CN1382053A - 新型激素组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗化学领域,特别是药用激素技术领域。更具体地说,本发明涉及包含雌激素－孕激素结合的新型激素药用组合物,所述结合由与一种或更多可药用的、惰性的、无毒的、适于口服用药的赋形剂结合或混合的雌激素化合物和孕激素化合物组成。本发明也涉及雌激素－孕激素混合物的用途,其中雌激素成分和孕激素成分以结合的方式用药。这种结合可以连续或间断给药,用于治疗雌激素－孕激素缺乏,以便在绝经期妇女中预防骨质疏松和心血管疾病。本发明也涉及一种生产这些新型药用雌激素－孕激素组合物的方法。

Description

新型激素组合物及其用途
本发明技术内容的概括
本发明涉及治疗化学领域，更具体地所说涉及药用激素技术领域。
更精确地说，它的目的是由雌激素化合物和孕激素化合物组成的雌激素-孕激素联合所形成的新型药用激素组合物，它与一种或更多无毒的、惰性的和可药用的适于口服给药的赋形剂联合或混合。
本发明也涉及雌激素-孕激素混合物的用途，其中雌激素化合物和孕激素化合物结合给药。结合的雌激素-孕激素联合可以连续或间断给药，目的在于创立一种为治疗雌激素缺乏和预防绝经期女性骨质疏松和心血管疾病而设计的组合物。
本发明的另一目的是一种制备所述新型药用雌激素-孕激素组合物的方法。
新型激素组合物及其用途
本发明涉及治疗化学领域，更具体地说涉及药用激素技术领域。
更精确地说，它的目的是雌激素-孕激素联合形成的新型药用组合物，此联合是为纠正任何原因造成的女性，尤其是绝经期女性的雌激素缺乏而设计的。
具体地说，它的目的是雌激素-孕激素联合，其特征在于它由含孕激素和雌激素结合的剂量单位组成，这两种化合物同时出现在每个医学剂量中。
具体地，它的目的是用于绝经期激素替代治疗的新型药用组合物，它含有活性成分如选自诺美孕酮和它的酯的促孕剂及选自雌二醇和它的酯以及结合马雌激素的雌激素制剂。
此联合将通过口服途径连续或间断给药。
已知在不到一个世纪的过程中，女性的寿命从50岁增加到80岁，而绝经期开始的平均年龄没有改变。所以，女性三分之一的生命周期处于雌激素缺乏状况，这导致了骨质疏松和心血管疾病的更高危险性。因此绝经期的替代治疗变得非常普遍。可以口服给药，或至少对于雌激素成分可以经皮给药。然而，当口服给药进行治疗时依从性似乎更好(ETTINGER et al.，1998)。
绝经期序贯替代治疗治愈更年期症候群。它预防骨质疏松和心血管疾病的发病。它产生了人工周期随后产生剥夺性出血。这种治疗方案特别适于近期绝经的妇女，但经常不能被很好地长期接受，这部分解释了对治疗的中等依从性(DRAPIER FAURE E.，Gynecology，1992，43：271-280)。
为克服此缺点，开发了结合的联合用药，其中连续或间断同时服用两种成分，孕激素的作用持续对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用，因此诱导子宫内膜萎缩并因此预防剥夺性出血(HARGROVE J.T.，MAXSON W.S.，WENTZ A.C.，BURNETT L.S.，Obstet.Gynecol.，1989，73：606-612)。实际上，在这些条件下子宫内膜萎缩是显著的(WOLFEand PLUNKETT，1994；PIEGSA et al.，1997；AFFINITO et al.，1998)，没有子宫内膜增生(STADBERG et al.，1996)，并且出血频率很低并随时间减少(PIESGA et al.，1997；CARRANZA-LIRA，1998；ETTINGERet al.，1998)。对于这种类型的治疗，依从性通常很好(EIKEN andKULTHOFF，1995；DOREN et al.，1996)，并肯定比序贯治疗更好(EIKENet al.，1996)。生活质量似乎有所改善(ULRICH et al.，1997)。而且已知这种类型的治疗保护骨质(EIKEN et al.，1996；EIKEN etal.，1997；HART et al.，1998；RECKER et al.，1999)。
这种“无周期”方案特别适于绝经期已经出现在一段时间以前的女性。可以给予序贯的联合，从而改善绝经期中激素替代治疗的长期依从性。
在序贯治疗中选择的孕激素剂量是，在长期中，当在进行雌激素替代治疗的绝经期女性每个周期的十天以上间断给予孕激素时导致至少1％的内膜增生的剂量(WHITEHEAD et al.，J.Reprod.Med.，1982，27：539-548；PATERSON et al.，Br.Med.J.，1980，22March：822-824)。
用于结合替代治疗的孕激素剂量一般比序贯方案中通常给予的剂量低。其例子有微粒化的孕激素，6-去氢逆孕酮(FOX H.，BAAK J.，VAN DE WEIJER P.，AL-AZZAWI E.，PATERSON M.，JOHNSON A.，MICHELLG.，BARLOW D.，FRANCIS R.，7th International Congress on theMenopause，Stockholm，20-24 June 1993，abstr.119)和醋酸甲羟孕酮(BOCANERA R.，BEN J.，COFONE M.，GUINLE I.，MAILAND D.，SOSA M.，POUDES G.，ROBERTI A.，BISOT.，EZPELETA D.，PUCHE R.，TOZZINI R.，7th International Congress on the Menopause，Stockholm，20-24 June 1993，abstr.40)，分别以100，10和5mg/日的剂量使用，产生乐观的临床结果和内膜水平。
结合治疗通常无间断地连续使用。然而，一些结合治疗优选间断使用，例如每个月中用25天(BIRKAUSER M.，et al.；Hormonesubstitution：a well defined indication and individualtreatment schemes are decisive for the success of the therapy，Med. & Hyg.，1995，53：1770-1773)。间断治疗的目的是去除孕激素对雌二醇合成和孕酮受体的抑制并由此避免激素依赖组织接受性的降低。
本发明使用的孕激素是诺美孕酮或它的一种酯，主要是醋酸诺美孕酮。醋酸诺美孕酮是一种功效很强的孕激素，经口服途径是有活性的并具有原始的药理学分布(Profile)。
-与19-去甲睾丸酮相反，醋酸诺美孕酮不表现残留的雄激素和雌激素作用。
-与17-α-羟孕酮的衍生物相同，它具有单一的药理学分布，但与之相反的是它具有强抗促性腺作用。
它属于限制性杂交孕激素类(OETTEL et al.，1999)，由于缺乏17-α-乙炔基的功能，它没有有害的代谢作用，它也结合了孕酮衍生物和最先进的19-去甲睾丸酮衍生物的优点。
在绝经期以5mg/日每周期共用12天的剂量序贯给药，与各种类型的雌激素联合用药，可以预防子宫内膜增生，如一项在150个女性中进行1年多的多中心试验所显示(THOMAS J.L.，BERNARDA.M.，DENIS C.，7th International Congress on the Menopause，Stockholm，20-24 June 1993，abstr.372)。
在一项试验中证明了没有增生，其中给予正在经皮雌二醇治疗的女性同样剂量的醋酸诺美孕酮，每周期共用14天(BERNARD A.M.et al.，Comparative evaluation of two percutaneous estradiolgels in combination with nomegestrol acetate in hormonereplacement therapy.XIV World Congress of Gynecology andObstetrics，FIGO，Montreal，24-30 September 1994)。这种包含在以本申请公司的名义申请的法国专利2.737.411中的应用，要求1.5-6mg的剂量范围并优选2.5-5mg。
使用的雌激素为游离或酯化的雌二醇，特别是戊酸雌二醇，或结合马雌激素，存在于口服途径有活性的配方中。已经证明1-2mg/日的雌二醇剂量足够对抗绝经期女性的雌激素缺乏。
醋酸诺美孕酮和游离或酯化雌二醇，或结合马雌激素以可以口服给药的形式之一给予：明胶胶囊、胶囊、药丸、粉囊、药片、包衣片、加糖片等。
本发明的特征在于它是新型雌激素-孕激素联合，经口服为有活性的并结合给药。本发明的另一目的是本发明的组合物纠正绝经期女性雌激素缺乏从而预防骨质疏松和心血管疾病的用途。
本发明也通过以下内容确定：
a)有关的雌激素-孕激素联合与以前针对同类适应症所做的描述不同的事实。
某些专利要求用于绝经期替代治疗的雌激素-孕激素结合的连续使用。例子为美国专利5108995或欧洲专利309263。然而，很明显这些专利要求活性成分剂量改变的多序列治疗。在以PLUNKETT命名的美国(US 4820831 A)和欧洲(EP 136 011)专利中也是如此。这些专利要求许多雌激素和许多孕激素在绝经期替代治疗中的用途。然而，一方面是由于与上述两个专利的权利要求相关的科学原因，另一方面是由于与其用词相关的科学和法律原因，上述权利要求似乎并没有包括所有孕激素的用途。
1)多种孕激素的用途是基于它们与其中之一即左旋甲炔诺酮的等价性。此方法似乎是不可接受的，因为不同的孕激素有不同的药理学分布并且使用剂量不能从简单的和唯一的等价系统中推断，从3个不同专利的不同孕激素建议的活性剂量范围中可以明确看出这一点(表1)。
可以看出，各种孕激素的下限以2.4-50的比例改变，而最大剂量以1-50的比例改变。所以，对于同类适应症，剂量范围在各专利中改变显著，这表明等价系统不能给予孕激素间所建立关系的可信性。
2)除上述内容外，应该合理地想到要求的剂量应该根据临床药理学数据和/或以前发表并共同接受的临床数据。现在，如果考虑PLUNKETT专利中确定的剂量，很容易发现大多数情况下在多年以前，即在上述专利提交之前(NEUMANN，1977)或最近(KUHL，1996)公开的活性剂量非常一致，但很少处于命名为PLUNKETT的专利中要求的剂量范围内(表2)。
如果不考虑上述活性剂量，而是考虑用甲炔诺酮作为参照(＝1)的活性剂量比，那么此发现也是有效的(表3)。
表1 各专利要求的多种孕激素的剂量(μg/日)
    孕激素     专利     剂量(μg/日)
    最小     最大
左旋甲炔诺酮左旋甲炔诺酮左旋甲炔诺酮甲地妊娠素甲地妊娠素炔雌醇炔雌醇3-酮炔雌醇3-酮炔雌醇炔诺酮炔诺酮炔诺酮醋炔诺酮肟炔诺酯甲炔诺酮双醋炔诺醇二氢孕酮MPA异炔诺酮烯丙雌醇炔雌烯醇醋炔醚二甲去氢孕酮三烯炔诺酮二甲炔睾酮炔孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮  WO 95/17194EP 025607 A1PLUNKETTWO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1WP 95/17194EP 025607 A1PLUNKETTPLUNKETTWO 95/17194PLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTWO 95/17194     60252550106025602535085150100200501005 0001 0002001 000100501 000205001 000100100     12510075757015010015010075035010001000300150100030 00015 0005 00010 0002 0001 00010 00020015 00025 00010 000200
表2 根据各种文献参考的每种孕激素的剂量
        美国专利4826831                 NEUMANN公开          KUHL
   最小    最大     内膜(1)     月经(2)     排卵(3)     避孕(4)     内膜(1)    排卵(3)
左旋甲炔诺酮甲炔孕酮炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇6-去氢逆孕酮MPA异炔诺酮烯丙雌醇炔雌烯醇醋炔醚二甲去氢孕酮三烯炔诺酮二甲炔睾酮炔孕酮醋酸CIP     2550150100100500010002001000100501000205001000100     7515010001000100030000150005000100002000100010000200150002500010000 1200125004500550010000175050001000 20005000250007500 10080080060001000 250100010005000250025002000     400100002000     604001000
上面粗体字的情况对应于“PLUNKETT”专利要求的剂量范围以外的活性剂量。这些剂量(μg/日)是诱导内膜转化(1)，导致周期开始的充分延迟(2)，抑制排卵(3)，或具有避孕作用(4)的必需剂量。表3：根据各种文献参考的每种孕激素的剂量比参照孕激素为甲炔诺酮(＝1)
美国专利4826831                     NEUMANN
             比值                      比值
    最小     最大     内膜(1)     排卵(3)     月经(2)     避孕(4)
左旋甲炔诺酮甲炔孕酮炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇6-去氢逆孕酮MPA异炔诺酮烯丙雌醇炔雌烯醇醋炔醚二甲去氢孕酮三烯炔诺酮二甲炔睾酮炔孕酮醋酸CIP     0.51.03.02.02.0100.020.04.020.02.01.020.00.410.020.02.0     0.51.06.76.76.7200.0100.033.366.713.36.766.71.3100.0166.766.7 1.010.43.84.68.31.54.20.8 1.08.08.060.010.0 1.02.512.53.8 1.04.04.020.010.010.08.0
粗体和斜体字的情况对应于以PLUNKETT的名称引用的美国和欧洲专利要求的比值范围以外的活性剂量。对于(1)，(2)，(3)，(4)的含义，见表2。
权利要求相关的论证
1)在前面引用的美国专利中，权利要求1和2涉及连续治疗；唯一要求的孕激素为二-甲炔诺酮和左旋炔诺酮。后面的权利要求涉及间断的多序列治疗，即不同于本专利申请建议的治疗方案。对于后一类的治疗方案，要求的孕激素数目更多但其列表是精确和有限的，根据所述权利要求的Markush型呈现，它不包括诺美孕酮和它的酯。
2)欧洲专利只要求了连续结合治疗；要求的雌激素和孕激素列于文章中的表内并总结于权利要求中。同样在可以使用的孕激素列表中没有描述诺美孕酮和它的酯。现在，醋酸诺美孕酮的特征在于强有力的促孕作用，没有残留的雄激素和雌激素样作用，以及强有力的抗雌激素作用，在内膜水平显示显著的抗有丝分裂活性，因此，产生显著的萎缩作用。因此，不能将它比作其它孕激素，并且以相对于另一种作为参照的孕激素的相应剂量考虑只能是错误的。而且，醋酸诺美孕酮的特征在于很好的耐受性；它对脂质分布、糖类耐受、动脉压力和凝血因子没有作用，甚至当以比本专利申请所描述的更高的剂量应用以及在长期治疗中应用时也是如此(BASDEVANT etal.，1997)。这方面非常重要，因为所有的治疗学家都努力试图尽可能以最低的剂量最小的毒性应用此治疗。在这方面，醋酸诺美孕酮与PLUNKETT专利中引用的19-去甲睾酮的许多衍生物不同，19-去甲睾酮的许多衍生物为孕激素，其特征在于雄激素和雌激素样作用，可以对内膜水平产生影响并同时具有有害的代谢作用。
由于前面提到的同样的原因，处理绝经期连续结合治疗的许多公开内容没有一个与本发明有关系，因为这些公开内容都没有处理醋酸诺美孕酮和雌激素的联合。例如这适用于以下联合，雌二醇与醋酸炔诺酮(STADBERG et al.，1996；DOREN and SCHNEIDER，1996；DOREN et al.，1997；EIKEN et al.，1997；PIEGSA et al.，1997；HART et al.，1998)，雌二醇与二甲去氢孕酮(AFFINITO et al.，1998)，雌二醇和甲炔诺酮(WOLFE and PLUNKETT，1994)，戊酸雌二醇和醋酸氯地孕酮(RAUCH and TAUBERT，1993)，以及结合马雌激素与醋酸甲羟孕酮(REUBINOFF et al.，1995；WOLFE and HUFF，1995；MIZUNUMA et al.，1997)或二甲去氢孕酮(RECKER et al.，1999)。
b)此雌激素孕激素联合与申请公司以前获得专利权的联合不同的事实。
实际上，以申请公司名义申请的法国专利2.754.179要求了用于绝经期结合替代治疗的雌二醇和诺美孕酮的联合。根据以前醋酸诺美孕酮在序贯治疗中的经验而要求的剂量范围为1.5-3.75mg，优选2.5mg。现在，更大规模的临床试验，通过一种出乎意料的方式显示，剂量低得多的醋酸诺美孕酮可以诱导内膜萎缩，很好地控制出血。这一结果很重要，因为它允许醋酸诺美孕酮剂量进一步减小，从而可以更安全地使用。
c)药用形式的适当生产方法
本反涉及一种生产方法，运用此方法可以将两种活性成分结合为一种相同的药用形式。
基于醋酸诺美孕酮和游离或酯化雌二醇或结合马雌激素的本发明的组合物可以连续或间断给药(每月21到28天)。
根据本发明的特定实施方案，此组合物含有0.3-1.5mg的醋酸诺美孕酮和0.3-3mg的游离或酯化雌二醇或结合马雌激素。优选地，最优配方含0.625-1.25mg醋酸诺美孕酮，联合0.5-1.5mg的游离雌二醇或1.5-2mg的雌二醇酯，或0.312-0.625mg的结合马雌激素，以每日剂量计算。
结合给药的模式在绝经期女性中是有指征的，不论绝经是自然还是手术的结果；雌激素-孕激素结合用于补偿绝经期雌激素缺乏诱导的功能障碍，同时在大多数女性中保持内膜萎缩和避免剥夺性出血的出现。
本发明的另一目的是一种获得新型药物组合物的方法，包括将活性成分：醋酸诺美孕酮和游离或酯化雌二醇或结合马雌激素与一种或更多惰性的、无毒的和可药用的赋形剂或载体混合。
赋形剂可以是促进结合和溶解的试剂、压实剂、崩解剂和促滑动剂。
此混合物被直接或以几个阶段压紧形成片剂，如果需要，可以用膜、包衣或通过制成糖果而保护表面。通过直接压实生产片剂可以最大程度减少稀释剂、结合剂、崩解剂和促滑动剂的比例。
明胶胶囊可以通过将活性成分与惰性稀释剂和促滑动剂混合而生产。
具体地说，片剂包含为直接压实而稀释团块的试剂，如乳糖，商品名为NEOSORB 60的山梨醇，注册商品名为Palatinite的含两个水分子的结晶[D]吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇和[D]吡喃葡萄糖苷-1，6-葡萄糖醇异构体的等摩尔混合物，甘露醇，山梨醇，或商品名为Ludipress的乳糖/PVP混合物。
压实结合剂一般是微晶纤维素如商品名为AVICEL PH 101或AVICEL PH 102。聚乙烯吡咯烷酮也通过促进粉末的附聚作用和团块的压缩性而起重要作用。用于此目的的聚乙烯吡咯烷酮分子量为10000-30000，如分级为12-30的Povidone或Kollidon。
此混合物也包含防止粉末在进料斗中附聚的促滑动剂或抗静电剂。关于这一点，可以提及商品名为AEROSIL，100或AEROSIL、200的胶态硅石。
混合物也包含产生符合制药标准的崩解或碎裂的崩解剂。可以提及的有用的崩解剂如商品名为Polyplasdone或Polyclar AT的交联乙烯吡咯烷酮聚合物，商品名为Amijel或Explotab的羧甲基淀粉，或商品名为AC-DI-SOL的交联羧甲基纤维素。
另外，此制剂含促进压实和片剂从压片机中排出的润滑剂。可以提及的润滑剂包括商品名为Precirol的棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
在压实后可以将药片包衣，从而改善它们的储存特征或促进吞咽。
包衣剂为纤维素，如纤维素邻苯二甲酸盐(Sepiflim，Pharmacoat)，或OPADRY PVA或Sepiflim ECL类的聚乙烯化合物，或糖类如Sepisperse DR，AS，AP或K类(有色的)的增甜糖。
有或无包衣的片剂都可另外用矿物质、植物或合成染料进行表面或全部染色(如有喹啉黄的漆，或E 104或氧化铁)。
各种组分的比例根据制造的片剂的性质而改变。
活性成分的含量可以为0.3-1.5mg醋酸诺美孕酮，0.3-3mg游离或酯化雌二醇或结合马雌激素。稀释剂为总质量的20-75％，促滑动剂为总质量的0.1-2％，压实结合剂为2-20％，聚乙烯吡咯烷酮为0.5-15％，对于崩解剂，交联聚乙烯吡咯烷酮为或羧甲基淀粉2-5.5％，croscarmellose为2.0-3.0％。
润滑剂的量从0.1-3.0％，取决于试剂类型。
本发明的组合物将每日一次给药。然而，根据治疗需要，可以分次给药(每日两次)，或相反，即重复给药(每日两片)。
下面的实施例说明了本发明，但不在任何方面对其进行限制。
实施例I  配方举例
醋酸诺美孕酮和雌二醇联合以普通或覆膜片的形式存在。
可以将成分混合物直接压实，或制成初级的雌二醇混合物，然后以干燥形式掺入醋酸诺美孕酮和其它赋形剂。初级的雌二醇混合物的制作是通过将雌二醇溶解在微晶纤维素、PVP和乳糖的醇溶液中，干燥，然后研磨并校准。此方法是有益的，因为从初级的雌二醇混合物制成的药片与直接压实的药片相比具有更好的雌二醇溶解分布型。
终混合物可以含在povidone(5-25％)，微晶纤维素(5-15％)和乳糖(足够组成100％)中含1.5-5％的雌二醇。在制备初级混合物时引入抗氧化剂如α生育酚或抗坏血酸是有益的。
例如下面的初级混合物：
    配方     mg/片     ％
雌二醇     1.50     1.82
PVP K25     13.50     16.36
乳糖8195     60.00     72.73
微晶纤维素     7.50     9.09
总干混合物     82.50     100.00
将此初级混合物引入终混合物，通过直接压实获得药片。
完成的无包衣片一般重60-200mg并具有下列总体配方：无包衣片的配方
  组成                           mg/片-雌二醇(预混，足量)                  0.3-3.0-醋酸诺美孕酮                        0.300-1.500-胶态硅石                            0.400-2.000-聚乙烯聚吡咯烷酮                    2.500-4.000-乳糖                                60.000-80.000-纤维素                              10.000-25.000-硬脂酸                              0.900-3.000-滑石                                0.450-1.500
例如，药片可以重185mg并具有以下配方：185mg药片的配方举例(UF＝单位配方)配方                              UF/185mg的1片      UF％雌二醇                               1.500           0.811醋酸诺美孕酮                         0.625           0.338乳糖                                 131.790         71.238纤维素(Avicel PH 101)                27.810          15.032Povidone(K25)                        13.500          7.297Precirol(AT05)                       2.780           1.503胶态硅石(Aerosil 200)                1.000           0.540聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL)    6.000           3.243总计                               185.00          100.000185mg药片的配方举例(UF＝单位配方)配方                              UF/185mg的1片          UF％雌二醇                                0.500              0.270醋酸诺美孕酮                          0.625              0.339乳糖                                  136.787            73.934纤维素(Avicel PH 101)                 32.813             17.736Povidone(K25)                         4.500              2.432Precirol(AT05)                        2.775              1.500胶态硅石(Aerosil 200)                 1.000              0.540聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL)     6.000              3.243
总计                              185.00             100.000120mg药片的配方举例(UF＝单位配方)配方                               UF/120mg的1片         UF％雌二醇                                 1.500             1.250醋酸诺美孕酮                           1.250             1.042乳糖                                   84.000            70.000纤维素(Avicel PH 101)                  11.250            9.375Povidone(K25)                          13.500            11.250胶态硅石(Aerosil 200)                  1.000             0.833聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL)      3.000             2.500硬脂酸镁                               1.000             0.833滑石                                   1.000             0.833硬脂酸AC/50VG                          2.500             2.083
总计                               120.00            100.000120mg药片的配方举例(UF＝单位配方)配方                                 UF/120mg的1片    UF％雌二醇                                  0.500         0.417醋酸诺美孕酮                            0.625         0.521乳糖                                    89.000        74.167纤维素(Avicel PH 101)                   16.875        14.062Povidone(K25)                           4.500         3.750胶态硅石(Aerosil 200)                   1.000         0.833聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL)       3.000         2.500硬脂酸镁                                1.000         0.833滑石                                    1.000         0.833硬脂酸AC/50VG                           2.500         2.083
总计                                120.00        100.00080mg药片的配方举例(UF＝单位配方)配方                                 UF/80mg的1片      UF％雌二醇                                  0.500         0.625醋酸诺美孕酮                            0.625         0.781Kollidon 25                             4.500         5.625乳糖M                                   59.735        74.669纤维素(Avicel PH 101)                   12.000        15.000聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL)       0.800         1.000滑石                                    0.700         0.550胶态硅石(Aerosil 200)                   0.440         0.550硬脂酸镁(植物)                          0.700         0.875
总计                                80.000        100.00080mg药片的配方举例(UF＝单位配方)配方                              UF/80mg的1片      UF％雌二醇                                1.000         1.250醋酸诺美孕酮                          1.250         1.563Kollidon 25                           9.000         11.250乳糖M                                 54.110        67.637纤维素(Avicel PH 101)                 12.000        15.000聚乙烯聚吡咯烷酮(Polyplasdone XL)     0.800         1.000滑石                                  0.700         0.875胶态硅石(Aerosil 200)                 0.440         0.550硬脂酸镁(植物)                        0.700         0.875
总计                              80.000        100.000
例如，可以用以下物质包被这些药片：
基于聚乙烯醇的覆膜剂，属于OPADRY PVA“湿屏障”类(聚乙烯醇、二氧化钛、纯化滑石、卵磷脂、黄原酸胶、色素、天然漆)，
或
基于纤维素的覆膜剂，属于SEPIFILM L.P.类([(H.P.M.C.羟丙基甲基纤维素)]、微晶纤维素、硬脂酸、色素、天然漆)。
实施例II：醋酸诺美孕酮对内膜细胞的抗有丝分裂和分化作用的分离
自然或手术绝经的女性接受序贯雌激素-孕激素治疗。从第1天到第12天，她们接受30μg炔雌醇，从第13天到第22天，将相同剂量的炔雌醇与不同剂量的醇酸诺美孕酮或醋酸氯地孕酮联合。剂量如下：
醋酸诺美孕酮(mg)： 0.1  0.25  0.5  1  2.5  5 和10
醋酸氯地孕酮(mg)： 0.1  0.5  1  2  5 和10
各组的女性数目为2到11个。然后是7天的治疗停顿，随后开始第二治疗周期。
考虑的参数如下：
-在第一和第二治疗周期后，治疗中断后在周期开始之前的时间间隔；
-在第二周期的第17天和第20天之间进行活检得到的内膜的组织学表现。
结果表明：
周期出现前的时间间隔是剂量的函数并对两种产品是相似的。对治疗结束前无周期出现所要求的剂量对两种产品都是0.2-0.3mg/天(表1)。
对于两种产品，内膜向分泌性内膜的转化从1mg/日以上是完全的，但在最高剂量时减小(10mg/日)。
醋酸诺美孕酮对以腺体细胞中有丝分裂数表示的增生活性的抑制看起来强于醋酸氯地孕酮。在用剂量等于或高于0.5mg/日的醋酸诺美孕酮治疗的女性中不再发生有丝分裂，而用剂量为1mg/日的醋酸氯地孕酮治疗时有丝分裂仍然明显(表2)。
因此可以推断，在内膜水平，醋酸诺美孕酮和醋酸氯地孕酮不具可比性，分泌转化活性是可比的，但醋酸诺美孕酮的特征在于非常明显的抗有丝分裂和抗增生活动。
表1：在治疗中断后周期(天)开始前的间期
  孕激素                                                 剂量(mg/日)
    0.1     0.25   0.5   1.0     2.0     2.5     5     10
醋酸诺美孕酮     -0.5±1.5     -0.5±0.5   1.5±0.5   2.7±0.2     3.2±0.2     4.3±0.4     3.8±0.8
醋酸氯地孕酮     -2.3±0.5   2.0±0.6   3.8±0.3     3.8±0.3     5.5±1.5     5.5±0.5
表2：有丝分裂数的评价(出现有丝分裂的部分的百分比)
                                     剂量(mg/日)
    0.1     0.25    0.5     1     2     2.5   5   10
腺体   醋酸诺美孕酮     50     50    0     0     0     0   0   30
  醋酸氯地孕酮     90     50     0   0   0
实施例III：
进行一项试验研究连续结合使用剂量为1.5mg的口服雌二醇和各种剂量的醋酸诺美孕酮的联合对子宫内膜的效果。
实验中对179个绝经至少3年的女性进行连续6个月的治疗，使用1.5mg/日的雌二醇连续结合四种不同剂量的醋酸诺美孕酮：5mg/day(n＝47)；2.5mg/day(n＝42)；1.25mg/day(n＝43)和0.625mg/day(n＝47)。
通过记录生殖器出血特点、在治疗前和治疗后用阴道内超声测量内膜厚度，并通过对治疗前和治疗后内膜的活检评估这四种联合对内膜的影响。
当醋酸诺美孕酮每日的剂量分别为0.625-1.25-2.5和5mg时，在治疗全过程中没有生殖器出血的女性百分比分别为42.5-58.1-52.4和68.1％。观察到的百分比在各组之间没有统计学差异，但剂量和出血发生率的关系是显著的。
附表提示，对于每种醋酸诺美孕酮剂量，在6个月治疗结束时进行的超声检查和内膜活检的结果。
在治疗结束时，各组之间的平均内膜厚度没有不同。用最小的醋酸诺美孕酮时，治疗下内膜厚度的增加平均为0.39mm。这种增厚作为剂量的函数轻微增加，在接受5mg/日的孕激素的女性组中为1.56mm，但厚度改变和剂量改变之间的关系没有达到统计学显著的域值。
在试验末进行的内膜活检显示子宫粘膜没有增殖或增生表现。在接受最高孕激素剂量的女性中观察到了最高的分泌性内膜百分比；它随剂量以统计学有意义的方式渐进性减少。相反，在最低孕激素剂量下观察到了最高的内膜萎缩百分比并且随剂量增加而减少。
结果表示低剂量的醋酸诺美孕酮和雌激素的连续结合给药可以预防子宫内膜的生长并是其保持在萎缩状态，而相对于更高的剂量，它们不足以诱导子宫内膜的分泌性转化，这是没有预料到的。
因此，此试验揭示了当与雌激素结合连续用药时，醋酸诺美孕酮的抗雌激素作用从它的促孕作用的脱偶联，这是令人惊讶的。
抗雌激素作用是占优势的，因为当连续将孕激素以低剂量与雌激素结合使用时可以检测到此作用。这些剂量不足以导致子宫粘膜的分泌性转化。在同样的方案下使用更高的剂量，尽管不允许子宫内膜的多余增生，但分泌作用占优势。表I-用一些基于雌二醇(2mg戊酸雌二醇)和各种剂量的醋酸诺美孕酮(NOMAC)的联合连续结合治疗6个月后的内膜厚度
    NOMAC剂量(mg/日)     0.625(n＝35)     1.25(n＝33)     2.5(n＝34)     5(n＝41)
治疗结束时的平均厚度(mm)     3.18(1.65)     4.05(3.75)     3.93(2.10)     3.83(2.72)
治疗下的平均厚度增加(mm)     0.39(1.67)     1.12(3.67)     1.36(1.54)     1.57(2.39)
( )＝标准差表2  -用一些含雌二醇(2mg戊酸雌二醇)和各种剂量的醋酸诺美孕酮(NOMAC)的联合连续结合治疗6个月后内膜的组织学表现
    NOMAC剂量(mg/日)     0.625(n＝32)     1.25(n＝33)     2.5(n＝34)     5(n＝40)
    无内膜     5(15.6)     10(30.3)     3(8.8)     3(7.5)
    萎缩内膜     19(59.4)     10(30.3)     8(23.5)     3(7.5)
    分泌性内膜     8(25.0)     12(36.4)     22(64.7)     34(85.0)
    息肉     0     1(3.0)     1(2.9)     0
( )＝百分比       在各情况下都没有内膜增殖或增生

Claims (17)

1.一种药用激素组合物，其特征在于它们形成用于口服给药的结合的雌激素-孕激素联合，它们允许同时给予剂量为0.3-3mg的雌激素化合物和剂量为0.3-1.5mg的由19-去甲孕酮衍生的促孕化合物，联合或混合一种或更多无毒的、惰性的和可药用赋形剂。
2.权利要求1的雌激素-孕激素组合物，其中雌激素为游离或酯化的17-β雌二醇，或结合马雌激素。
3.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中雌激素为17-β雌二醇。
4.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中雌激素为雌二醇酯，具体如戊酸雌二醇。
5.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中雌激素由结合马雌激素组成。
6.权利要求1到5的任意一项的雌激素-孕激素组合物，其中游离或酯化雌激素或结合马雌激素以每单位剂量0.3-3mg的量存在。
7.权利要求3的雌激素-孕激素组合物，其中游离雌二醇优选以每单位剂量0.5-1.5mg的量存在。
8.权利要求4的雌激素-孕激素组合物，其中雌二醇酯优选以每单位剂量1.5-2mg的量存在。
9.权利要求5的雌激素-孕激素组合物，其中结合马雌激素优选以每单位剂量0.312-0.625mg的量存在。
10.权利要求1到9的雌激素-孕激素组合物，其中孕激素为诺美孕酮或它的一种酯。
11.权利要求10的雌激素-孕激素组合物，其中孕激素为醋酸诺美孕酮。
12.权利要求10和11的雌激素-孕激素组合物，其中醋酸诺美孕酮以每单位剂量0.3-1.5mg的量存在。
13.权利要求10到12的雌激素-孕激素组合物，其中醋酸诺美孕酮以每单位剂量0.625-1.25mg的量存在。
14.权利要求1到13任一项的雌激素-孕激素混合物在生产用于治疗绝经期妇女雌激素缺乏的药物中的用途。
15.权利要求1到13任一项的雌激素-孕激素混合物在生产用于预防绝经期妇女骨质疏松和心血管疾病的药物中的用途。
16.权利要求1到13任一项的雌激素-孕激素混合物在生产用于连续和间断给药的药物中的用途。
17.制备权利要求1到13任一项的新型雌激素-孕激素组合物的方法，其中雌激素活性成分和孕激素活性成分与一种或更多惰性的、无毒的和可药用赋形剂混合或结合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107007611A (zh) * 2017-06-02 2017-08-04 上海市计划生育科学研究所 醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
CA2447178C (en) 2001-05-18 2010-06-08 Christian Franz Holinka Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US7732430B2 (en) 2001-05-23 2010-06-08 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception
DE60234515D1 (de) 2001-05-23 2010-01-07 Pantarhei Bioscience Bv Tetrahydroxylierte estrogen enthaltendes arzneistoffverabreichungssystem zur verwendung in hormonalen kontrazeption
CA2467222C (en) 2001-11-15 2010-06-08 Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
SI1511496T1 (sl) 2002-06-11 2007-04-30 Pantarhei Bioscience Bv Metoda zdravljenja ali prevencije imunsko mediiranih motenj in farmacevtska formulacija za njeno uporabo
US7943604B2 (en) 2002-06-11 2011-05-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
EP1515725A4 (en) * 2002-06-25 2005-09-21 Wyeth Corp USE OF CYCLOTHIOCARBAMATE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF HORMONE-RELATED ILLNESSES
AU2003253506A1 (en) 2002-07-12 2004-02-02 Pantarhei Biosciences B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
AU2003274823A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
ATE473746T1 (de) 2007-01-08 2010-07-15 Pantarhei Bioscience Bv Verfahren zur behandlung oder prävention von unfruchtbarkeit bei weiblichen säugern und pharmazeutisches kit zur anwendung dieses verfahrens

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826831A (en) * 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
JPS61243059A (ja) 1985-04-19 1986-10-29 Konishi Kagaku Kogyo Kk 高純度４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの製造法
DE3603644A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Metabowerke Kg Spannfutter zum einspannen von bohrern oder schlagbohrern
ZA87332B (en) 1986-02-27 1987-08-26 Warner Lambert Co Compositions containing fixed combinations
US5208225A (en) * 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
US5276022A (en) 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
NZ226316A (en) 1987-09-24 1991-10-25 Jencap Research Ltd Pharmaceutical contraceptive preparations and packages containing from 20-35 unit dosages comprising an estrogen and a progestin; the unit dosages having alternating estrogen and progestin dominance
CA1332227C (en) 1987-09-24 1994-10-04 Robert F. Casper Oral contraceptive formulation
US5108995A (en) 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5256421A (en) 1987-09-24 1993-10-26 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
HUT52382A (en) 1988-03-14 1990-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
FR2695826B1 (fr) 1992-09-21 1995-01-06 Theramex Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention.
US5554601A (en) 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US5552394A (en) 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
US6613757B1 (en) 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
SE9403389D0 (sv) 1994-10-06 1994-10-06 Astra Ab Pharmaceutical composition containing derivattves of sex hormones
CA2227989A1 (en) 1995-08-01 1997-02-13 Karen Ophelia Hamilton Liposomal oligonucleotide compositions
FR2737411B1 (fr) 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
US5888543A (en) 1996-07-26 1999-03-30 American Home Products Corporation Oral contraceptives
WO2001030355A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
EP1443966B1 (en) * 2001-11-15 2007-03-14 Pantarhei Bioscience B.V. Method of preventing or treating benign gynaecological disorders
AR065816A1 (es) 2007-03-26 2009-07-01 Theramex Regimen anticonceptivo oral

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107007611A (zh) * 2017-06-02 2017-08-04 上海市计划生育科学研究所 醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
CN107007611B (zh) * 2017-06-02 2020-04-14 上海市计划生育科学研究所 醋酸诺美孕酮在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用

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