CN1464787A - 新的激素组合物 - Google Patents
新的激素组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1464787A CN1464787A CN02802212A CN02802212A CN1464787A CN 1464787 A CN1464787 A CN 1464787A CN 02802212 A CN02802212 A CN 02802212A CN 02802212 A CN02802212 A CN 02802212A CN 1464787 A CN1464787 A CN 1464787A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- estrogen
- dosage
- progestogen
- estradiol
- progesterone composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 52
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical group C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 claims description 49
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 41
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 40
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 27
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 21
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 11
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims description 7
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 6
- KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N nomegestrol Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 KZUIYQJTUIACIG-YBZCJVABSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004911 nomegestrol Drugs 0.000 claims description 6
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical group C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 claims 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 7
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 7
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 3
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 3
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 3
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N cyproterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DUSHUSLJJMDGTE-ZJPMUUANSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 2
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004172 quinoline yellow Substances 0.000 description 2
- 235000012752 quinoline yellow Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N (20S)-20-hydroxypregn-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](O)C)[C@@]1(C)CC2 RWBRUCCWZPSBFC-RXRZZTMXSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N Dimethisterone Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#CC)(O)[C@@]2(C)CC1 LVHOURKCKUYIGK-RGUJTQARSA-N 0.000 description 1
- 241001635598 Enicostema Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027626 Milia Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229920003071 Polyclar® Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NAUDKYVGHCCLOT-LAQCMFAESA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229950006690 dimethisterone Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229940012028 ethynodiol diacetate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 229960002831 norgestrienone Drugs 0.000 description 1
- GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N norgestrienone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 GVDMJXQHPUYPHP-FYQPLNBISA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- FLGJKPPXEKYCBY-AKCFYGDASA-N quingestanol acetate Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@H]1CC2)C)(OC(=O)C)C#C)C=C1C=C2OC1CCCC1 FLGJKPPXEKYCBY-AKCFYGDASA-N 0.000 description 1
- 229950009172 quingestanol acetate Drugs 0.000 description 1
- IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N quinoline yellow Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)=CC=C21 IZMJMCDDWKSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051201 quinoline yellow Drugs 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009955 starching Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗化学领域，更具体来说涉及激素药物技术，尤其是涉及新的激素药物组合物，所述组合物是由雌激素化合物与孕激素化合物的雌激素—孕激素组合形成的，并且与一种或几种惰性可药用无毒赋形剂合并或混合，并且可口服给药。本发明还涉及雌激素—孕激素混合物的应用，其中所述雌激素组分和孕激素组分是以联合方式给药。所述组合可以以连续或间歇方式施用，目的是提供可用于治疗绝经女性中雌激素不足、预防骨质疏松和心血管疾病的组合物。本发明还涉及制备所述雌激素—孕激素组合物的方法。
Description
本发明涉及治疗化学领域，更特别涉及制药技术领域。
更确切来说，本发明涉及用雌激素-孕激素组合形成的新的药物组合物，所述药物组合物是用于治疗所有起因的女性雌激素不足，尤其是绝经女性雌激素不足。
本发明特别涉及雌激素-孕激素组合，其特征在于，其由含有孕激素和雌激素组合的剂量单位组成，所述两种组分同时存在于每一剂量单位中。
本发明特定地涉及用于绝经女性的激素替代治疗的新的药物组合物，其中含有选自诺美孕酮及其酯的促孕活性剂与选自雌二醇及其酯和结合雌激素的雌激素剂作为活性组分。
本发明组合是连续或间歇性地口服给药。
众所周知，在不到一个世纪内，女性的预期寿命从50岁增加至80岁，而绝经开始的平均年龄却没有改变。因此，女性的生命有几乎三分之一是在雌激素不足的状态下度过的，这导致骨质疏松和心血管疾病的危险性增加。所以在绝经期间的替代治疗变得非常普遍。其是口服给药，或者，至少对于其雌激素组分，经皮给药。然而，对于口服给药，患者的配合性更好一些(ETTINGER等人1998)。
在绝经女性中，顺序的替代治疗治愈了更年期症状。其预防了骨质疏松和心血管疾病的发作。其产生了人工周期，之后使出血停止。该治疗方案尤其适于治疗其绝经是新近发生的女性，但是在长期过程中不能总是被良好地接受，这部分解释了为什么对该治疗的坚持不佳的原因(DRAPIER FAURE E.，Gynécologie，1992，43：271-280)。
为了克服该缺陷，已经开发了联合用药物，其中两种组分同时连续或间歇给药，孕激素通过引起子宫内膜萎缩和由此导致的在没有停药性出血的情况下而具有持久对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用的作用(HARGROVE J.T.，MAXSON W.S.，WENTZ A.C.，BURNETT L.S.，Obstet.Gynecol.，1989，73：606-612)。实际上，在这些病症中，有显著的子宫内膜萎缩(WOLFE和PLUNKETT，1994；PIEGSA等人，1997；AFFINITO等人，1998)，没有任何子宫内膜增生(STADBEGR等人，1996)，出血频率很低，并随着时间的延长而降低(PIEGSA等人，1997；CARRANZA-LI RA，1998；ETTI NGER等人，1998)。使用这类治疗，通常能良好地坚持(EIKEN和KULTHOFF，1995；DOREN等人，1996)，并且要好于对顺序治疗的坚持(EIKEN等人，1996)。生活质量似乎也改善了(ULRICH等人，1997)。还已知这类治疗能保护骨质(EIKEN等人，1996；EIKEN等人，1997；HART等人，1998；RECKER等人，1999)。
方案“无周期”特别适于已长期绝经的女性。可开处方以用顺序组合来改善在绝经期对激素替代治疗的长期坚持。
在顺序治疗中，在接受雌激素替代治疗的绝经女性中，所选的孕激素剂量是这样的，当孕激素间歇给药、并且每个周期在10天以上时，其长期导致子宫内膜增生不到1％(WHITEHEAD等人，J.Reprod.Med.，1982，27：539-548，PATERSON等人，Br.Med.J.，1980，22 March：822-824)。
用于联合替代治疗的孕激素的剂量一般是由常用于顺序治疗的剂量推断出的。
其实例有微粉化的孕酮、didrogesterone(FOX H.，BAAKJ.，VANDE WEIJER P.，AL-AZZAWI E.，PATERSON M.，JOHNSON A.，MI CHELLG.，BARLOW D.，FRANCIS R.，第7届国际绝经会议(7thInternational Congress on the Menopause)，Stockholm，20-24June 1993，Abstr.119)和醋酸甲羟孕酮(BOCANERA R.，BENJ.，COFONE M.，GUINLE I.，MAILAND D.，SOSA M.，POUDES G.，ROBERTIA.，BISO T.，EZPELETA D.，PUCHE R.，TOZZINI R.，第7届国际绝经会议，Stockholm，20-24 June 1993，Abstr.40)，它们分别是以100、10和5mg/天的剂量使用，在临床和子宫内膜作用方面取得了令人鼓舞的结果。
联合治疗最经常连续使用、即没有间断地使用。然而，某些治疗学家喜欢间歇使用，例如每月25天(BIRKAUSER M.等人：激素替代：有充分根据的适应症和个别治疗方案对于成功治疗是决定性的，Med.et Hyg.，1995，53：1770-1773)。治疗中断的目的是消除孕激素对雌二醇和孕酮受体合成施加的抑制作用，并由此防止激素依赖组织的接受性发生下降。
依据本发明使用的孕激素是诺美孕酮或一种其酯，尤其是诺美孕酮乙酸酯。诺美孕酮乙酸酯是强效孕激素，有口服活性，并具有新的药理性质：-与19-去甲睾酮衍生物相反，诺美孕酮乙酸酯不展现出任何残余的雄激素和雌激素活性；-象l7α-羟基孕酮衍生物一样，其具有纯的药理特性，并且与后者相反，其具有强效抗促性腺激素作用。
其属于作为混合物描述的孕激素范畴(OETTEL等人，1999)，由于不存在17α-乙炔基官能团而没有不利的代谢作用，并且将孕酮衍生物的优点与更现代的19-去甲睾酮衍生物的优点结合起来。
如用150名女性进行1年的多中心试验所表明的那样，在绝经期中，其以5mg/天的剂量、每个循环12天与不同类型雌激素联合用于顺序给药，使得其能够预防子宫内膜增生(THOMAS J.L.，BERNARD A.M.，DENIS C.，第7届国际绝经会议，Stockholm，20-24.June 1993，Abstr.372)。
在其中诺美孕酮乙酸酯以相同剂量给药、每个循环14天、在用雌二醇透皮给药治疗的女性中进行的试验中证实了不存在增生(BERNARDA.M.等人，《在激素替代治疗中的诺美孕酮乙酸酯联合使用的两种透皮施用的雌二醇凝胶比较评价》XIV World Congress of Gynecologyand Obstetrics，FIGO，Montreal，24-30 September 1994)。该应用是法国专利2737411的目的，该专利在本申请公司的名下，其要求保护的剂量范围是1.5-6mg、优选2.5-5mg。
所用的雌激素是游离或酯化的雌二醇、尤其是雌二醇戊酸酯，或天然或合成的结合雌二醇，或炔基衍生物例如乙炔雌二醇，其是依据口服活性制剂的形式存在的。经表明，剂量为1-2mg/天的雌二醇使得能够对抗绝经女性中的雌激素不足。
诺美孕酮乙酸酯与游离或酯化的雌二醇或马的结合雌激素在容许口服给药的一种剂型中给药：胶囊、扁囊剂、丸剂、粉状小药囊、片剂、包衣片剂、锭剂等。
本发明的特征在于，其包含口服活性的联合给药的新的雌激素-孕激素组合。本发明还涉及本发明组合物在绝经女性中校正雌激素不足、预防骨质疏松和心血管疾病中的应用。
本发明的特征还在于：a)本发明涉及不同于现有技术描述的用于相同类型适应症的雌激素-孕激素组合
某些专利要求保护连续使用雌激素-孕激素组合来替代治疗绝经。这应用于例如专利US 5108995或EP 309263。然而，这些专利清楚地要求保护其中活性组分的剂量改变的多顺序治疗。这还应用于在PLUNKETT名下的在USA提交的专利(US 4820831 A和RE 36247)和在欧洲提交的专利(EP 136011)。这些专利要求保护使用多种雌激素和多种孕激素来替代治疗绝经。然而，这些专利的范围似乎不包括使用所有孕激素，这一方面是出于科学的原因，另一方面是出于和这两篇专利的范围的表达有关的科学和法律上的原因：1)多种孕激素的应用是基于它们当中的一种(在这两篇专利中是左旋甲炔诺酮)的等价化合物。该方法似乎是不能容许的，因为不同的孕激素具有非常不同的药理性质，并且不能通过简单而单一的等价物推断出使用剂量。如果我们考虑在三篇不同专利中提出的不同孕激素的活性剂量范围(表1)，这种不可能就变得很明显。从中可以看出，不同孕激素范围的下限为2.4-50的比例，而剂量范围的上限为1-50的比例。因此，对于相同类型的适应症，剂量范围从一篇专利到另一篇专利是显著不同的，这意味着等价系统不能给可在孕激素之间发现的关系提供确实性。2)此外，可合理地认为，所要求保护的剂量应该是基于以前出版的且通常接受的药理和/或临床数据。现在，如果我们考虑在PLUNKETT的专利中限定的剂量，可容易地看到，在大多数情况下，在很久以前、即在这些专利提交之前(NEUMANN，1977)或最近(KUHL，1996)公开的活性剂量非常一致，并且仅在于PLUNKETT名下的专利中要求保护的剂量范围内(表2)。
如果我们考虑到，使用甲基炔诺酮作为参照(＝1)，用活性剂量之间的比例代替以前的活性剂量(表3)，这一陈述也是正确的。表1：这些专利要求保护的不同孕激素的剂量(μg/天)
表2：依据不同编目来源的每种孕激素的剂量
用灰色阴影表示的情形相当于超出在＂PLUNKETT＂专利中提出的剂量范围的活性剂量范围。用于转变子宫内膜(1)、用于充分延迟月经出现(2)、用于抑制排卵(3)、用于避孕作用(4)的所需剂量(mg/天)。表3：依据不同编目来源的每种孕激素的剂量比例参照孕激素是甲基炔诺酮(＝1)
用灰色阴影表示的情形相当于超出在上述PLUNKETT名下的US和EP专利中提出的比例范围的活性剂量，(1)、(2)、(3)、(4)参见表2：与权利要求有关的推想
| 孕激素 | 专利 | 剂量(μg/表)最小 最大 | |
| 左旋甲炔诺酮左旋甲炔诺酮左旋甲炔诺酮甲地妊娠素甲地妊娠素炔雌醇炔雌醇3-ketodesogestrel3-ketodesogestrelNoresthisteroneNoresthisteroneNoresthisterone醋炔诺酮肟炔诺酯甲基炔诺酮双醋炔诺醇DihydrogesteroneMPA异炔诺酮烯丙雌醇炔雌烯醇醋炔醚二甲去氢孕酮三烯炔诺酮二甲炔睾酮炔孕酮Ciproterone AcetateCiproterone Acetate | WO 95/17194EP 025607 A1PLUNKETTWO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1WO 95/17194EP 025607 A1PLUNKETTPLUNKETTWO 95/17194PLUNKETTPLUNKETIPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTPLUNKETTWO 95/17194 | 6025255010602560253508515010020050100500010002001000100501000205001000100100 | 12510075757015010015010075035010001000300150100030000150005000100002000100010000200150002500010000200 |
1)在上述US专利中，权利要求1和2描述的是连续治疗；所要求的唯一孕激素是d1-甲基炔诺酮和左旋甲炔诺酮。后面的权利要求涉及多顺序间歇治疗，即不同于在本专利申请中提出的治疗方案。对于后一类治疗方案，要求保护大量孕激素，但是列出的孕激素是明确和有限的，这可从引用的再版物的所述权利要求的Markush型版本中清楚地看出，并且其不包括诺美孕酮及其酯。
2)该欧洲专利仅要求保护连续进行的联合治疗；要求保护的雌激素和孕激素列在表(在正文中给出的)中，并且在权利要求书中提到。在所列出的可使用的孕激素中也没有出现诺美孕酮及其酯。诺美孕酮乙酸酯的特征是具有强效孕激素活性，没有残余的雄激素和雌激素作用，以及通过强的抗有丝分裂活性和由此导致的萎缩作用而在子宫内膜水平上表现出的强效抗雌激素作用。因此，其与其它孕激素不类似，并且据信，作为参考与另一孕激素的剂量存在相当性的看法只可能是错误的。此外，诺美孕酮乙酸酯具有非常良好的耐受性；它不影响脂质特性，与碳水化合物、血压和凝血因子相容，甚至当其以比本专利申请中描述的剂量要高的剂量用于长期治疗时也是如此(BASDEVANT等人，1997)。这方面非常重要，因为由使用具有尽可能低的毒性、采用尽可能低的剂量的替代治疗是所有治疗学家的共同目标。在这方面，诺美孕酮乙酸酯不同于在PLUNKETT专利中提及的19-去甲睾酮的多种衍生物，这些孕激素具有雄激素和雌激素作用，可对子宫内膜造成后果，并具有不利的代谢作用。
出于上述相同原因，涉及用于绝经的连续联合治疗的很多出版物都不能影响本发明，因为这些出版物都没有涉及诺美孕酮乙酸酯与雌激素的组合。这应用于例如雌二醇与醋酸炔诺酮的组合(STADBERG等人，1996；DOREN和SCHNEIDER，1996；DOREN等人，1997；EIKEN等人，1997；PIEGSA等人，1997；HART等人，1998)、雌二醇与二甲去氢孕酮的组合(AFFINITO等人，1998)、雌二醇与甲基炔诺酮的组合(WOLFE和PLUNKETT，1994)、雌二醇戊酸酯与醋酸氯地孕酮的组合(RAUCH和TAUBERT，1993)、马的结合雌激素与乙酸甲羟孕酮(REUBINOFF等人，1995；WOLFE和HUFF，1995；MIZUNUMA等人，1997)或二甲去氢孕酮(RECKER等人，1999)的组合。b)本发明不同于本申请公司以前申请专利保护的组合的雌激素-孕激素组合
在本申请公司名下的法国专利2754179要求保护用于联合替代治疗绝经的雌二醇与诺美孕酮乙酸酯的组合。在顺序治疗中，基于用诺美孕酮乙酸酯进行的先有技术实验所要求保护的剂量范围是1.5-3.75mg、优选2.5mg。更大规模的临床试验出人意料地表明，非常低剂量的诺美孕酮乙酸酯、尤其是0.1mg-1.00mg能够保证子宫内膜萎缩和非常良好地控制出血。这是重要的观察结果，因为这意味着可进一步降低诺美孕酮乙酸酯的剂量，并且因此使其变得在使用时更安全。
在该专利中要求保扩的雌二醇的剂量为0.2-3mg。本发明所用的雌二醇在雌激素/孕激素比例方面有所不同，即以0.5/2代替6∶1。c)制备合适的药物剂型的方法
本发明涉及制备方法，其中可将两种活性组分混合在同一药物剂型中。
基于诺美孕酮乙酸酯和游离或酯化的雌二醇、或结合雌激素的本发明组合物是连续或间歇(每个月21天到28天)给药。
依据本发明的特定实施方案，本发明组合物包含0.1-1.8mg的诺美孕酮乙酸酯和0.5-2mg的游离或酯化的雌二醇、或结合雌激素。最合适的制剂优选包含0.125-1.0mg诺美孕酮乙酸酯和0.5-1.0mg游离雌二醇或0.5-1mg雌二醇酯或0.312-0.625mg结合雌激素或乙炔雌二醇/日剂量。
这种联合给药是针对已经自然或通过手术绝经的女性；本发明雌激素-孕激素组合是用于对抗由绝经的雌激素不足引起的功能性疾病，同时保持子宫内膜萎缩并在大多数患者中防止发生停药性出血。
本发明还涉及制备新药物组合物的方法，包括将活性组分诺美孕酮或一种其酯和游离或酯化或炔基化的雌二醇或结合雌激素与一种或多种惰性无毒可药用赋形剂或载体混合。
在赋形剂当中，我们可提及粘合剂和助溶剂、压片剂、崩解剂和助流剂。
可将混合物直接或分几个阶段压片以形成片剂，如果需要的话，通过用膜、包衣或糖包衣覆盖来给片剂提供表面保护。通过直接压片来制备片剂使得能最大限度地减少稀释剂、粘合剂、崩解剂和助流剂的比例。
胶囊可通过将活性组分与惰性稀释剂和助流剂混合来制得。
片剂特别含有用于稀释活性组分的物质例如乳糖和用于直接压片的以商品名NEOSORB 60市售的山梨醇用两个水分子结晶的[D]吡喃葡萄糖基1，6-甘露醇和[D]吡喃葡萄糖基1，6-glucitol的等摩尔异构体混合物的商标的Palatinite，甘露醇，山梨醇，或以商品名Ludipress市售的乳糖/PVP混合物。用于压片的粘合剂一般是微晶纤维素，例如以商品名AVICEL PH 101或AVICEL PH 102市售的那些。聚乙烯吡咯烷酮也起重要作用，有助于粉末聚结和片剂整体的压缩。出于该目的而使用的聚乙烯吡咯烷酮的分子量为10000-30000例如聚烯吡酮、12-30级的Kollidon。
该混合物还含有防止粉末在进料斗中结块的助流剂或抗静电剂。我们可提及以商品名AEROSIL 100或AEROSIL 200市售的胶体二氧化硅。该混合物还含有使得根据药物标准崩解或破碎的崩解剂。可提及下列物质作为可使用的崩解剂：交联乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如以商品名Polyplasdone或Polyclar AT市售的那些，羧甲基淀粉，例如以商品名Amijel或Explotab市售的那些，和交联羧甲基纤维素，例如以商品名AC-DI-SOL市售的那些。
此外，制剂含有促进压片和将片剂从制片机中排出的润滑剂。可提及的润滑剂有以商品名Precirol市售的棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
压片后，可将片剂包衣以提高其保存期限或使其更易于吞咽。
包衣剂可以是纤维素类物质例如邻苯二甲酸纤维素(Sepifilm，Pharmacoat)，或OPADRY PVA或Sepifilm ECL型聚乙烯类，或蔗糖例如用于糖包衣的Sepisperse DR、AS、AP、或K型糖(着色的)。
无论包衣与否，都可以用无机、植物或合成着色剂(例如喹啉黄色淀或E 104或氧化铁)将片剂在表面上或在内容物中着色。
不同组分的比例取决于欲制备的片剂的类型。
稀释剂为总重量的20-75％，助流剂为总重量的0.1-2％，压片粘合剂为2-20％，聚乙烯吡咯烷酮为0.5-15％，崩解剂为2-5.5％(对于交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉)和2.0-3.0％(对于交联羧甲基纤维素)。
润滑剂的量随着其性质而变，为0.1-3.0％。
本发明组合物打算每天给药1次。然而，根据治疗需要，给药可分开进行(每天2次)或相反重复进行(每天2片)。
下列实施例举例说明本发明。它们不是以任何方式限制本发明。
实施例I：制剂实施例
诺美孕酮乙酸酯和雌二醇的组合存在于裸的或膜包衣的片剂中。
可将各组分的混合物直接压片，或者可首先制备雌二醇的预混合物，然后加入诺美孕酮乙酸酯以及干燥形式的其余赋形剂。雌二醇预混合物是通过将雌二醇溶解在微晶纤维素、PVP和乳糖的乙醇溶液中，然后干燥、研磨和上浆而制得的。该方法是有利的，因为用雌二醇预混合物制得的片剂与通过直接压片制得的片剂相比，雌二醇的溶解状况得到显著改善。
最终的混合物可在聚烯吡酮(5-25％)、微晶纤维素(5-15％)和乳糖(适当至100％)中含有1.5-5％雌二醇。在制备预混合物期间加入抗氧化剂例如α-生育酚或抗坏血酸可能是有利的。
可提及下列混合物作为预混合物的实例：
| 配方 | mg/l片 | ％ |
| 雌二醇 | 1.50 | 1.82 |
| PVP K25 | 13.50 | 16.36 |
| Lactose 8195 | 60.00 | 72.73 |
| 微晶纤维素 | 7.50 | 9.09 |
| 总共，干燥的 | 82.50 | 100.00 |
将该预混合物加到最终的混合物中以通过直接压片获得片剂。最终的裸片的重量一般为60-200mg，并具有下列组分：裸片制剂 组分 mg/片-雌二醇(预混) 0.2-2.0-诺美孕酮乙酸酯 0.100-1.000-胶体二氧化硅 0.400-2.000-交联聚烯吡酮 2.500-4.000-乳糖 60.000-80.000-纤维素 10.000-25.000-硬脂酸 0.900-3.00-滑石粉 0.450-1.500
提及组成如下的重量为185mg的片剂作为实例：制剂实例(UF＝单位制剂)，185mg片剂配方 UF mg/l片.185mg UF％雌二醇 1.500 0.811诺美孕酮乙酸酯 0.125 0.038乳糖 131.790 71.238纤维素(Avicel PH 101) 27.810 15.032聚烯吡酮(K25) 13.500 7.297Precirol AT05 2.780 1.503胶体二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.540交联聚烯吡酮(Polyplasdone XL)2 6.000 3.243总共 185.00 100.00制剂实例(UF＝单位制剂)，185mg片剂配方 UF mg/l片.185mg UF％雌二醇 0.500 0.270诺美孕酮乙酸酯 0.125 0.039乳糖 136.787 73.934纤维素(Avicel PH 101) 32.813 17.736聚烯吡酮(K25) 4.500 2.432Precirol AT05 2.775 1.500胶体二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.540交联聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 6.000 3.243总共 185.00 100.00制剂实例(UF＝单位制剂)，120mg片剂配方 UF mg/l片.120 mg UF％雌二醇 1.500 1.250诺美孕酮乙酸酯 0.250 1.042乳糖 84.000 70.000纤维素(Avicel PH 101) 11.250 9.375聚烯吡酮(K25) 13.500 11.250胶体二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.833交联聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 3.000 2.500硬脂酸镁 1.000 0.833滑石粉 1.000 0.833硬脂酸AC/50VG 2.500 2.083总共 120.00 100.00制剂实例(UF＝单位制剂)，120mg片剂配方 UF mg/l片.120mg UF％雌二醇 0.500 0.417诺美孕酮乙酸酯 0.250 0.021乳糖 89.000 74.167纤维素(Avicel PH 101) 16.875 14.062聚烯吡酮(K25) 4.500 3.750胶体二氧化硅(Aerosil 200) 1.000 0.833交联聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 3.000 2.500硬脂酸镁(植物) 1.000 0.833滑石粉 1.000 0.833硬脂酸AC/50VG(植物) 2.500 2.083总共 120.00 100.00制剂实例(UF＝单位制剂)，80mg片剂配方 UF mg/l片.80mg UF％雌二醇 0.500 0.625诺美孕酮乙酸酯 0.250 0.081Kollidon 25 4.500 5.625乳糖M 59.735 74.669纤维素(Avicel PH 101) 12.000 15.000交联聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 0.800 1.000滑石粉 0.700 0.875胶体二氧化硅(Aerosil 200) 0.440 0.550硬脂酸镁(植物) 0.700 0.875总共 80.00 100.00制剂实例(UF＝单位制剂)，80mg片剂配方 UF mg/l片.80mg UF％雌二醇 1.000 1.250诺美孕酮乙酸酯 0.250 1.563Kollidon 25 9.000 11.250乳糖M 54.110 67.637纤维素(Avicel PH 101) 12.000 15.000交联聚烯吡酮(Polyplasdone XL) 0.800 1.000滑石粉 0.700 0.875胶体二氧化硅(Aerosil 200) 0.440 0.550硬脂酸镁(植物) 0.700 0.875总共 80.00 100.00
这些片剂可用例如下列材料包衣：-OPADRY PVA型基于聚乙烯醇的膜包衣剂“水分屏障”(聚乙烯醇、二氧化钛、纯化的滑石粉、卵磷脂、黄原胶、颜料、清漆)，-SEPIFILM L.P.型基于纤维素的膜包衣剂[H.P.M.C.(羟丙基甲基纤维素)、微晶纤维素、硬脂酸、颜料、清漆]。
实施例II诺美孕酮乙酸酯对子宫内膜细胞的抗有丝分裂和分化作用的分离
给自然或通过手术绝经的女性进行顺序雌激素-孕激素治疗。她们从第1天到第12天接受30μg乙炔雌二醇，从第13天到第22天接受与不同剂量的诺美孕酮乙酸酯或醋酸氯地孕酮联合给药的相同剂量的乙炔雌二醇。剂量如下：
每组女性的数目为2-11。
| 诺美孕酮乙酸酯，mg： | 0.1 | 0.25 | 0.5 | 1 | 2.5 | 5 | 和10 | |
| 醋酸氯地孕酮，mg： | 0.1 | 0.5 | 1 | 2 | 5 | 和10 |
然后停止治疗7天，之后进行第二个治疗循环。考虑的参数是：-停止第1个和第2个治疗循环后月经开始的延迟；-在第2个循环的第17天到第20天之间活组织检查子宫内膜的组织学外观。结果表明：·月经显现的延迟取决于剂量，并且两种产品类似。对于两种产品，治疗结束前防止出现月经所需的剂量都是0.2-0.3mg/天(表1)；·用两种产品从1mg/天开始治疗都实现了子宫内膜转变成有分泌作用的子宫内膜；对于最高剂量(10mg/天)，该转变减弱了。·对由腺细胞中的有丝分裂数目表示的增殖活性的抑制作用，诺美孕酮乙酸酯似乎比醋酸氯地孕酮强。用诺美孕酮乙酸酯以等于或大于0.5mg/天的剂量治疗的女性不再发生有丝分裂，而用醋酸氯地孕酮以1mg/天的剂量治疗的女性仍然存在有丝分裂(表2)。
因此我们可以推断出，在子宫内膜水平上，诺美孕酮乙酸酯与醋酸氯地孕酮相差很大：分泌转变的活性相差不大，但是诺美孕酮乙酸酯具有非常强的抗有丝分裂和抗增殖活性。表1：停止治疗后月经开始的延迟(天)
表2：评价有丝分裂的数目(％具有有丝分裂的切片)
实施例III
| 孕激素 | 剂量(mg/天) | |||||||
| 0.1 | 0.25 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | 2.5 | 5 | 10 | |
| 诺美孕酮乙酸酯 | -0.5±1.5 | -0.5±0.5 | 1.5±0.5 | 2.7±0.2 | 3.2±0.2 | 4.3±0.4 | 3.8±0.8 | |
| 醋酸氯地孕酮 | -2.3±0.5 | 2.0±0.6 | 3.0 | 3.8±0.3 | 5.5±1.5 | 5.5±0.5 | ||
| 剂量(mg/天) | |||||||||
| 0.1 | 0.25 | 0.5 | 1 | 2 | 2.5 | 5 | 10 | ||
| 腺 | 诺美孕酮乙酸酯 | 50 | 50 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 30 |
| 醋酸氯地孕酮 | 90 | 50 | 0 | 0 | 0 | ||||
进行试验以测试连续联合给药的1.5mg雌二醇与几个剂量的诺美孕酮乙酸酯对子宫内膜的作用。
这包括在连续6个月的时间内用1.5mg/天雌二醇与5个不同剂量的诺美孕酮乙酸酯连续联合治疗绝经至少3年的179名女性，诺美孕酮乙酸酯的剂量是：5mg/天(n＝47)；2.5mg/天(n＝42)；1.25mg/天(n＝43)；0.625mg/天(n＝47)和0.125mg/天(n＝47)。
通过下述方法评价这5种组合对子宫内膜的作用：在治疗之前和结束时收集生殖血液的特征，通过阴道内超声扫描测定子宫内膜的厚度，并且在治疗之前和之后进行子宫内膜的活组织检查。
对于每天0.125-0.625-1.25-2.5和5mg诺美孕酮乙酸酯的剂量，在整个治疗期间没有发生任何生殖出血的女性的百分比分别是40-42.5-58.1-52.4和68.1％。所观察到的百分比在各组间没有统计学上的差别，但是剂量与出血发生率之间的关系是显著的。
所附的表格表明了对于每个剂量的诺美孕酮乙酸酯，在6个月的治疗结束时进行的子宫内膜超声扫描与活组织检查的结果。
在治疗结束时，各组之间的子宫内膜平均厚度没有不同。对于最低剂量的诺美孕酮乙酸酯，在治疗下的子宫内膜厚度的增加为0.39mm。该增厚作用随着剂量有轻微增加，在接受5mg/天孕激素的女性组中达到了1.56mm，但是厚度改变与剂量改变之间的关系没有达到统计学显著的阈值。
在试验结束时进行的子宫内膜活组织检查没有显示出子宫粘膜的任何增殖或增生。在接受最高剂量的孕激素的女性中观察到了最高百分比的有分泌作用的子宫内膜；其随着剂量逐渐下降，并且这种下降有统计学显著性。另一方面，使用最低剂量的孕激素观察到了最高百分比的萎缩的子宫内膜，并且其随着剂量下降。
这些结果是出乎意料的，因为它们表明，以与雌激素连续组合的形式给药的非常低剂量的诺美孕酮乙酸酯能够防止子宫粘膜生长，并因此将其保持在萎缩状态，与较高剂量相反，它们不足以引起子宫内膜的分泌转变。
该试验因此揭示了以与雌激素连续组合的形式给药的诺美孕酮乙酸酯的抗雌激素作用与孕激素作用的令人惊奇的分离。
抗雌激素作用是主要的，因为当与雌激素一起连续给药的孕激素以低剂量施用时可以检测到抗雌激素作用。这些剂量不足以引起子宫粘膜发生分泌转变。在较高剂量和采用相同治疗方案，分泌作用占主导地位，但是仍然没有使得子宫内膜过度增殖。表1：用基于雌二醇(2mg雌二醇戊酸酯)和不同剂量的诺美孕酮乙酸酯(NOMAC)的不同组合连续治疗6个月后的子宫内膜厚度
( )＝标准偏差表2：用含有雌二醇(2mg雌二醇戊酸酯)和不同剂量的诺美孕酮乙酸酯(NOMAC)的不同组合连续治疗6个月后的子宫内膜组织学外观
( )＝百分比 没有子宫内膜增殖或增生
| NOMAC的剂量(mg/天) | 0.125(n＝35) | 0.625(n＝35) | 1.25(n＝33) | 2.5(n＝34) | 5(n＝41) |
| 治疗结束时的平均厚度(mm) | 0.00(1.5) | 3.18(1.65) | 4.05(3.75) | 3.93(2.10) | 3.83(2.72) |
| 在治疗下厚度的平均增加(mm) | 0.35(1.7) | 0.39(1.67) | 1.12(3.67) | 1.36(1.54) | 1.57(2.39) |
| NOMAC的剂量(mg/天) | 0.125(n＝35) | 0.625(n＝32) | 1.25(n＝33) | 2.5(n＝34) | 5(n＝40) |
| 无变化的子宫内膜 | 5(16.0) | 5(15.6) | 10(30.3) | 3(8.8) | 3(7.5) |
| 萎缩的子宫内膜 | 24(59.0) | 19(59.4) | 10(30.3) | 8(23.5) | 3(7.5) |
| 有分泌作用的子宫内膜 | 7(25.0) | 8(25.0) | 12(36.4) | 22(64.7) | 34(85.0) |
| Polyp | 0 | 0 | 1(3.0) | 1(2.9) | 0 |
Claims (18)
1.激素药物组合物，其特征在于，所述组合物是由雌激素-孕激素组合形成的，该组合是用于口服给药并容许同时施用剂量为0.5-2mg的雌激素组分和剂量为0.1-1.8mg的衍生自19-去甲孕酮的孕激素组分，该组合与一种或多种无毒惰性可药用赋形剂合并或混合。
2.权利要求1的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌激素组分是游离，酯化或炔基化的17β-雌二醇或结合雌激素。
3.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌激素组分是17β-雌二醇。
4.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌激素组分是雌二醇，酯例如雌二醇戊酸酯。
5.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌激素组分由天然或合成的结合雌激素组成。
6.权利要求2的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌激素组分是乙炔雌二醇。
7.权利要求1-6任一项的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌二醇、雌二醇酯、或结合雌激素以0.5-2mg/个剂量单位的剂量存在。
8.权利要求3的雌激素-孕激素组合物，其中所述游离雌二醇优选以0.5-1.0mg/个剂量单位的剂量存在。
9.权利要求4的雌激素-孕激素组合物，其中所述雌二醇酯优选以0.5-1mg/个剂量单位的剂量存在。
10.权利要求5的雌激素-孕激素组合物，其中所述天然或合成的结合雌激素优选以0.312-0.625mg/个剂量单位的剂量存在。
11.权利要求1-10的雌激素-孕激素组合物，其中所述孕激素组分是诺美孕酮或一种其酯。
12.权利要求11的雌激素-孕激素组合物，其中所述孕激素组分是诺美孕酮乙酸酯。
13.权利要求11和12的雌激素-孕激素组合物，其中所述诺美孕酮乙酸酯以0.1-1.0mg/个剂量单位的剂量存在。
14.权利要求11-13的雌激素-孕激素组合物，其中所述诺美孕酮乙酸酯以0.125-1.00mg/个剂量单位的剂量存在。
15.权利要求1-14任一项的雌激素-孕激素混合物在制备用于治疗绝经女性中雌激素不足的药物中的应用。
16.权利要求1-14任一项的雌激素-孕激素混合物在制备用于预防绝经女性中骨质疏松和心血管疾病的药物中的应用。
17.权利要求1-14任一项的雌激素-孕激素混合物在制备用于连续或间歇给药的药物中的应用。
18.制备权利要求1-14任一项的新的雌激素-孕激素组合物的方法，其中是将雌激素活性组分与孕激素活性组分混合或者加入到一种或多种惰性无毒可药用赋形剂当中。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0105557A FR2823976A1 (fr) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | Nouvelle composition hormonale et son utilisation |
| FR01/05557 | 2001-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1464787A true CN1464787A (zh) | 2003-12-31 |
Family
ID=8862668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN02802212A Pending CN1464787A (zh) | 2001-04-25 | 2002-04-23 | 新的激素组合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20030043797A (zh) |
| CN (1) | CN1464787A (zh) |
| AR (1) | AR033260A1 (zh) |
| AU (1) | AU2002310721A1 (zh) |
| BR (1) | BR0205104A (zh) |
| FR (1) | FR2823976A1 (zh) |
| MA (1) | MA26833A1 (zh) |
| NO (1) | NO20026215L (zh) |
| WO (1) | WO2002085375A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8022053B2 (en) | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| UY29185A1 (es) * | 2004-11-02 | 2006-05-31 | Schering Ag | Formas de dosificación oral sólidas que contienen una dosis baja de estradiol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
-
2001
- 2001-04-25 FR FR0105557A patent/FR2823976A1/fr not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-15 MA MA26603A patent/MA26833A1/fr unknown
- 2002-04-23 KR KR1020027017624A patent/KR20030043797A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-23 BR BR0205104-4A patent/BR0205104A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-23 CN CN02802212A patent/CN1464787A/zh active Pending
- 2002-04-23 WO PCT/FR2002/001384 patent/WO2002085375A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-23 AU AU2002310721A patent/AU2002310721A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-24 AR ARP020101475A patent/AR033260A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-23 NO NO20026215A patent/NO20026215L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA26833A1 (fr) | 2004-12-20 |
| AR033260A1 (es) | 2003-12-10 |
| NO20026215D0 (no) | 2002-12-23 |
| KR20030043797A (ko) | 2003-06-02 |
| WO2002085375A1 (fr) | 2002-10-31 |
| FR2823976A1 (fr) | 2002-10-31 |
| AU2002310721A1 (en) | 2002-11-05 |
| WO2002085375A8 (fr) | 2003-02-20 |
| NO20026215L (no) | 2003-02-21 |
| BR0205104A (pt) | 2003-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9084796B2 (en) | Hormonal composition and its use | |
| KR101812160B1 (ko) | 연장된 호르몬성 피임제 투약법에서 파탄성 출혈의 관리 | |
| US6906049B1 (en) | Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method | |
| CZ96797A3 (cs) | Nové hormonální léky a jejich použití pro nápravu oestrogenních vad | |
| JP5484646B2 (ja) | 新規な避妊薬とその調製方法 | |
| CN1464787A (zh) | 新的激素组合物 | |
| MXPA99003291A (en) | Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound | |
| PL203596B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji zawieraj acej estradiol i octan nomegestrolu oraz produkt antykoncepcyjny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |