CZ96797A3

CZ96797A3 - Nové hormonální léky a jejich použití pro nápravu oestrogenních vad

Info

Publication number: CZ96797A3
Application number: CZ97967A
Authority: CZ
Inventors: Michel Lanquetin; Jacgues Paris; Jean Louis Thomas
Original assignee: Laboratoire Theramex
Priority date: 1995-08-01
Filing date: 1996-07-29
Publication date: 1998-08-12
Also published as: KR970706004A; IL120558A0; AU6367496A; KR100450649B1; HUP9900612A2; HUP9900612A3; WO1997004784A1; DE69624214T2; DZ2078A1; RU2188641C2; MA23946A1; NO312996B1; DE69624214D1; EP0783310B1; AP9700979A0; DK0783310T3; IL120558A; NO971449D0; NO971449L; CA2201368C

Description

Vynález se týká oblasti farmaceutické chemie.

Konkrétně se týká nových farmaceutických kompozic tvořících estro-progestativní kombinaci pro nápravu estrogenové nedostatečnosti v přirozené nebo umělé menopauze.

Podstata vynálezu

Vynález se zvláště týká hormonálních estroprogestativních trisekvenčních kombinací, které jsou charakteristické tím, že jsou tvořeny jednotkovými dávkami obsahujícími pouze estrogen, jednotkovými dávkami obsahujícími kombinaci estrogenu a progestogenu a jednotkovými dávkami obsahujícími pouze excipient.

Tato kombinace je určena k podávání orální cestou a při použití oddělené formulace je možné touto cestou použít i estradiol. Je také možné použít ester estradiolu nebo produkt konjugace koňských estrogenu, to znamená přírodní estrogen.

Jako progestativa bylo použito čistého progestogenu, jako je acetát nomegestrolu. V této souvislosti lze konstatovat, že kombinace acetátu nomegestrolu neruší žádané účinky estradiolu, což umožňuje u ženy v menopauze dosažení umělého cyklu velmi dobré úrovně.

Vynález se zvláště týká nového farmaceutického estroprogestativního přípravku pro korekci estrogenové ·· ·· nedostatečnosti, který je charakteristický tím, že je tvořen třemi odlišnými typy jednotkových dávek, u nichž se předpokládá následné za sebou jdoucí použití, a to dávkou zahrnující 17P~estradiol, ester nebo produkt konjugace, dávkou zahrnující současně 17p-estradiol, ester nebo produkt konjugace a acetát nomegestrolu, a dávkou zahrnující placebo obsahující pouze excipient.

Tyto podávači jednotky jsou určeny pro podávání v následujícím pořadí:

- jednotky 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu deseti po sobě jdoucích dnů

- jednotky představující kombinaci 170--estradiolu, esteru nebo produktu konjugace, acetátu nomegestrolu po dobu čtrnácti po sobě jdoucích dnů

- jednotky placeba po dobu šesti dnů

V souladu s tím budou ty jednotky, které zahrnují 17p-estradiol, ester nebo produkt konjugace, podávány ode dne 1 do dne 10, ty, které zahrnují kombinaci 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace, acetátu nomegestrolu, budou podávány ode dne 11 do dne 24 a ty, které obsahují placebo ode dne 25 do dne 30.

Podle výhodného provedení jsou dávkové jednotky estradiolu obsahující aktivní látku rozvrženy po 1 až 3 mg, dávkové jednotky obsahující kombinaci 173-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a acetátu nomegestrolu jsou pro množství 17β- estradiolu, esteru nebo produktu konjugace rozvrženy po 1 až 3 mg a pro množství acetátu nomegestrolu jsou rozvrženy po 1,5 až 6 mg. Ve výhodném provedení dávkové jednotky estradiolu obsahují 1 až 2 mg 173~estra«· ·· diolu, esteru nebo produktu konjugace a dávkové jednotky estro*-progestativní kombinace obsahují 1 až 2 mg 17p~estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a 2,5 až 5 mg acetátu nomegestrolu. Ve zvláště výhodném provedení optimální formulace zahrnuje 1,5 mg l7p~estradiolu, esteru nebo produktu konjugace nebo kombinaci 1,5 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a 3,75 mg acetátu nomegestrolu.

Tento způsob následného podávání je určen pro kompenzaci funkčních poruch ovlivněných hypoestrogenií spojenou s menopauzou nebo premenopauzou. Zvláště je určen k obnově endometriálního cyklu u žen v menopauze, zvláště těch, ošetřených 1 nebo 2 mg 170-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace.

První klinické pokusy pacientek v menopauze bylo vyšetřeno, aby se určila nejvhodnější dávka acetátu nomegestrolu (N) pro kombinaci s estradiolem pro získání menstruačních cyklů takové kvality, při které dochází k dobré luteální impregnaci sliznice děložní (endometria).

Tyto pacientky byly sledovány v 6 různých centrech a bylo jim podáváno: nejprve ve vstupní fázi po dobu 2 měsíců samotný 170-estradiol, ester nebo produkt konjugace (po 1 nebo 2 mg/den, gynekolog musel adaptovat dávkování podle klinické odezvy); poté, naslepo, po dobu 4 měsíců jedna z následujících kombinací (estradiol 10 dní, kombinace 14 následujících dní, závěr 7 dní) .

- skupina A: E2 2 mg - N 5 mg (n = 6) «· ···· • · • · * · * · · ···· , ········· — 4 — ·»·«»··· ··· · « · · · · · ···

- skupina B:	E2	2 mg - N 2,5 mg	(n = 8)
- skupina C:	E2	1 mg - N 5 mg	(n = 9)
- skupina D:	E2	1 mg - N 2,5 mg	(n = 7)
- skupina E:	E2	1 mg - N 1,25 mg	(n = 5)

(E2: 17p~estradiol N:acetát nomegestrolu)

V šesti případech bylo dávkování estradiolu změněno a lišilo se v průběhu obou fází léčení.

Byly realizovány dva histologické přístupy: jeden tradiční, spočívající v semikvantitativním způsobu rozlišení parametru estrogenizace a endometrilální lutenizace; druhý spočívající ve vyhodnocení stejných parametrů kvantitativním způsobem pomocí informačního analytického systému.

V okamžiku provádění testů nevykazovaly ženy v různých skupinách rozdíly v žádném podstatném parametru (věk, postava, hmotnost, krevní tlak a doba trvání menopauzy).

Výsledky získané pro 4 měsících postupného ošetření 17P~estradiolem/acetátem nomegestrolu, obecně nevykazovaly statisticky významné rozdíly mezi skupinami:

- nej častěji se znovu neobjevovaly návaly horka

- výskyt mastodynie častěji u dvou skupin s 2 mg estradiolu než u tří skupin s 1 mg (konkrétně 4 případy z 13 a 2 případy z 18, dva posledně jmenované ve skupině E).

- nepřítomnost bolesti při palpaci prsů, nebyly zjištěny žádné uzlíky po sledovanou dobu šesti měsíců

- návrat hemorrhagie následující po průběhu všech terapeutických cyklů s výjimkou jednoho případu ve skupině A a dvou případů ve skupině C, skupinách majících ve své • · · · • « • · kompozici 5 mg acetátu nomegestrolu. Byl sledován interval výskytu hemorrhagie po ukončeni ošetřeni, jejího trvání a intenzity.

V histologické rovině nebyl pozorován podstatný rozdíl mezí dvěma kompozicemi estrogenu a progestogenu, ale obě tyto kompozice se lišily oproti placebu existencí většího počtu endometrií z pohledu sekrece, třebaže i u skupiny, které bylo podáváno placebo, se vyskytovala u většiny proliferace endometria.

Co se týká návratů klinických příznaků hyperestrogémie (mastodynie, bolesti při palpaci prsů, otok pánevní části břicha), nebyly pozorovány podstatné rozdíly mezi těmito třemi skupinami.

Obecná tolerance byla u třech skupin stejná. Nebyly zjištěny rozdíly v hmotnosti ani v systolickém a diastolickém tlaku po třech měsících od ošetření.

Ve skupině, které bylo podáváno placebo, byl přítomen u 5 pacientek jeden nebo více nežádoucích účinků, ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM to bylo 6 pacientek, a ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM to byly 3 pacientky.

Co se týká lipidických parametrů, dvě progestativní kompozice ovlivňovaly významně snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a lipoproteinu a (Lpa). Ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, bylo pozorováno významné zvýšení hladiny apolipoproteinu AI a zvýšení blízké statistickému významu u HDL cholesterolu. Nebyl pozorován rozdíl mezi oběma kompozicemi. Glykémie a insulinémie se nelišily významným způsobem.

·· ···· • · v ···· · · · · • · · · · * · · · • · · · · · · · · · · · • * ·<· · · · ·»·· · ·· ··· «·

Co se týče faktorů koagulace, nebyly zjištěny významné změny u volného a celkového proteinu S, antithrombinu III, fibrinogenu a fragmentu 1+2 protrombinu. Protein C mírně /

převažoval ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM, ale nelišil se významným způsobem ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM. Hladina plasminogenu byla zvýšena významným způsobem u pacientek ošetřených dvěma estroprogestativními kompozicemi.

Přestože nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi různými kombinacemi ve sledovaných parametrech, ať už klinických nebo histologických, získané výsledky vedou k závěru, že skupina D vykazovala nej lepší výsledky.

Druhé klinické testy

V jiném pokusu bylo 57 pacientek náhodně rozděleno do tří skupin po 19 pacientkách, kterým bylo paralelně podáváno po 1 tabletě denně:

- tablety s 1 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dnů v kombinaci s 2,5 mg acetátu nomegestrolu po dobu 14 posledních dnů

- tablety s 1,5 mg 17P~estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dnů v kombinaci s 3,75 mg acetátu nomegestrolu po dobu 14 posledních dnů

- placebo

Na začátku nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi těmito třemi skupinami, co se týká věku, doby trvání menopauzy, doby trvání návalů horka, koncentrací FSH a estradiolu v plazmě.

Všechna tři ošetření byla účinná proti návalům horka, ale dvě ošetření aktivními látkami se lišila od placeba, co se týkalo účinku na intenzitu jak v 1., tak ve 3. měsíci. Naopak mezi těmito dvěma kombinacemi nebyly zjištěny významné rozdíly. Co se týkalo frekvence nočních návalů horka, existoval 1. měsíc statisticky významný rozdíl mezi skupinou, které byl podáván 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, a ostatními dvěma skupinami.

Celkové skóre symptomů klimakteria se snižovalo významným způsobem 1. nebo 3. měsíc. Existuje statisticky významný rozdíl mezí jednou každou ze dvou kombinací estroprogestogen a placebo 1. a 3. měsíc.

Na úrovni kvality cyklů nebyl rozdíl, co se týkalo frekvence hemorrhagie, spottingu nebo metrorrhagie mezi dvěma ošetřovanými skupinami. Stejné platí pro interval výskytu cyklů, jejich trváni a jejich intenzitu.

V histologické rovině nebyl pozorován podstatný rozdíl mezi dvěma kombinacemi estro-progestogen, ale obě tyto kompozice se lišily oproti placebu existencí většího počtu endometrií z pohledu sekrece, třebaže i u skupiny, které bylo podáváno placebo, se vyskytovala u většiny proliferace endometria.

Co se týká návratů klinických příznaků hyperestrogémíe (mastodynie, bolesti při palpaci prsů, otok pánevní části břicha), nebyly pozorovány podstatné rozdíly mezi těmito třemi skupinami.

Obecná snášenlivost byla u třech skupin stejná. Nebyly zjištěny rozdíly v hmotnosti ani v systolickém a diastolickém tlaku po třech měsících od ošetření.

·· ···· • ·

··· · · ♦· ··· ·· · ♦

Ve skupině, které bylo podáváno placebo, byl přítomen u 5 pacientek jeden nebo více nežádoucích účinků, ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, to bylo 6 pacientek, a ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, to byly 3 pacientky.

Co se týká lipidických parametrů, dvě progestativní kompozice ovlivňovaly významně snížení hladiny celkového cholesterolu, Lpa a LDL cholesterolu. Ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, bylo pozorováno významné zvýšení hladiny apolipoproteinu AI a zvýšení blízké statistickému významu u HDL cholesterolu. Nebyl pozorován rozdíl mezi oběma kompozicemi. Glykémie a insulinémie se nelišily významným způsobem.

Co se týká faktorů koagulace, nebyly zjištěny významné změny u volného a celkového proteinu S, antithrombinu III, fibrinogenu, fragmentu 1+2 protrombinu. Protein C mírně převažoval ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, ale nelišil se významným způsobem ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM. Hladina plasminogenu byla zvýšena významným způsobem u pacientek ošetřených dvěma estroprogestativními kompozicemi.

Koncentrace estradiolu v plazmě byly menší s 1 mg E2 (35 ± 6,67 pg/ml) než s 1,5 mg E2 (72,5 ± 6,74 pg/ml) . Existuje významný rozdíl (p < 0,05) mezi skupinou, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo, a skupinou, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 ml NOM; a to co se týče proteinu Sex Hormon Binding Protein: zvýšení je významnější ve skupině s vyšší dávkou.

·· · ·· · * » • · · « ·

♦ · · · • · · · • · · · · • · · ·· ··

Závěr;

Obě kompozice jsou účinné od prvního měsíce vůči symptomům klimaktéria a jejich účinek se liší od placeba. Avšak co se týče frekvence nočních návalů horka, existuje v prvním měsíci významný rozdíl mezi skupinou se silnými dávkami a dvěma zbývajícími skupinami.

Co se týká snášenlivosti gynekologické (mastodynie, kvality a pravidelnosti cyklu) a obecné (hmotnost a krevní tlak), nebyly mezi těmito třemi skupinami zaznamenány žádné rozdíly.

Třetí série testů;

V třetí sérii klinických testů byly prováděny srovnávací studie terapeutické účinnosti dvou estroprogestativních kompozic o různých dávkách 17p-estradiolu a acetátu nomegestrolu ve srovnání s placebem při léčbě návalů horka u žen v menopauze.

Jednalo se multicentrické dvojitě slepé pokusy, náhodně rozdělené do třech paralelních skupin;

Testu bylo podrobeno 83 pacientek, z nichž 24 bylo náhodně vybráno do skupiny, které bylo podáváno placebo, 29 do skupiny, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM a 30 do skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, přičemž ženy v menopauze měly amenorrheu více než 3 měsíce doprovázenou návaly horka.

Byly testovány tyto produkty:

- tablety s 1 mg 17fi--estradiolu po dobu 24 dnů s 2,5 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách «« ♦»«· ♦ ♦ · * · ·· • · · ♦ ♦ · · · * · · ·♦ · · · · · ·· ~ 10 — ····>·* ··* * « # · ♦ · ♦ · · · ···· # «a ··« ♦· · ·

- tablety s 1,5 mg 17p~estradiolu po dobu 24 dnů s 3,75 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách ve srovnání s tabletami placeba podávanými po stejnou dobu.

Analýza nevykázala rozdíly mezi těmito třemi skupinami, co se týká věku pacientek, doby trvání menopauzy, hodnoty FSH a estradiolu.

Výsledky těchto testů potvrzují údaje dříve provedených testů, které dokazují účinnost dvou estroprogestativních kompozic na symptomy klimaktéria a zvláště na noční a denní návaly horka. Mezi těmito kompozicemi nebyly rozdíly, ale jeví se být lepší než placebo ve většině sledovaných klinických kriterií. Ve dvou skupinách podstupujících hormonální ošetření se neobjevily rozdíly, co se týče frekvence příchodu hemorrhagie, jejího začátku (d), trvání a intenzity, ani frekvence příchodu přidružené hemorrhagie (menorrhagie a spottingu). U všech tří sledovaných skupin byla snášenlivost stejná.

Čtvrté klinické testy

Srovnávací testy terapeutické účinnosti placeba a dvou estroprogestativních kompozic obsahujících rozdílné dávky 17P~estadiolu, esteru nebo produktu konjugace a acetátu nomegestrolu pomocí biologických markérů změn kostí u žen v menopauze.

Byla zvolena metodika multicentrického dvojitě slepého náhodného rozdělení na 3 paralelní skupiny.

Počet subjektů byl 117 (38 ve skupině, které bylo podáváno placebo, 39 ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM a 40 ve skupině 1,5 mg E2/3,75 NOM) .

4444

4» 4 «4 44

4 · 4 4 *4 4 4 4 4

U« · · · * I · »« — 4 4 4 4 4 4 · ·*· * « • 4 «44 · 4 4

4444 4 4· 44· 44 44

Jednalo se o ženy v menopauze, které měly amenorrheu více než 6 měsíců.

Produkty, dávky a způsob podávání

- tablety po 1 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dní s 2,5 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách

- tablety po 1,5 mg 173-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dní s 3,75 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách

- tablety placeba

Výsledky

Klinické údaje získané v testech potvrdily výsledky předchozích testů a ukazují, že dvě kompozice snižují frekvenci návalů horka a umožňují umělé cykly.

Nebyl nalezen žádný výrazný rozdíl mezi třemi skupinami, který by se týkal klinické a biologické snášenlivosti.

Dvě testované estroprogestativní kompozice se odlišovaly od placeba svou schopností snižovat podstatným způsobem hladinu alkalické fosfatázy a poměry pyridinolin/kreatinin a desoxypyridinolin/kreatinin v moči, zatímco tyto parametry vzrůstaly ve skupině, které bylo podáváno placebo.

Tyto výsledky získané v krátkém čase tedy naznačovaly, že testované hormonální kompozice jsou schopny brzdit zvýšené řídnutí kostí po menopauze. To připouští pozitivní účinek při prevenci postmenopauzální osteoporózy.

Vnitroskupinová analýza plazmatických znaků řidnutí kostí ukázala významné snížení osteokalcinu (p < 0,02) a ·« ··· ·

- 12 • · · » * ·· · · · * * * * · · · · · · • · 9 · · · 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 · 99 999 99 99 podobnou významnost u alkalických fosfatáz ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM,

Porovnání skupiny, které bylo podáváno placebo, se dvěma léčenými skupinami dokázala významný rozdíl (p < 0,05), který se týkal alkalických fosfatáz, a podobně významný (p = 0,065) rozdíl, který se týkal jejich kostních isoenzymů. Nebyl pozorován rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami.

Co se týká urinárních znaků, nebyly pozorovány rozdíly mezi třemi skupinami v úrovní poměrů kalcium/kreatinin a hydroxyprolin/kreatinin. V úrovni poměru pyridinolin/kreatínin existoval významný rozdíl mezi skupinou, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, a skupinou, které bylo podáváno placebo, při srovnání procentické změny poměru hodnoty obsahu.

Celkové skóre symptomů klimakteria se výrazně snižovalo ve třech skupinách bez rozdílů mezi nimi,

Neexistoval rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami, co se týče frekvence výskytu hemorrhagie, spottingu a metrorrhagie. Avšak dvě pacientky ukončily léčení pro metrorrhagii ve skupině, které bylo podáváno po 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, žádná ve dvou zbývajících skupinách. Co se týká trvání menstruace, nebyly rozdíly mezi dvěma léčenými skupinami, i když doba výskytu byla kratší ve skupině, které bylo podáváno po 1 mg E2/2,5 mg NOM, než ve skupině s vyššími dávkami (p < 0,05).

Co se týká mastodynie, otoku pánevní části břicha, bolestí a tlaku při palpaci prsů, stejně jako jejich příchodu, měly tendenci mít větší frekvenci ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, rozdíl oproti dvěma zbývajícím skupinám nebyl významný.

·« ···· ·· * · · · · • ♦ · · • · · · · • · · · ···· · ·· ·· » · « • ··

Snášenlivost je ve třech skupinách stejná, stejně jako počet zastavení ošetření. Jeden nebo více sekundárních účinků bylo pozorováno u 5 pacientek ze skupiny, které bylo podáváno placebo, u 13 pacientek, které bylo podáváno po 1 mg É2/2,5 mg NOM, u 12 ze skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg/3,75 mg NOM.

Systolický a diastolický krevní tlak se u ošetřovaných neměnil. Vyskytlo se významné zvýšení hmotnosti (p < 0,01) u skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM během testů; mezi těmito třemi skupinami však nebyly významné rozdíly v úrovni hmotnosti ani v krevním tlaku.

Co se týkalo biologických parametrů, existovalo zvýšení blízké významnosti u glykémie ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM a snížení blízké významnosti u cholesterolu ve skupině, které bylo podáváno placebo. Porovnání biologických metabolických parametrů neukázalo významný rozdíl mezi těmito třemi skupinami.

Koncentrace estradiolu v plazmě byly nižší u 1 mg E2 (49,6 ± 8,09 pg/ml), než u 1,5 mg E2 (60,8 ± 10,24 pg/ml).

Závěr:

Co se týká většiny znaků změny kostí, nebyly rozdíly mezi dvěma léčenými skupinami a skupinou, které bylo podáváno placebo, s výjimkou procentické změny poměru pyridinolin/kreatinin ve vztahu k obsahu; existovaly rozdíly mezi skupinou, které bylo podáváno placebo, a skupinou s mírnou dávkou”.

Příklady provedení vynálezu

Příklady farmaceutické kompozice podle vynálezu

99 • 9	9999 ·· * 99 9 9 9 · ♦· · · 9
- 14 -	9 9 9 · 9 9 9 9 999 99 99· 9
9	• 9·· 99
9999	9 99 999 99 9
A. Tablety estradiolu
estradiol	1, 500 g
polyvinylpyrrolidon (Kolidon 25 od firmy BASF)	13,500 g
laktóza	135,795 g
mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101)	26,250 g
glycerylpalmitostearát (Precirol)	2,775 g
bezvodá koloidní kyselina křemičitá (Aerosil 200)	1,000 g
crospovidon (Polyplasdone XL)	4, 000 g
barvivo pro 1000 tablet po 0,185 g Výroba byla provedena ve dvou krocích; a) příprava premixu	0,180 g
semihydrát estradiolu (s průměrnou hydratací 3,2 %)	0,4644
polyvinylpyrrolidon	4,050 kg
isopropylalkohol	3,532 kg
destilovaná voda	2,025 kg
laktóza	18,000 kg
mikrokrystalická celulóza	2,250 kg
celkem po granulaci a sušení	#24,764 kg
b) příprava konečné směsi
granulovaný a vysušený premix	#24,7640 kg
glycerylpalmitostearát	0,8325 kg
bezvodá koloidní kyselina křemičitá	0,300 kg
zesíťovaný polyvinylpyrrolidon	1,200 kg
mikrokrystalická celulóza	5,6250 kg
laktóza	22,7385 kg
barvivo	0,0540 kg

55,5000 kg ·· ·*·· acetát nomegestrolu premix podle Aa) laktóza Avicel PH 101 Precirol ATO 5 Polyplasdone XL barvivo Aerosíl 200 pro 100 000 tablet o průměrné hmotnosti 0,185 g.

(1,5 mg
tabletu)	*
0,3750	kg
8,9285	kg
6,4000	kg
1,8010	kg
0,2775	kg
0,6000	kg
0,0180	kg
0,1000	kg

» * ♦ ·« ««·· · * · · 9 · · • · · ♦ 9 9 · · V

PV 967-97 -16-

Claims

1 až 5, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka, obsahující pouze inertní excipiens, se podává ve formě tablet po dobu *» • * ·«·*

-17* » · * • t · ♦ * • 9 <

1. Trisekvenční hormonální, oestro-progestogenická kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k podávání orální cestou během trvání celého měsíce, vyznačující se tím, že sestává z dávkovačích jednotek, obsahujících pouze oestrogen, z dávkovačích jednotek, obsahujících kombinaci oestrogenu a progestagenu, a z dávkovačích jednotek obsahujících jedině inertní excipiens.

2. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako oestrogen estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný oestrogen z koní.

3. Trisekvenční hormonální kombinace poále nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako progestogen acetylderivát nomegestrolu.

4 »44 • 4 4 4 4 9 • 4 9

4 4 4 ·

4. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahující pouze oestrogen se podává ve formě tablet obsahujících estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný oestrogen z koní, a to důsledně a následně po dobu 10 dní.

5 na dávku, s výhodou v dánce 1,5 mg.

Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 8, vyzná čující se tím, že obsahuje kombinaci estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného oestrogenu z koní s acetylderivátem nomegestrolu v dávkovacím rozmezí od 1 do 3 mg na dávková cí jednotku v případe estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného oestrogenu z koní, a acetylderivát nomegestrolu v dávkovacím rozmezí od 1,5 do 6 mg na d ávku.

5. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka, obsahující kombinaci oestrogenu a progestonu se podává ve formě tablet s obsahem estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného oestrogenu z koní s acetylderivátem nomegestrolu po dobu následně 14 dní.

6. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků

7, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka je v dávce

7. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje pouze estradiol, ester eytradiolu nebo konjugovaný oestrogen v dávkovacím rozmezí Id 1 do 3 mg na dávkovači jednotku.

v rozmezí od 1 do 2

8. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároku

9 9 99

9.

9 9 · * šesti po sobě jdoucích dnů.

9 9 9

9 · · · » · *· *·· 9 9

» * • 9' 99 >

10. Trisekvenční hormonální kombinace podle nároku 9, vyznačující se tím, dávkovači jednotka je tamže v dávce kolísající v rozmezí od 1 do 2 mg pro estradiolu, ester estradiolu nebo konjugovaný oestrogen z koní, a v dávce kolísající v rozmezí od 2,5 do 5 mg acetylderivátu nomegestrolu.

11. ; Způsob přípravy trisekvenční .'hormonální kombinace podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 4, 7 nebo 8, vyznačující se tím, že prvý stupen přípravy zahrnuje smíchání hemihydrátu estradiolu, esteru hemihydrátu estradiolu, nebo konjugovaných oestrogenů z koní, rovněž ve formě hemihydrátů, polyvinylpyrrolidonu, isopropylalkoholu, vyčištěné vody, laktosy, mikrokrystalické celulosy, načež se po granulování a vysušení připravuje konečná směs, složená z granulované a vysušené předsměsi zde výše, palmitostearoylesteru glycerolu bezvodého koloidního oxidu křemičitého, zesítěného polyvinylpyrrolidonu, nikrokrystalické celulosy, laktosy a zbarvujících podílů.

-18»«· · * 4 * · « · * « · • 4 44

12. Způsob přípravy trisekvenční hormonální kombinace podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 5, o nebo 10, vyznačující se tím,že předsměs, jak je definována v nároku 11 se přidá s _pcetylderivátem nomegestrolu, farmaceuticky vhodný mi nosiči, zbarvujícími podíly a koloidním oxidem křemičitým tak, aby se tím připravily tablety z estradiolu, esteru estradiolu,nebo konjugováného oestrogenu z koní s acetylderivátem nomegestrolu.

13. Použití trisekvenční hormonální kombinace podle nároků 1 až 10 pro přípravu léků, určených k úpravě oestrogenové nedostatečnosti během přirozených i uměle vyvolaných menopauz.