) gonadotropin (LH i FSH) i estradiolu w osoczu przy zastosowaniu 1,25 mg octanu nomegestrolu w polaczeniu z estradiolem lub bez dodatku estradiolu. Parametr hor- monalny Cykl NOMAC 1,25 mg (n=3) 1 NOMAC 1,25 mg + E2 1,5 mg (n=10) 2 LH (mlU/ml) Kontrola 4,5 (4,0 - 5,0) 7,1 ± 0,82 Leczenie 3,1 (2,6 - 3,7) 3,0 ± 0,51 FSH (mlU/ml) Kontrola 4,3 (4,0 - 4,5) 6,6 ± 0,28 Leczenie 3,3 (2,5 - 4,2) 6,9 ± 0,49 Estradiol pg/ml Kontrola 112,0 (64,8 - 203,8) 132,9 ± 10,57 Leczenie 158,8 (99,5 - 201,7) 47,2 ± 5,61 E2 = estradiol; NOMAC = octan nomegestrolu 1 = m (zakres); 2 = m ± SEM P r z y k l a d III: wp lyw polaczenia estradiolu i octanu nomegestrolu na sluzówk e macicy Przeprowadzono badanie w celu analizy wp lywu kilku dawek octanu nomegestrolu w po lacze- niu z doustn a dawk a estradiolu, odpowiadaj ac a 1,5 mg na sluzówk e macicy. W czasie tego badania 179 kobiet w okresie menopauzy, od co najmniej 3 lat, otrzymywa lo w sposób ci ag ly codziennie 2 mg walerianianu estradiolu w po laczeniu z czterema ró znymi dawkami octanu nomegestrolu: 5 mg (n=47), 2,5 mg (n=42); 1,25 mg (n=43) i 0,625 mg (n=47). Wp lyw tych czterech po lacze n na sluzówk e macicy oceniano poprzez pomiar grubo sci sluzówki macicy w echografii przez-pochwowej i poprzez biopsj e sluzówki macicy, przed leczeniem i po leczeniu. W tabeli IV przedstawiono wyniki badania echograficznego. Po zako nczeniu leczenia srednia grubosc sluzówki macicy pozostawa la poni zej lub w przybli zeniu by la równa 4 mm. Przyrost grubo sci w czasie leczenia wynosi l srednio 0,39 mm przy zastosowaniu najmniejszej dawki octanu nomegestro- lu (0,625 mg/dzie n). Zwi eksza l si e on nieznacznie wraz ze zwi ekszaniem dawki, pozostawa l jednak poni zej 1,5 mm przy zastosowaniu dawki 2,5 mg/dzie n. W biopsjach ocenianych po zako nczeniu badania (tabela V) nie stwierdzono cech proliferacji ani rozrostu sluzówki macicy po 6 miesi acach leczenia. Najwi eksz a liczb e przypadków zaniku sluzów- ki macicy obserwowano przy zastosowaniu najni zszych dawek octanu nomegestrolu.PL 203 596 B1 10 Wyniki te wskazuj a, ze podawanie ma lych dawek octanu nomegestrolu w sposób ci ag ly, wraz z estradiolem umo zliwia dostateczn a impregnacj e sluzówki macicy i ostatecznie zapobiega wzrostowi sluzówki macicy. T a b e l a III: Grubo sc sluzówki macicy po 6 miesi acach leczenia kilkoma polaczeniami opartymi na estradiolu (2 mg walerianianu estradiolu) i octanie nomegestrolu (NOMAC) w kilku dawkach, podawanymi w sposób ci ag ly Dawka NOMAC mg/dzie n 0,625 (n = 35) 1,25 (n = 33) 2,5 (n = 34) 5 (n = 41) Srednia grubo sc po zako nczeniu leczenia (mm) 3,18 (1,65) 4,5 (3,75) 3,93 (2,10) 3,83 (2,72) Sredni przyrost grubo sci podczas leczenia (mm) 0,39 (1,67) 1,12 (3,67) 1,36 (1,54) 1,57 (2,39) ( ) = odchylenie standardowe T a b e l a IV: Wygl ad histologiczny sluzówki macicy po 6 miesi acach leczenia kilkoma polaczeniami opartymi na estradiolu (2 mg walerianianu estradiolu) i octanie nomegestrolu (NOMAC)w kilku dawkach, podawanymi w sposób ci ag ly Dawka NOMAC mg/dzie n 0,625 (n = 32) 1,25 (n = 33) 2,5 (n = 34) 5 (n = 40) Brak sluzówki macicy 5 (15,6) 10 (30,3) 3 (8,8) 3 (7,5) Zanikowa sluzówka macicy 19 (59,4) 10 (30,3) 8 (23,5) 3 (7,5) Wydzielnicza sluzówka macicy 8 (25,0) 12 (36,4) 22 (64,7) 34 (85,0) Polip 0 1 (3,0) 1 (2,9) 0 ( ) = odsetek Nie stwierdzono proliferacji ani rozrostu sluzówki macicy. PL