KR100450649B1 - 호르몬약물및에스트로겐결핍을치유하기위한그의용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 자연적 또는 인위적 폐경기의 에스트로겐 결핍을 치료하기 위한 에스트로-프로게스토겐 조합물로부터 제조되는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 3종의 연속으로 투여되는 에스트로-프로게스토겐, 호르몬성 조합물에 관한 것이며, 에스트로겐을 단독으로 함유하는 투여 단위, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합물을 함유하는 투여 단위 및 부형제를 단독으로 함유하는 투여 단위로 이루어짐을 특징으로 한다.

Description

호르몬 약물 및 에스트로겐 결핍을 치유하기 위한 그의 용도{NOVEL HORMONAL MEDICAMENTS AND USE THEREOF FOR CORRECTING OESTROGEN DEFICIENCIES}

본 발명은 화학요법의 분야에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 자연적 또는 인위적 폐경기의 에스트로겐 결핍을 치료하기 위한 에스트로-프로게스토겐 조합물로부터 제조되는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

특히 본 발명은 3종의 연속으로 투여되는 에스트로-프로게스토겐, 호르몬성 조합물에 관한 것이며, 에스트로겐을 단독으로 함유하는 투여 단위, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합물을 함유하는 투여 단위 및 부형제를 단독으로 함유하는 투여 단위로 이루어짐을 특징으로 한다.

상기 조합물은 경구적 경로로 특정 제형을 사용하여 투여하는데 사용되며, 에스트라디올, 즉 천연 에스트로겐을 상기 경로로 사용할 수 있다.

사용되는 프로게스토겐은 노메게스트롤 아세테이트와 같은 순수한 프로게스토겐이다. 이에 따라, 상기 조합물에서 노메게스트롤 아세테이트는 고유의 에스트라디올 효과를 상쇄시키지 않으면서, 폐경기의 여성에게 매우 양호한 인위적 주기를 얻게 하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 특히 에스트로겐 결핍을 치유하기 위한 신규한 에스트로-프로게스토겐 약제에 관한 것이며, 연속적인 순서로 사용되는 상이한 세 가지 형태의 투여 단위, 즉 17β-에스트라디올 정제, 17β-에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트 둘 모두를 함유하는 정제, 및 부형제를 단독으로 함유하는 플라세보 정제로 제조되는 것을 특징으로 한다.

상기 투여 단위들은 하기 순서에 따라 투여된다:

ㆍ 연속하여 10일 동안 17β-에스트라디올 단위

ㆍ 연속하여 14일 동안 17β-에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트 조합 단위

ㆍ 6일 동안 플라세보 단위

결론적으로, 17β-에스트라디올 정제는 1일부터 10일까지 투여되고, 17β-에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트 조합 정제는 11일부터 24일까지 투여되며, 플라세보 정제는 25일부터 30일까지 투여될 것이다.

특정 구체예에 따르면, 에스트라디올 투여 단위는 1 내지 3㎎의 활성 성분을 함유하고, 17β-에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트의 조합물을 함유한 투여 단위는 1 내지 3㎎의 17β-에스트라디올과 1.5 내지 6㎎의 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다. 바람직하게는 에스트라디올의 투여 단위는 1 내지 2㎎의 17β-에스트라디올을 함유하고, 에스트로-프로게스토겐 조합물의 투여 단위는 1 내지 2㎎의 17β-에스트라디올 및 2.5 내지 5㎎의 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다. 구체적으로, 최적의 제형은 1.5㎎의 17β-에스트라디올을 함유하거나 1.5㎎의 17β-에스트라디올 및 3.75㎎의 노메게스트롤 아세테이트의 조합물을 함유한다.

상기의 연속적인 투여 방식은 폐경기 또는 조기 폐경과 관련된 에스트로겐 감퇴증에 의한 기능적 장애를 보충하는데 사용된다. 특히, 폐경기 여성, 특히 1 또는 2㎎의 17β-에스트라디올로 치료받은 여성의 자궁내막주기를 재조정하는 것을 목적으로 한다.

임상 시험 1:

35명의 폐경기 환자를 대상으로 하여 자궁내막의 황체화가 양호한 특성의 월경주기를 얻기 위하여 에스트라디올과 병용하는 노메게스트롤 아세테이트(N)의 최적 용량을 결정하기 위해 시험하였다.

상기 환자들을 6개 상이한 기관에서 모니터링하였고, 이들에게 먼저 공개 시험으로 17β-에스트라디올(1 내지 2㎎/일의 양, 부인과 의사가 임상 반응에 따라 투여량을 조절함)을 2개월 동안, 이어서, 맹검 조건하에서 하기 조합물중 하나를 4개월 동안(10일 동안은 에스트라디올, 다음 14일 동안은 조합물, 7일은 중단) 투약하였다.

A 군: 02 2㎎- N 5㎎(n = 6)

B 군: 02 2㎎- N 2.5㎎(n = 8)

C 군: 02 1㎎- N 5㎎(n = 9)

D 군: 02 1㎎- N 2.5㎎(n = 7)

E 군: 02 1㎎- N 1.25㎎(n = 5)

(O2:17β-에스트라디올, N:노메게스트롤 아세테이트)

6가지 경우에서, 에스트라디올 투여량을 조절하였고 투여량은 상기 두가지치료 단계간에 상이하였다.

두 가지의 조직학적 방법을 실시하였고, 이 전통적인 방법중 하나는 에스트로겐화 및 자궁내막 황체화의 파라미터를 반-정량적(semi-quantitative)으로 분별하는 것을 포함하며, 나머지 하나는 컴퓨터 영상 분석 장치에 의해 상기와 동일한 파라미터를 정량적으로 평가하는 것을 포함한다.

시험시에, 여러 군의 여성들은 중요한 파라미터(나이, 키, 체중, 혈압, 및 폐경 시기)에 있어서 차이가 없었다.

17β-에스트라디올/노메게스트롤 아세테이트로 4개월간 연속적인 치료 후 얻어진 결과에 의하면 일반적으로 상기 군간에 통계학적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다:

ㆍ 가장 빈번하게는, 안면홍조(hot flush)의 재발이 없음

ㆍ 유방통은 에스트라디올 2㎎을 투여한 2개 군이 에스트라디올 1㎎을 투여한 3개 군 보다 자주 발생(각각 13명의 환자중 4명, 및 18명의 환자중 2명이며, 상기 마지막 두 환자는 E군에 존재)

ㆍ 유방 촉진시 통증이 없으며, 6개월의 모니터링 동안 결절은 발견되지 않았다.

ㆍ A군에서 1명의 환자와 C군에서 2명의 환자를 제외하고는, 조성물중 5㎎의 노메게스트롤 아세테이트를 함유하는 군에서 모든 치료 주기의 말기에 박탈성 출혈 발생. 치료를 중지한 후의 출혈 발생의 지연 기간, 출혈의 지속 기간 및 무게를 기록하였다.

조직학적 관점에서 상기 두 에스트로프로게스토겐 조합물간에 유의한 차이는 없었으나, 플라세보의 경우 증식성 자궁내막이 대다수인 반면, 상기 조합물은 모두 분비물이 발생한 자궁내막이 보다 다수 존재한다는 점에서 플라세보와 상이하였다.

에스트로겐과잉의 임상적 증상(유방통, 유방 촉진시 통증 및 긴장, 골반 복부의 팽창)의 발생과 관련하여, 세 군간에 유의한 차이는 없었다.

세 군의 일반적인 내성은 동등하였다. 치료 3개월 후 체중과 수축기 및 확장기 혈압에 변화는 없었다. 플라세보 군에서 5명의 환자, 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군에서 6명의 환자, 및 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군에서 3명의 환자에게 하나 이상의 바람직하지 않은 효과가 나타났다.

지질 파라미터와 관련하여, 상기 두 에스트로프로게스토겐 조합물은 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 지단백질 a (Lpa)를 상당히 감소시켰다. 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM의 군에서는 아포지단백질 A1의 유의한 증가 및 HDL 콜레스테롤의 통계적으로 거의 유의한 증가가 나타났다. 상기 두 조합물간에 차이는 없었다. 당혈증 및 인슐린혈증은 유의하게 변화하지 않았다.

응고 인자와 관련하여, 항트롬빈 III, 피브리노겐, 프로트롬빈, 및 전체 및 유리 단백질 S의 분획 1+2에 있어서 유의한 변화는 발견되지 않았다. 단백질 C는 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM인 군에서 약간 우위를 차지하였으나, 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM인 군에서는 유의하게 변화하지 않았다. 두 개의 에스트로프로게스토겐 조합물로 치료된 환자의 플라즈미노겐은 유의하게 증가하였다.

따라서, 상기 여러 조합물간에 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났으나, 임상적이든 조직학적이든 조사한 파라미터가 무엇이든지 간에, 얻어진 결과는 D군이 최적의 결과를 제공함을 시사한다.

임상 시험 2:

또 다른 시험에서, 57명의 환자를 무작위로 세 군으로 나누어 하기 약물을 1일 1정의 양으로 3개 군 19명의 환자에게 평등하게 투여하였다:

ㆍ 24일 동안 1㎎의 17β-에스트라디올 정제(이 기간중 마지막 14일 동안은 2.5㎎의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 투여).

ㆍ 24일 동안 1.5㎎의 17β-에스트라디올 정제(이 기간중 마지막 14일 동안은 3.75㎎의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 투여).

ㆍ 플라세보

결론적으로, 환자의 나이, 폐경 기간, 안면홍조의 기간, FSH 및 에스트라디올의 혈장 농도에 대하여 세 군간에 유의한 차이는 없는 것으로 기록되었다.

상기 세 가지의 치료제는 안면홍조에 효과적이지만, 상기 두 개의 활성 치료제는 첫째 달과 셋째 달에서 모두 정도에 따른 효과와 관련하여 플라세보와 상이하였다. 다른 한편으로는, 상기 두가지 조합물간에 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다. 야간에 발생하는 안면홍조의 빈도에 대해, 첫째 달에 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군과 그 밖의 두 군간에는 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

폐경기 증상의 전체적인 스코어는 1개월이나 3개월이든지 간에 현저하게 감소하였다. 1개월과 3개월에서 두 개의 에스트로프로게스트로겐 조합물과 플라세보사이에는 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

주기의 특성면에서, 상기 두 치료 군간에 박탈성 출혈, 점적 출혈 또는 부정자궁출혈의 발생 빈도와 관련하여 차이는 없었다. 출혈의 발생 지연 기간, 지속 기간 및 무게에 대해서도 마찬가지로 차이가 없었다.

조직학적 면에서, 상기 두 에스트로프로게스토겐 조합물간에 유의한 차이는 없었으나, 플라세보의 경우 증식성 자궁내막이 대다수인 반면, 상기 조합물은 모두 분비물이 발생한 자궁내막이 보다 다수 존재한다는 점에서 플라세보와 상이하였다.

에스트로겐과잉의 임상 증상(유방통, 골반복부 팽창, 유방 촉진시 통증과 긴장)의 발생과 관련하여 상기 세 군간에 유의한 차이는 없었다.

세 군의 일반적인 내성은 동등하였다. 치료 3개월 후 체중과 수축기 및 확장기 혈압은 변화하지 않았다. 플라세보 군에서 5명의 환자, 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군에서 6명의 환자, 및 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군에서 3명의 환자에게 하나 이상의 바람직하지 않은 효과가 나타났다.

지질 파라미터와 관련하여, 두 개의 프로게스토겐성(progestative) 조합물은 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및 Lpa를 현저히 감소시켰다. 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군에서는 아포지단백질 A1의 유의한 증가(p=0.005) 및 HDL 콜레스테롤의 거의 통계적으로 유의한 증가가 나타났다. 두 치료 군간에는 차이가 없었다. 당혈증 및 인슐린혈증은 유의하게 변화하지 않았다.

응고 인자와 관련하여, 항트롬빈 III, 피브리노겐, 프로트롬빈, 및 전체 및 유리 단백질 S의 분획 1+2에는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 단백질 C는 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM의 군에서 다소 우세하였으나, 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM의 군에서는유의하게 변하지 않았다. 플라스미노겐은 두 개의 에스트로프로게스토겐 조합물로 치료된 환자에서 유의하게 증가하였다.

에스트라디올의 혈장 농도는 1.5㎎의 O2(72.5 ± 6.74pg/㎖)에서 보다 1㎎의 O2(35.5 ± 6.67pg/㎖)에서 더 낮았다. 성 호르몬-결합 단백질과 관련하여 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군은 플라세보 군과 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군에 대하여 유의한 차이(p < 0.05)를 나타내었고, 고용량 군에서 더 많이 증가하였다.

결론:

상기 두 제형은 첫째 달부터 폐경기 증상에 대해 효과적이었고, 이들의 효능은 플라세보의 효능과 상이하였다. 그러나, 밤 동안에 안면홍조의 빈도는 첫째 달에서 "고용량" 군과 그 밖의 두 군간에 유의한 차이가 있었다. 부인과적 내성(유방통, 주기 및 기간의 특성) 및 일반적인 내성(체중 및 혈압)에는 차이가 없는 것으로 기록되었다.

시험 3:

세번째 임상 시험에서, 상이한 용량의 17β-에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트를 함유하는 두 에스트로프로게스토겐 조합물을 프라세보와 비교하여 폐경기 여성의 안면홍조 치료 효능에 관한 비교 시험을 수행하였다.

이는 세 개의 평행 군에서 무작위 다기관 이중-맹검 시험이다.

83명의 환자를 대상으로 하며, 이중 24명은 플라세보 군으로, 29명은 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군으로, 30명은 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군으로 무작위 선별하고, 안면홍조를 동반한 3개월 이상 무월경증을 가진 폐경기 여성에 대해 시험하였다.

시험한 제품은 24일 동안 투여되는 1.5㎎의 17β-에스트라디올(이 기간중 마지막 14일 동안은 2.5㎎의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 투여)의 정제, 및 24일 동안 투여되는 1.5㎎의 17β-에스트라디올(이 기간중 마지막 14일 동안은 3.75㎎의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 투여)의 정제이며, 동일한 기간 동안 투여되는 플라세보 정제와 비교하였다.

결론적으로, 환자의 나이, 폐경 기간, FSH 및 에스트라디올의 농도에 대하여 세 군간에 차이가 없는 것으로 분석되었다.

상기 시험의 결과는 선행된 시험 동안 관찰된 임상 데이터를 확증하는 것이며, 폐경 증상 및 주간 및 특히 야간의 안면홍조에 대한 두 에스트로프로게스토겐 조합물의 효능를 입증하고 있다. 상기 두 조합물간에 차이는 없으나 시험한 대다수 임상 기준에 있어서 플라세보보다 우수한 것으로 입증되었다. 호르몬 치료중인 두 군에서 있어서, 박탈성 출혈의 발생 빈도, 유출량(d), 존속 기간 및 무게에 대해서도, 그리고 병발성 출혈(월경과다 및 점적 출혈)의 발생 빈도에 대해서도 차이는 없는 것으로 나타났다. 시험한 세 군에서 내성은 동등하였다.

임상 시험 4:

플라세보, 및 17β-에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트를 상이한 용량으로 함유하는 두 에스트로프로게스토겐 조합물의 폐경기 여성에서 골 재형성(bone remodelling)의 생물학적 마아커에 대한 치료 효능에 대한 비교 연구.

상기 방법은 세 개의 평행 군에 대한 무작위 다기관 이중-맹검 시험이다.

환자의 수는 117명이었다(플라세보 군 38명, 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군 39명,1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군 40명). 환자는 무월경 기간이 6개월 이상인 폐경기 여성이다.

제품, 용량 및 투여 방식:

ㆍ 24일 동안 1㎎의 17β-에스트라디올 정제(이 기간중 마지막 14일 동안은 2.5㎎의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 투여).

ㆍ 24일 동안 1.5㎎의 17β-에스트라디올 정제(이 기간중 마지막 14일 동안은 3.75㎎의 노메게스트롤 아세테이트와 함께 투여).

ㆍ 플라세보 정제

결과:

상기 실험에서 수집한 임상 데이터로, 선행 시험 결과가 확인되었고 두 조합물이 안면홍조의 빈도를 감소시키고, 인위적 주기를 재조정시킬 수 있음이 입증되었다.

임상적 및 생물학적 내성에 대해 상기 세군간에 유의한 차이는 없었다.

시험한 두 에스트로프로게스토겐 조합물은 혈중 알칼리성 포스파타아제 및 뇨의 피리디놀린/크레아티닌 및 데옥시피리디놀린/크레아티닌의 비를 현저히 감소시킬 수 있는 반면, 이들 파라미터가 플라세보 군에서는 증가한다는 점에서 플라세보와는 상이하다.

따라서, 단기간내에 얻어진 상기 결과는 시험한 호르몬 조합물이 폐경후에 증가되는 골 재형성을 억제할 수 있음을 나타낸다. 이로부터 폐경후 골다공증의 예방에 유리한 효과를 예상할 수 있다.

골 재형성의 혈장 마아커의 군내 분석은 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군에서 오스테오칼신의 유의한 감소(p < 0.02)와 알칼리성 포스파타아제의 거의 유의한 감소를 나타내었다.

플라세보 군과 두 치료 군의 비교 결과, 알칼리성 포스파타아제에 대해 유의한 차이(p < 0.05) 및, 골 동종효소에 대해 거의 유의성 있는 차이(p = 0.065)가 있는 것으로 나타났다. 두 치료 군간에 차이는 없었다.

유방통, 복부 골반 팽창, 유방 촉진시 통증 및 긴장과 관련하여, 이들의 발생은 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군에서 보다 빈발하는 경향이 있었으나, 상기 두 군간의 차이에는 유의성이 없었다.

내성은 세 군에서 동등하였고, 치료 중단의 발생율도 마찬가지였다. 하나 이상의 부작용이 플라세보 군에서 5명, 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군에서 13명, 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군에서 12명에게 나타났다.

수축기 및 확장기 혈압은 어떠한 치료 군에서든 변하지 않았다. 시험 도중에 1.5㎎의 O2/3.75㎎의 NOM 군에서 체중의 유의한 증가(p < 0.01)가 있었으나, 세 군간에 체중 또는 혈압에 있어서 유의한 차이는 없었다.

생물학적 파라미터와 관련하여, 1㎎의 O2/2.5㎎의 NOM 군에서 당혈증은 거의 유의하게 증가하였고, 플라세보 군에서 콜레스테롤의 거의 유의성 있게 감소하였다. 대사 생물학적 파라미터의 비교 결과 상기 세 군간에 유의한 차이는 없는 것으로 입증되었다.

에스트라디올의 혈장 농도는 1.5㎎의 O2(60.8 ± 10.24pg/㎖)에서 보다 1㎎의 O2(49.6 ± 8.09pg/㎖)에서 더 낮았다.

결론:

대부분의 골 형성 마아커와 관련하여, 두 치료 군과 플라세보 군간에는 차이가 없었으며, 단 피리디놀린/크레아티닌비의 백분율 변화에 있어서는 예외적으로 플라세보 군과 "저용량" 군간에는 차이가 있었다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물의 예

A. 에스트라디올 정제:(0.185g의 완제품 정제 1000개에 대해)

에스트라디올 1.500 g

폴리비닐피롤리돈 13.500 g

(바스프사의 콜리돈(Kollidon) 25)

락토오스 135.795 g

미결정 셀룰로오스 26.250g

(아비셀(Avicel) PH 101)

글리세릴 팔미토스테아레이트 2.775g

(프레시롤(Precirol))

무수 콜로이드 실리카 1.000g

(에어로질(Aerosil) 200)

크로스포비돈 4.000g

(폴리플라스돈(Polyplasdone) XL)

착색제 0.180g

제조는 하기 두 단계로 수행한다:

a) 예비혼합물의 제조

에스트라디올 반수화물 0.4644㎏

(평균 3.2%의 수화물 함유)

폴리비닐피롤리돈 4.050㎏

이소프로필 알코올 3.532㎏

정제수 2.025㎏

락토오스 18.000㎏

미결정 셀룰로오스 2.250㎏

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과립화 및 건조후의 총계 # 24.764㎏

b) 최종 혼합물의 제조:

과립화 및 건조된 예비혼합물 # 24.7640㎏

글리세릴 팔미토스테아레이트 0.8325㎏

무수 콜로이드 실리카 0.300㎏

가교된 폴리비닐피롤리돈 1.200㎏

미결정 셀룰로오스 5.6250㎏

락토오스 22.7385㎏

착색제 0.0540㎏

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55.5000㎏

B. 에스트라디올 및 노메게스트롤 아세테이트의 정제:(각 정제당 1.5㎎의 에스트라디올 및 3.75㎎의 노메게스트롤 아세테이트)(평균 중량이 0.185g인 완제품 정제 100,000개에 대해)

노메게스트롤 아세테이트 0.3750㎏

A a)에 따른 예비혼합물 8.9285㎏

락토오스 6.400㎏

아비셀 PH 101 1.8010㎏

프레시롤 ATO 5 0.2755㎏

폴리플라스돈 XL 0.6000㎏

착색제 0.0180㎏

에어로질 200 0.1000㎏

Claims (11)

1. 에스트로겐을 단독으로 포함하는 투여 단위, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합물을 포함하는 투여 단위, 및 부형제를 단독으로 포함하는 플라세보 투여 단위로 이루어지고, 상기 투여 단위가 1개월에 거쳐 순차적으로 경구 투여되는 폐경기 여성의 에스트로겐 결핍을 치료하기 위한 조합 약제.
2. 제 1항에 있어서, 에스트로겐이 17β-에스트라디올임을 특징으로 하는 조합 약제.
3. 제 1항에 있어서, 프로게스토겐이 노메게스트롤 아세테이트임을 특징으로 하는 조합 약제.
4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 에스트로겐을 단독으로 포함하는 투여 단위가 10일 동안 투여되는 17β-에스트라디올 정제의 형태로 존재함을 특징으로 하는 조합 약제.
5. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합물을 포함하는 투여 단위가 14일 동안 연속적으로 투여되는 정제의 형태로 존재함을 특징으로 하는 조합 약제.
6. 제 1항에 있어서, 부형제를 단독으로 포함하는 플라세보 투여 단위가 6일 동안 연속적으로 투여되는 정제의 형태로 존재함을 특징으로 하는 조합 약제.
7. 제 1항에 있어서, 에스트로겐을 단독으로 포함하는 투여 단위가 17β-에스트라디올을 단위 용량 당 1 내지 3 ㎎의 용량으로 포함함을 특징으로 하는 조합 약제.
8. 제 1항에 있어서, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합물을 포함하는 투여 단위가 17β-에스트라디올을 1 내지 3 ㎎의 용량으로 포함하고, 노메게스트롤 아세테이트를 단위 용량 당 1.5 내지 6㎎의 용량으로 포함함을 특징으로 하는 조합 약제.
9. 제 7항에 있어서, 에스트로겐을 단독으로 포함하는 투여 단위가 17β-에스트라디올을 1 내지 2 ㎎의 용량으로 포함함을 특징으로 하는 조합 약제.
10. 제 8항에 있어서, 17β-에스트라디올이 1 내지 2 ㎎의 용량으로 존재하고, 노메게스트롤 아세테이트가 2.5 내지 5㎎의 용량으로 존재함을 특징으로 하는 조합 약제.
11. 제 9항에 있어서, 에스트로겐을 단독으로 포함하는 투여 단위가 17β-에스트라디올을 1.5 ㎎의 용량으로 포함함을 특징으로 하는 조합 약제.