CZ289706B6 - Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce a pouľití této kombinace - Google Patents

Abstract

Trisekven n hormon ln estro-progestogenov kombinace pro ·pravu estrogenov nedostate nosti v pr b hu p°irozen²ch nebo um le vyvolan²ch menopauz k or ln mu pod v n b hem trv n cel ho m s ce, kter sest v z d vkovac ch jednotek obsahuj c ch pouze estrogen pro pod v n 10 po sob n sleduj c ch dn , z d vkovac ch jednotek obsahuj c ch kombinaci estrogenu a progestogenu pro pod v n 14 po sob n sleduj c ch dn a z d vkovac ch jednotek obsahuj c ch jen inertn excipient pro pod v n 6 po sob n sleduj c ch dn .\

Description

Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce a použití této kombinace

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické chemie. Zvláště se týká trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce.

Dosavadní stav techniky

Menopauza je závažným stavem každé ženy a potížím žen v tomto životním obdobím se věnuje stálá pozornost. Například De Zigler D. a kol. (Contracept. Fertil. Sex. 22(12), str. 767 až 770, 1994) popsal substituční hormonální terapii, při které se estradiol podává bez přerušení po dobu 12 týdnů v kombinaci s cyklickým podáváním nomegestrolacetátu po dobu posledních 13 dnů každého čtyřtýdenního ošetřovacího cyklu. Popisované terapeutické schéma však nevytváří umělé cykly pro menopauzální ženu. Stále se hledají nová řešení pro odstraňování uvedených obtíží. Vynález je příkladem takového nového řešení.

Podstata vynálezu

Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce spočívá podle vynálezu v tom, že sestává z dávkovačích jednotek obsahujících pouze estrogen pro podávání 10 po sobě následujících dnů, z dávkovači jednotek obsahujících kombinací estrogenu a progestogenu pro podávání 14 po sobě následujících dnů a z dávkovači jednotek obsahujících jen inertní excipient pro podávání 6 po sobě následujících dnů.

Jako estrogenu je možno použít estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný koňský estrogen. Jako progestogenu je možno použít nomegestrolacetátu. Je důležité, že nomegestrolacetát nijak neruší účinky estradiolu, což vytváří pro ženu v menopauze umělý cyklus velmi dobré úrovně.

Vynález se tedy týká nového farmaceutického estroprogestativního přípravku pro korekci estrogenové nedostatečnosti, který je charakteristický tím, že je tvořen třemi odlišnými typy jednotkových dávek, u nichž se předpokládá následné za sebou jdoucí použití, a to dávkou zahrnující 17p-estradiol, ester nebo produkt konjugace, dávkou zahrnující současně 17β— estradiol, ester nebo produkt konjugace a acetát nomegestrolu, a dávkou zahrnující placebo obsahující pouze excipient.

Tyto podávači jednotky jsou určeny pro podávání v následujícím pořadí:

- jednotky 17β—estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu deseti po sobě jdoucích dnů,

- jednotky představují kombinaci 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace, acetátu nomegestrolu po dobu čtrnácti po sobě jdoucích dnů, jednotky placeba po dobu šesti dnů.

-1 CZ 289706 B6

V souladu stím budou ty jednotky, které zahrnují 17|3-estradiol, ester nebo produkt konjugace, podávány ode dne 1 do dne 10, ty, které zahrnují kombinaci 17[3-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace, acetátu nomegestrolu, budou podávány ode dne 11 do dne 24 a ty, které obsahují placebo ode dne 25 do dne 30.

Podle výhodného provedení jsou dávkové jednotky estradiolu obsahující aktivní látku rozvrženy po 1 až 3 mg, dávkové jednotky obsahující kombinaci 17|3-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a acetátu nomegestrolu jsou pro množství 17P-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace rozvrženy po 1 až 3 mg a pro množství acetátu nomegestrolu jsou rozvrženy po 1,5 až 10 6 mg. Ve výhodném provedení dávkové jednotky estradiolu obsahují 1 až 2 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a dávkové jednotky estero-progestativní kombinace obsahují 1 až 2 mg 17|J-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a 2,5 až 5 mg acetátu nomegestrolu. Ve zvláště výhodném provedení optimální formulace zahrnuje 1,5 mg 17|3-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace nebo kombinaci 1,5 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu is konjugace a 3,75 mg acetátu nomegestrolu.

Tento způsob následného podávání je určen pro kompenzaci funkčních poruch ovlivněných hypoestrogenií spojenou s menopauzou nebo premenopauzou. Zvláště je určen k obnově endometriálního cyklu u žen v menopauze, zvláště těch, ošetřených 1 nebo 2 mg 17p-estradiolu, 20 esteru nebo produktu konjugace.

První klinické pokusy pacientek v menopauze bylo vyšetřeno, aby se určila nej vhodnější dávka acetátu nomegestrolu 25 (N) pro kombinaci s estradiolem pro získání menstruačních cyklů takové kvality, při které dochází k dobré luteální impregnaci sliznice děložní (endometria).

Tyto pacientky byly sledovány v 6 různých centrech a bylo jim podáváno: nejprve ve vstupní fázi po dobu 2 měsíců samotný 17p~estradiol, ester nebo produkt konjugace (po 1 nebo 2 mg/den, 30 gynekolog musel adaptovat dávkování podle klinické odezvy); poté, naslepo, po dobu 4 měsíců jedna z následujících kombinací (estradiol 10 dní, kombinace 14 následujících dní, závěr 7 dní).

- skupina A: E2 2 mg - N 5 mg (n = 6)

- skupina Β: E 2 2 mg - N 2,5 mg (n = 8)

- skupina C: E2 1 mg - N 5 mg (n = 9)

- skupina D: E 2 1 mg - N 2,5 mg (n = 7)

- skupina E: E2 1 mg - N 1,25 mg (n = 5) (E2: 17β-estradiol N: acetát nomegestrolu)

V šesti případech bylo dávkování estradiolu změněno a lišilo se v průběhu obou fází léčení.

Byly realizovány dva histologické přístupy: jeden tradiční, spočívající v semikvantitativním způsobu rozlišení parametru estrogenizace a endometriální lutenizace; druhý spočívající ve vyhodnocení stejných parametrů kvantitativním způsobem pomocí informačního analytického 45 systému.

V okamžiku provádění testů nevykazovaly ženy v různých skupinách rozdíly v žádném podstatném parametru (věk, postava, hmotnost, krevní tlak a doba trvání menopauzy).

Výsledky získané pro 4 měsících postupného ošetření 17|3-estradiolem/acetátem nomegestrolu, obecně nevykazovaly statisticky významné rozdíly mezi skupinami:

nejčastěji se znovu neobjevovaly návaly horka,

-2CZ 289706 B6

- výskyt mastodynie častěji u dvou skupin s 2 mg estradiolu než u tří skupin s 1 mg (konkrétně 4 případy z 13 a 2 případy z 18, dva posledně jmenované ve skupině E),

- nepřítomnost bolesti při palpaci prsů, nebyly zjištěny žádné uzlíky po sledovanou dobu šesti měsíců,

- návrat hemorrhagie následující po průběhu všech terapeutických cyklů s výjimkou jednoho případu ve skupině A a dvou případů ve skupině C, skupinách majících ve své kompozici 5 mg acetátu nomegestrolu. Byl sledován interval výskytu hemorrhagie po ukončení ošetření, jejího trvání a intenzity.

V historické rovině nebyl pozorován podstatný rozdíl mezi dvěma kompozicemi estrogenů a progestogenu, ale obě tyto kompozice se lišily oproti placebu existencí většího počtu endometrií z pohledu sekrece, třebaže i u skupiny, které bylo podáváno placebo, se vyskytovala u většiny proliferace endometria.

Co se týká návratů klinických příznaků hyperestrogémie (mastodynie, bolesti při palpaci prsů, otok pánevní části břicha), nebyly pozorovány podstatné rozdíly mezi těmito třemi skupinami.

Obecná tolerance byla u třech skupin stejná. Nebyly zjištěny rozdíly v hmotnosti ani v systolickém a diastolickém tlaku po třech měsících od ošetření.

Ve skupině, které bylo podáváno placebo, byl přítomen u 5 pacientek jeden nebo více nežádoucích účinků, ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM to bylo 6 pacientek, a ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM to byly 3 pacientky.

Co se týká lipidických parametrů, dvě progestativní kompozice ovlivňovaly významně snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a lipoproteinů a (Lpa). Ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, bylo pozorováno významné zvýšení hladiny apolipoproteinu Al a zvýšení blízké statistickému významu u HDL cholesterolu. Nebyl pozorován rozdíl mezi oběma kompozicemi. Glykémie a inzulinémie se neřešily významným způsobem.

Co se týče faktorů koagulace, nebyly zjištěny významné změny u volného a celkového proteinu S, antitrombinu III, fibrinogenu a fragmentu 1 + 2 protrombinu. Protein C mírně převažoval ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM, ale nelišil se významným způsobem ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM. Hladina plazminogenu byla zvýšena významným způsobem u pacientek ošetřených dvěma estroprogestativními kompozicemi.

Přestože nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi různými kombinacemi ve sledovaných parametrech, ať už klinických nebo histologických, získané výsledky vedou k závěru, že skupina D vykazovala nej lepší výsledky.

Druhé klinické testy

V jiném pokusu bylo 57 pacientek náhodně rozděleno do tří skupin po 19 pacientkách, kterým bylo paralelně podáváno po 1 tabletě denně:

- tablety s 1 mg 17(3-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dnů v kombinaci s 2,5 mg acetátu nomegestrolu po dobu 14 posledních dnů

- tablety s 1,5 mg 17|3-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dnů v kombinaci s 3,75 mg acetátu nomegestrolu po dobu 14 posledních dnů

- placebo

-3CZ 289706 B6

Na začátku nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi těmito třemi skupinami, co se týká věku, doby trvání menopauzy, doby trvání návalů horka, koncentrací FSH a estradiolu v plazmě.

Všechna tři ošetření byla účinná proti návalům horka, ale dvě ošetření aktivními látkami se lišila od placeba, co se týkalo účinku na intenzitu jak v 1., tak ve 3. měsíci. Naopak mezi těmito dvěma kombinacemi nebyly zjištěny významné rozdíly. Co se týkalo frekvence nočních návalů horka, existoval 1. měsíc statisticky významný rozdíl mezi skupinou, které byl podáván 1,5 mg E2/3,75 mgNOM, a ostatními dvěma skupinami.

Celkové skóre symptomů klimakteria se snižovalo významným způsobem 1. nebo 3. měsíc. Existuje statisticky významný rozdíl mezi jednou každou ze dvou kombinací estroprogestogen a placebo 1. a 3. měsíc.

Na úrovni kvality cyklů nebyl rozdíl, co se týkalo frekvence hemorrhagie, spottingu nebo metrorrhagie mezi dvěma ošetřovanými skupinami. Stejné platí pro interval výskytu cyklů, jejich trvání a jejich intenzitu.

V histologické rovině nebyl pozorován podstatný rozdíl mezi dvěma kombinacemi estroprogestogen, ale obě tyto kompozice se lišily oproti placebu existencí většího počtu endometrií z pohledu sekrece, třebaže i u skupiny, které bylo podáváno placebo, se vyskytovala u většiny proliferace endometria.

Co se týká návratů klinických příznaků hyperestrogémie (mastodynie, bolesti při palpaci prsů, otok pánevní části břicha), nebyly pozorovány podstatné rozdíly mezi těmito třemi skupinami.

Obecná snášenlivost byla u třech skupin stejná. Nebyly zjištěny rozdíly v hmotnosti ani v systolickém a distolickém tlaku po třech měsících od ošetření.

Ve skupině, které bylo podáváno placebo, byl přítomen u 5 pacientek jeden nebo více nežádoucích účinků, ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, to bylo 6 pacientek, a ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mgNOM, to byly 3 pacientky.

Co se týká lipidických parametrů, dvě progestativní kompozice ovlivňovaly významně snížení hladiny celkového cholesterolu, Lpa a LDL cholesterolu. Ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, bylo pozorováno významné zvýšení hladiny apolipoproteinu AI a zvýšení blízké statistickému významu u HDL cholesterolu. Nebyl pozorován rozdíl mezi oběma kompozicemi. Glykémie a inzulinémie se nelišily významným způsobem.

Co se týká faktorů koagulace, nebyly zjištěny významné změny u volného a celkového proteinu S, antitrombinu III, fibrínogenu, fragmentu 1 + 2 protrombinu. Protein C mírně převažoval ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM, ale nelišil se významným způsobem ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM. Hladina plazminogenu byla zvýšena významným způsobem u pacientek ošetřených dvěma estroprogestativními kompozicemi.

Koncentrace estradiolu v plazmě byly menší s 1 mg E2 (35 ± 6,74 pg/ml). Existuje významný rozdíl (p > 0,05) mezi skupinou, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo, a skupinou, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 ml NOM; a to co se týče proteinu „Sex Hormon Binding Protein“: zvýšení je významnější ve skupině s vyšší dávkou.

Závěr:

Obě kompozice jsou účinné od prvního měsíce vůči symptomům klimakteria a jejich účinek se liší od placeba. Avšak co se týče frekvence nočních návalů horka, existuje v prvním měsíci významný rozdíl mezi skupinou „se silnými dávkami“ a dvěma zbývajícími skupinami.

-4CZ 289706 B6

Co se týká snášenlivosti gynekologické (mastodynie, kvality a pravidelnosti cyklu) a obecné (hmotnost a krevní tlak), nebyly mezi těmito třemi skupinami zaznamenány žádné rozdíly.

Třetí série testů:

V třetí sérii klinických testů byly prováděny srovnávací studie terapeutické účinnosti dvou estroprogestativních kompozic o různých dávkách 17p-estradiolu a acetátu nomegestrolu ve srovnání s placebem při léčbě návalů horka u žen v menopauze.

Jednalo se multicentrické dvojitě slepé pokusy, náhodně rozdělené do třech paralelních skupin:

Testu bylo podrobeno 83 pacientek, z nichž 24 bylo náhodně vybráno do skupiny, které bylo podáváno placebo, 29 do skupiny, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM a 30 do skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75mg NOM, přičemž ženy v menopauze měly amenorrheu více než 3 měsíce doprovázenou návaly horka.

Byly testovány tyto produkty:

- tablety s 1 mg 17(3-estradiolu po dobu 24 dnů s 2,5 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách,

- tablety s 1,5 mg 17|3-estradiolu po dobu 24 dnů s 3,75 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách, ve srovnání s tabletami placeba podávanými po stejnou dobu.

Analýza nevykázala rozdíly mezi těmito třemi skupinami, co se týká věku pacientek, doby trvání menopauzy, hodnoty FSH a estradiolu.

Výsledky těchto testů potvrzují údaje dříve provedených testů, které dokazují účinnost dvou estroprogestativních kompozic na symptomy klimakteria a zvláště na noční a denní návaly horka. Mezi těmito kompozicemi nebyly rozdíly, ale jeví se být lepší než placebo ve většině sledovaných klinických kritérií. Ve dvou skupinách podstupujících hormonální ošetření se neobjevily rozdíly, co se týče frekvence příchodu hemorrhagie, jejího začátku (d), trvání a intenzity, ani frekvence příchodu přidružené hemorrhagie (menorrhagie a spottingu). U všech tří sledovaných skupin byla snášenlivost stejná.

Čtvrté klinické testy

Srovnávací testy terapeutické účinnosti placeba a dvou estroprogestativních kompozic obsahujících rozdílné dávky 17(3-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace a acetátu nomegestrolu pomocí biologických markérů změn kostí u žen v menopauze.

Byla zvolena metodika multicentrického dvojitě slepého náhodného rozdělení na 3 paralelní skupiny.

Počet subjektů byl 117 (38 ve skupině, které bylo podáváno placebo, 39 ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM a 40 ve skupině 1,5 mg E2/3,75 NOM).

Jednalo se o ženy v menopauze, které měly amenorrheu více než 6 měsíců.

-5CZ 289706 B6

Produkty, dávky a způsob podávání

- tablety po 1 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dní s 2,5 mg 5 acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách,

- tablety po 1,5 mg 17p-estradiolu, esteru nebo produktu konjugace po dobu 24 dní s 3,75 mg acetátu nomegestrolu ve 14 posledních tabletách,

- tablety placeba.

Výsledky

Klinické údaje získané v testech potvrdily výsledky předchozích testů a ukazují, že dvě 15 kompozice snižují frekvenci návalů horka a umožňují umělé cykly.

Nebyl nalezen žádný výrazný rozdíl mezi třemi skupinami, který by se týkal klinické a biologické snášenlivosti.

Dvě testované estroprogestativní kompozice se odlišovaly od placeba svou schopností snižovat podstatným způsobem hladinu alkalické fosfatázy a poměry pyridinoli/kreatinin a desoxypyridinolin/kreatinin v moči, zatímco tyto parametry vzrůstaly ve skupině, které byly podáváno placebo.

Tyto výsledky získané v krátkém čase tedy naznačovaly, že testované hormonální kompozice jsou schopny brzdit zvýšené řídnutí kostí po menopauze. To připouští pozitivní účinek při prevenci postmenopauzální osteoporózy.

Vnitroskupinová analýza plazmatických znaků řídnutí kostí ukázala významné snížení 30 osteokalcinu (p < 0,02) a podobnou významnost u alkalických fosfatáz ve skupině, které bylo podáváno 1 mg E2/2,5 mg NOM.

Porovnání skupiny, které bylo podáváno placebo, se dvěma léčenými skupinami dokázala významný rozdíl (p < 0,05), který se týkal alkalických fosfatáz, a podobně významný (p = 0,065) 35 rozdíl, který se týkal jejich kostních izoenzymů. Nebyl pozorován rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami.

Co se týká urinámích znaků, nebyly pozorovány rozdíly mezi třemi skupinami v úrovni poměrů kalcium/kreatinin a hydroxyprolin/kreatinin. V úrovni poměru pyridinolin/kreatinin existoval 40 1 mg E2/2,5 mg NOM, a skupinou, které bylo podáváno placebo, při srovnání procentní změny poměru hodnoty obsahu.

Celkové skóre symptomů klimakteria se výrazně snižovalo ve třech skupinách bez rozdílů mezi nimi.

Neexistoval rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami, co se týče frekvence výskytu hemorrhagie, spottingu a metrorrhagie. Avšak dvě pacientky ukončily léčení pro metrorrhagii ve skupině, které bylo podáváno po 1,5 mg E2/3,75 mg NOM, žádná ve dvou zbývajících skupinách. Co se týká trvání menstruace, nebyly rozdíly mezi dvěma léčenými skupinami, i když doba výskytu byla 50 kratší ve skupině, které bylo podáváno po 1 mg E2/2,5 mg NOM, než ve skupině s vyššími dávkami (p < 0,05).

Co se týká mastodynie, otoku pánevní části břicha, bolestí a tlaku při palpaci prsů, stejně jako jejich příchodu, měly tendenci mít větší frekvenci ve skupině, které bylo podáváno 1,5 mg 55 E2/3,75 mg NOM, rozdíl oproti dvěma zbývajícím skupinám nebyl významný.

-6CZ 289706 B6

Snášenlivost je ve třech skupinách stejná, stejně jako počet zastavení ošetření. Jeden nebo více sekundárních účinků bylo pozorováno u 5 pacientek ze skupiny, které bylo podáváno placebo, u 13 pacientek, které bylo podáváno po 1 mg E2/2,5 mg NOM, u 12 ze skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg/3,75 mg NOM.

Systolický a diastolický krevní tlak se u ošetřovaných neměnil. Vyskytlo se významné zvýšení hmotnosti (p < 0,01) u skupiny, které bylo podáváno 1,5 mg E2/3,75 mg NOM během testů; mezi těmito třemi skupinami však nebyly významné rozdíly v úrovni hmotnosti ani v krevním tlaku.

Co se týkalo biologických parametrů, existovalo zvýšení blízké významnosti u glykémie ve skupině, které byl podáván 1 mg E2/2,5 mg NOM a snížení blízké významnosti u cholesterolu ve skupině, které bylo podáváno placebo. Porovnání biologických metabolických parametrů neukázalo významný rozdíl mezi těmito třemi skupinami.

Koncentrace estradiolu v plazmě byly nižší u 1 mg E2 (49,6 ± 8,09pg/ml), než u 1,5 mg E2 (60,8 ± 10,24 pg/ml).

Závěr:

Co se týká většiny znaků změny kostí, nebyly rozdíly mezi dvěma léčenými skupinami a skupinou, které bylo podáváno placebo, s výjimkou procentní změny poměru pyridinolin/kreatinin ve vztahu k obsahu; existovaly rozdíly mezi skupinou, které bylo podáváno placebo, a skupinou s „mírnou dávkou“.

Příklady provedení vynálezu

Příklady farmaceutické kompozice podle vynálezu

A. Tablety estradiolu

estradiol	1,500 g
polyvinylpyrrolidon (Kolidon 25 od firmy BASF)	13,500 g
laktóza	135,795 g
mikrokiystalická celulóza (Avicel PH 101)	26,250 g
glycerylpalmitostearát (Precirol)	2,775 g
bezvodá koloidní kyselina křemičitá (Aerosil 200)	1,000 g
crospovidon (Polyplasdone XL)	4,000 g
barvivo	0,180 g
pro 1000 tablet po 0,185 g
Výroba byla provedena ve dvou krocích:
a) příprava premixu
semihydrát estradilu (s průměrnou hydratací 3,2 %)	0,4644
polyvinylpyrrolidon	4,050 kg
izopropylalkohol	3,532 kg
destilovaná voda	2,025 kg
laktóza	18,000 kg
mikrokrystalická celulóza	2,250 kg
celkem po granulaci a sušení	#24,764 kg

b) příprava konečné směsi granulovaný a vysušený premix glycerylpalmitostearát bezvodá koloidní kyselina křemičitá zesíťovaný polyvinylpyrrolidon mikrokrystalická celulóza laktóza barvivo #24,7640 kg

0,8325 kg

0,300 kg

1,200 kg

5,6250 kg

22,7385 kg

0,0540

55,5000 kg

B) Tablety estradiolu a acetátu nomegestrolu (1,5 mg estradiolu a 3,75 mg nomegestrolacetátu na tabletu):

acetát nomegestrolu 0,3750 kg premix podle Aa) 8,9285 kg laktóza 6,4000 kg

AvicelPHIOl 1,8010 kg

Precirol ATO 5 0,2775 kg

Polyplasdone XL 0,6000 kg barvivo 0,0180 kg

Aerosil 200 0,1000 kg pro 100 000 tablet o průměrné hmotnosti 0,185 g.

Průmyslová využitelnost

Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro výrobu farmaceutických sestav pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce.

Claims (13)

1. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace pro úpravu estrogenové

20 nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz k orálnímu podávání během trvání celého měsíce, vyznačující se tím, že sestává z dávkovačích jednotek obsahujících pouze estrogen pro podávání 10 po sobě následujících dnů, z dávkovačích jednotek obsahujících kombinaci estrogenu a progestogenu pro podávání 14 po sobě následujících dnů a z dávkovačích jednotek obsahujících jen inertní excipient pro podávání 6 po sobě následujících 25 dnů.

2. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako estrogen obsahuje estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný koňský estrogen.

3. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako progestogen obsahuje nomegestrolacetát.

4. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1 až 3,

35 vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje pouze estrogen ve formě tablet obsahujících estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný koňský estrogen.

-8CZ 289706 B6 ι

5. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje kombinaci estrogenu a progestogenu ve formě tablet obsahujících estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný koňský estrogen a nomegestrolacetát.

6. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje pouze inertní excipient ve formě tablet.

7. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje 1 až 3 mg estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného koňského estrogenu.

8. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 7, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje 1 až 2mg a zvláště 1,5 estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného koňského estrogenu.

9. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje kombinaci 1 až 3 mg estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného koňského estrogenu a 1,5 až 6 mg nomegestrolacetátu.

10. Trisekvenční hormonální estro-progestogenová kombinace podle nároku 9, vyznačující se tím, že dávkovači jednotka obsahuje kombinaci 1 až 2 mg estradiolu, esteru estradiolu nebo konjugovaného koňského estrogenu a 2,5 až 5 mg nomegestrolacetátu.

11. Způsob výroby tablet obsahujících estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný koňský estrogen podle nároku 4, vyznačující se tím, že se připravuje předsměs obsahující estradiol v hemihydrátové formě, ester estradiolu v hemihydrátové formě nebo konjugovaný koňský estrogen v hemihydrátové formě, polyvinylpyrrolidon, izopropylalkohol, čištěnou vodu, laktózu, mikrokrystalickou celulózu, tato směs se granuluje a suší a připravuje se konečná směs obsahující získanou granulovanou a usušenou předsměs, glycerylpalmitostearát, bezvodý koloidní oxid křemičitý, zesítěný polyvinylpyrrolidon, laktózu, mikrokrystalickou celulózu, laktózu a barvivo.

12. Způsob výroby tablet obsahujících estradiol, ester estradiolu nebo konjugovaný koňský estrogen a nomegestrolacetát podle nároku 5, vyznačující se tím, že se připravuje předsměs obsahující estradiol v hemihydrátové formě, ester estradiolu v hemihydrátové formě nebo konjugovaný koňský estrogen vjeho hydrátové formě, polyvinylpyrrolidon, izopropylalkohol, čištěnou vodu, laktózu, mikrokrystalickou celulózu, tato směs se granuluje a suší a připravuje se konečná směs obsahující získanou granulovanou a usušenou předsměs, glycerylpalmitostearát, bezvodý koloidní oxid křemičitý, zesítěný polyvinylpyrrolidon, laktózu, mikrokrystalickou celulózu, laktózu a barvivo a do této směsi se přidávají nomegestrolacetát, farmaceuticky přijatelné nosiče, barviva a koloidní oxid křemičitý a připravená směs se tabletuje.

13. Použití trisekvenční hormonální estro-progestogenové kombinace podle nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro úpravu estrogenové nedostatečnosti v průběhu přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz.