CZ301982B6 - Antikoncepcní kompozice obsahující estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát - Google Patents
Antikoncepcní kompozice obsahující estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301982B6 CZ301982B6 CZ20021426A CZ20021426A CZ301982B6 CZ 301982 B6 CZ301982 B6 CZ 301982B6 CZ 20021426 A CZ20021426 A CZ 20021426A CZ 20021426 A CZ20021426 A CZ 20021426A CZ 301982 B6 CZ301982 B6 CZ 301982B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estradiol
- nomegestrol acetate
- acetate
- progestin
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
Je popsáno použití kompozice sestávající z (i) 0,3 až 3 mg estradiolu nebo jeho esteru, (ii) 0,1 až 1,25 mg nomegestrolacetátu a (iii) farmaceuticky prijatelných excipientu, pro výrobu perorálního antikoncepcního produktu ve forme denních dávek.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká antikoncepčních kompozic obsahujících estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát.
Dosavadní stav techniky
Mezi antikoncepční prostředky, které se nejvíce používají a které jsou nejúčinnější, patří hormonální kompozice, které účinkují 3 různými mechanismy, kterými jsou, v pořadí podle stupně důležitostí:
inhibice gonadotropní funkce, která brzdí hypoíyzámí sekreci FSH a LH a brání vzhledem k této skutečnosti zrání folikulu na vaječníků a vzniku ovulační špičky koncentrace LH, kteráje nutná pro ovulaci;
- změny sekrece a fyzikálně chemických vlastností hlenu čípku děložního, které vedou k jeho nepropustnosti pro spermie;
- inhibice vývoje děložní sliznice, která se stane nezpůsobilou k nidaci.
Až doposud byla inhibice gonadotropní funkce, daná použitím estro-progestinových kombinací v antikoncepci, vázaná hlavně na estrogenovou frakci tvořenou syntetickým estrogenem: ethynylestradiolem. Díky současnému použití derivátů 19-nor-testosteronu zesílí progestinová frakce tuto inhibici ovulace a zajistí kromě toho periferní antikoncepční účinky na hlen děložního čípku a děložní sliznice.
Nicméně použití antikoncepčních estro-progestinových kompozic, která jsou nyní k dispozici, je spojeno s významnými nevýhodami. Ethynylestradiol má velmi silný dopad na jatemí funkce; tento dopad se projevuje hlavně poruchami syntézy koagulačních faktorů a anomáliemi plazmatického profilu lipidů (BONNAR a kol., 1987; MEADE, 1988; LINDBERG a kol., 1989; VON SHOULTZ a kol., 1989; DALY a BONNAR, 1990; BURKMAN, 1997; SPITZER, 1997). Vzhledem k této skutečnosti je u rizikových žen (ženy postižené oběhovými potížemi, ženy v perimenopauzálním období, ženy, které kouří) použití estro-progestinové antikoncepce problematické. Tato skutečnost je o to více důležitá, že škodlivý účinek ethynyl estradiolu může být ještě zvýšen progestinovou frakcí, protože progestinová frakce často způsobuje zbytkovou androgenní aktivitu (BONNAR, 1987; SABRA a BONNAR, 1983; BONNAR a kol., 1987).
Progestinová frakce estro-progestinových antikoncepčních prostředků, které jsou nyní k dispozici, se nejčastěji skládá z derivátu 19-nortestosteronu, který má, stejně jako ethynylestradiol, negativní dopad na jatemí funkce, profil lipidů a cévy. Ačkoli to nebylo definitivně prokázáno, jsou nejmodemější deriváty 19-nortestosteronu, progestiny označované jako progestiny třetí generace, podezřelé z indukce zvýšení trombo-em holických příhod (OBRIEN, 1999).
Aby bylo možné vyhnout se nevýhodám ethynyl estradiolu, jsou někdy deriváty 19-nortestosteronu používané samostatně v antikoncepci podle dvou různých schémat:
- bud1 ve slabých dávkách, a v tomto případě je antikoncepční účinek zajištěn pouze periferními účinky progestinu; inhibice ovulace se vskutku nedosáhne ve všech případech, neboť slabé dávky progestinu dovolují velmi často vývoj folikulů vaječníků a v některých případech zvýšení sekrece endogenního estradiolu;
- nebo v silných dávkách, takovým způsobem, aby se jistě inhibovala ovulace, ale s rizikem tvorby hypoestrogenie, což omezuje jejich použití u mladých žen.
- 1 CZ 301982 B6
V souhrnu se jeví jako velmi užitečné disponovat estro-progestinovými kompozicemi, které jsou stejně účinné jako estro-progestinove kompozice, které jsou nyní k dispozici, ale které jsou zbaveny svých neblahých vedlejších účinků.
Ve smyslu uvedeného bylo nasnadě:
- nahradit ethynylestradiol (EE) hormonem, který je sekretován vajecníky, tj. 17 beta estradiolem (E2), kterýje mnohem méně toxický, nežje EE (BUCKMAN a kol., 1980; BERGINK. a kol., 1981; LINDBERG a kol., 1989), ale má slabý antigonadotropní účinek (HIRVONEN, 1995). Bylo učiněno mnoho pokusů, ale žádný z nich nevedl k přípravku vhodnému pro ženy. Obecně ií) vzato bylo snadno dosaženo antíovulačního účinku, nicméně Špatná kontrola menstruačního cyklu s výskytem splnění a intermenstruačních krvácení vedla k tomu, že tato metoda se stala nepřijatelnou.
Zdá se tedy, že kompozice přírodních estrogenů s desogestrelem (WENZL, 1993; KIVINEN a t5 SAURE, 1996; CSEM1CZKY a kok, 1996), s acetátem cyproteronu (HIRVONEN a kol., 1988:
HIRVONEN a kol., 1995), s norethisteronem (ASTEDT a kol., 1977; WORLD HEALTH ORGANiZATiON, 1980; SERUP a kok, 1981) mají antikoncepční účinky, aie intermenstruační krvácení, špinění a špatná kvalita menstruačního krvácení nebyly přijatelné. Pro některé odborníky spočívaly důvody těchto neúspěchů v nedostatečné estrogenové stimulaci vzhledem ke špatné biologické dostupnosti estradiolu nebo jeho esterů; příliš silný účinek progestinu vedl k částečné inhibici proliferace děložní sliznice a tedy k anarchickým krvácením (HIRVONEN a kok, 1995; CSEMICSKY a kok, 1996). Pouze jediná kompozice poskytla uspokojivé výsledky, co se týče kontroly menstruačního cyklu; jedná se o kompozici estradiolvalerátu a dienogestu (OETTEL a kol 1999; HOFFMAN a kok, 1999). Podle těchto autoru jsou pozitivní výsledky dané silnou dis25 ociací mezí centrálním účinkem (antiovulačním účinkem) a periferním účinkem (účinkem na děložní sliznici) ve prospěch dienogestu pro posledně uvedený účinek. V souhrnu lze říci, že publikované údaje jako celek ukazují, že výsledek záleží úzce na antigonadotropním účinku progestinu, biologické dostupnosti estradiolu nebo jeho derivátů v používaném přípravku a optimálním poměru mezi estrogenovou stimulací a progestinovou stimulací.
- nahradit derivát 19-nortestosteronu syntetickým progestinem, kterýje silně antigonadotropní a kterýje známý pro nepřítomnost dopadu na jatemí funkce, dopadu na metabolismus cukrů a tuků a dopadu na koagulační faktory.
Dokument FR2 754 179 popisuje kombinace obsahující 1,5 až 3,75 mg nomcgcstrolacetátu a 35 0,5 až 3 mg estradiolu nebo jeho derivátu, která slouží k inhibici ovulace.
Podstata vy n á Iezu •jo Předmětem tohoto vynálezu je použití kompozice sestávající z (i) 0,3 až 3 mg estradiolu nebo jeho esteru, (ii) 0,1 až 1,25 mg nomegestrolacetátu a (iii) farmaceuticky přijatelných excipientů, pro výrobu perorálního antikoncepčního produktu ve formě denních dávek.
Jako estrogenová složka se použije estradiol nebo jeden z jeho esterů, jako je například valerát, benzoát, enantát atd., používané dávky jsou přepočítané vzhledem k ekvivalentu estradiolu. Velikost dávek je v rozmezí od 0,3 do 3 mg za den, výhodně v hmotnostním rozmezí od 0,5 do 2 mg za den. Podle údajů odborné literatury (HIRVONEN, 1995), je pro zajištění inhibice ovulace potřebná dávka o velikosti 4 mg, ale údaje odborné literatury se vztahují na dávky, které jsou používané pro kompenzaci hypoestrogenních stavů. Například u ženy, kteráje v menopauze, je doporučená dávka pro kompenzaci hypoestrogenních stavů přibližně rovna hmotnosti 1,5 mg.
Jako progestinová složka se použije nomegestrolacetát. Velikost dávek je v hmotnostním rozmezí od 0.1 do 1.25 mg za den, s výhodou mezi 0,3 a 1,25 mg za den. Při těchto velmi slabých dávkách inhibuje nomegestrolacetát sdružený s estradiolem ovulaci, jakož i folikulámí zrání ve 100
cz 301982 t$ó % případů, když se obě účinné látky podávají společně od 1. dne do 21. dne cyklu, s přijatelnou četností krvácení po vysazení a intermenstruačního krvácení.
Rozmezí hmotnostního poměru dávek estradiolu vzhledem k dávkám nomegestrolacetátu je v poměru, který je přibližně rovný od 0,5 do 5 a tento poměr je s výhodou mezi hodnotami přibližně I a 3.
Kompozice nomegestrolacetátu a estradiolu se podává každý den, při stejné dávce, počínaje od prvního dne cyklu, po dobu, která může trvat od 21 do 28 dní. Následně ženy každý den dostávají io tabletu placeba po dobu, která je nutná k ukončení cyklu o délce 28 dní (doba od 0 do 7 dní).
Nomegestrolacetát je silným progestinem, který je aktivní po podání perorální cestou a který vykazuje zvláštní farmako log ický profil:
- stejně jako deriváty 19-nortestosteronu vykazuje nomegestrolacetát silný antigonadotropní i? účinek, ale na rozdíl od ostatních derivátů 19-nortestosteronu nevykazuje žádný zbytkový androgenní nebo estrogenní účinek a má silný antíestrogenní účinek.
- stejně jako deriváty 17-alfa-hydroxyprogesteronu vykazuje čistý farmako log ický profil, ale na rozdíl derivátů 17-alfa-hydroxyproge stero nu má silný antigonadotropní účinek.
Nomegestrolacetát patří do kategorie progestinu označovaných jako hybridy (OETTEL a kol., 1999), které nemají špatné metabolické účinky vzhledem k nepřítomnosti 17-alfa-ethynylové funkční skupiny a které kombinují výhody derivátů progesteronu s výhodami nejmodemějŠích derivátů 19-nortestosteronu.
Klinická studie podobná studii KAUFMANN umožnila ukázat, že se přeměny děložní slíznice dosáhne denní dávkou nomegestrolacetátu o velikosti 1 mg, tedy 10 mg pro celý cyklus. Dříve bylo prokázáno (BAŽIN a kol., 1987), že inhibice ovulace a nepřítomnosti folikuiámího vývoje se dosáhne u ženy denní dávkou nomegestrolacetátu o velikosti 2,5 mg. Poměr inhíbičního účinku ovulace u ženy (v mg/den) vzhledem k iuteinizačnímu účinku na děložní sliznici (v mg/cyklus) tak, jak je definován v publikaci NEUMANN (1977), je tedy řádově 0,2, to znamená blízký účinkům acetátu cyproteronu a chlormadinonacetátu; nomegestrolacetát se vyznačuje silným centrálním účinkem (OETTEL a kol., 1999). V tomto směru se nomegestrolacetát výrazně lisí od dienogestu, jehož účinek je v nepoměru ve prospěch periferního účinku. V důsledku toho nelze na základě pozorovaných výsledků u antikoncepčních kompozic estradiolvalcrát/dienogest odvodit ani předpokládat výsledky pozorované u kompozic estrádiol/nomegestrolacetát podle předmětného vynálezu.
Studie antiovulačního účinku kompozice nomegestrolacetát/estradiol ukazuje na nečekávané potencování antigonadotropních účinků nomegestrolacetátu estradiolem, jelikož inhibice ovulace a folikuiámího vývoje se dosáhne nízkou dávkou, blízkou dávce o hmotnosti 0,625 mg. Tento výsledek nemůže pocházet z antigonadotropního účinku estradiolu, ani ze součtu účinků mezi oběma účinnými látkami, protože používané dávky estradiolu jsou o mnoho nižší než dávky pro inhibici ovulace (HIRVONEN a kol., 1995). Toto nečekané zjištění je tedy skutečným důkazem, že kompozice podle tohoto vynálezu je výsledkem vynálezecké činnosti, neboť umožňuje použít menší dávky progestinu a tedy umožňuje lepší toleranci; přičemž se liší od předmětu již citovaného francouzského patentu číslo FR2 754 179, podle kterého se rozmezí dávek nomegestrolacetátu pohybuje v rozmezí od 1,5 do 3,75 mg.
Předmětný vynález se tedy týká estro-progestinového činidla, které se podává monofázově, počínaje od prvního dne cyklu, po dobu od 21 do 28 dní. Liší se od nároků četných patentů, které popisují kompozice estradiolu nebo esteru estradiolu, které se podávají póly fázově v upravených dávkách estrogenu a/nebo progestinu mezi jednotlivými fázemi cyklu a někdy také se změnou progestinu mezi jednotlivými fázemi cyklu. V tomto ohleduje možné jako přiklad uvést následující dokumenty: EP 770 338, WO 9 741 868, WO 9 909 993, WO 9 835 682,
-3 CZ 301982 B6
WO US 9 817 288, WO 9 602 486, WO 9 707 074. WO 9 707 083, WO 9 707 084, WO 9 707 085. WO 9 707 089, WO9 712 785, WO9 712 785, WO 9 712 786, WO 9 712 787, WO 9 712 788. WO 972 789, WO 23 228, WO 9 741 868, WO 9 913 882, EP 4 914 438, EP49I 415, WO 9 004 330, EP 3 092 263, US 4 628 051, EPO 911 029 A2, EP 0 770 388 Al a DE 3 229 612, jakož i publikace HIRVONEN a kol (1988, 1995), které popisují způsob bifázové antikoncepce kompozicí estradiolvalerát/cyproteronacetát, publikaci HOFFMANN a kol (1998), která popisuje způsob bifázové antikoncepce kompozicí estradiolvalerátu/dienogestu.
Předmětný vynález souvisí rovněž se způsobem antikoncepce, který používá společně 17-betaestradiol nebo jeden z jeho esterů a nomegestrol nebo jeden z jeho esterů, s výhodou nomegestrolacetát. Tento způsob antikoncepce je nový vzhledem k patentům a publikacím, které se týkají estro-progesti nových kompozic estradiolu (nebo jednoho z jeho esterů) a progestinu, podávaných monofázově, neboť odborná literatura se shoduje v tom, že celkový klinický účinek je zcela závislý na povaze používaného progestinu, jeho farmakologickém profilu, jeho účincích na hvpotalamo-hypofyzární osu poměrem „centrální'4 účinek „periferní'1 účinek a poměrem estrogenového účinku a progestinového účinku. Z těchto důvodů se způsoby monofázové antikoncepce,
Iz+prť» ksydír nrxncnn^r ir rn Ví h I Λ cU A o icmi ά o 1 o <4 ί) ζ I T 1 O/1 r\tClV VZJ 1J v lU/.UVVIl jJU-lV I I K'V J J i pl 11 1 IUOI\UVJ i, jurw 1 Jf\JUU VT S 1 / l y-Ttf
WO 9 912 531 a EP 0 253 607, a publikacích, jako jsou například publikace, které pojednávají o kompozicích norethisteron/estradiol (ASTEDT a kok, 1977; Task force on oral contraception, 1980; SEROP a kol., 1981), publikace, které pojednávají o kompozicích desogestrel/estradiol (WENZL a kok, 1993; CSEMICSKY a kol., 1996) nebo kompozicích dienogest a estradiol (HOFFMANN a kol.. 1998), nemohou vztahovat na kompozice nomegestrolacetát/estradiol, neboť se týkají pouze kombinací estrogenu a progestinu, které jsou v těchto dokumentech nárokované. Kromě toho uvedená potenciace mezi estradiolem a nomegestrolacetátem vede k tomu, že jakákoli extrapolace dávek na základě farmakologického profilu nemá smysl. Navíc se nomegestrolacetát nikdy neuvádí jako užitečný progestin. Dokumenty EP 309 263 a WO 9 004 330 uvádějí možnost použití 17-alfa-l 9-norprogesteronu a jeho esterů, ale na jedné straně je potřeba zdůraznit, že nomegestrolacetát není ester 17-alfa-19-norprogesteronu a na druhé straně je třeba zdůraznit, že estery 17-alfa-19-norprogesteronu mají antidiuretické vlastnosti, které znemožňují jejich použití u ženy (PARIS a kok, 1987).
Výhodnou kompozicí je kompozice, která sestává z 0,312 mg nomegestrolacetátu a 1 mg estradiolu nebo 0,625 mg nomegestrolacetátu a 1 mg estradiolu nebo 0,625 mg nomegestrolacetátu a 1,5 mg estradiolu nebo 0,625 mg nomegestrolacetátu a 2 mg estradiolu.
Farmaceutickými kompozicemi podle předmětného vynálezu jsou farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro podávání do trávicího ústrojí, zvláště ve formě nepotaženýeh tablet nebo tablet, které jsou potaženy, ve formě dražé, želatinových kapslí, kapslí, pilulek, prášku v oplatce nebo aromatických prášků nebo nearomatických prášků. Tyto kompozice obsahují ředící činidlo a/nebo nosič a/nebo adjuvans pro lisování a/nebo lubrikační činidlo a/nebo dezintegrační činidlo. Jako potahové činidlo je možné uvést hydroxypropy Imethy(celulózu (Hypromellose) nebo acetoftalát celulózy.
Jako pojivo se může použít polyvinylpyrolidon, karboxymethylcelulóza, zesíťovaná karboxymethylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza nebo chemicky modifikovaný škrob nebo škrob, který není chemicky modifikovaný. Jako nosič je možné uvést uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan horečnatý’, jíly, zeolity, zeminy atd. Jako adjuvans pro lisování je možné uvést laktózu nebo práškový cukr. Jako lubrikační činidlo je možné uvést mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý, koloidní oxid křemičitý. Jako dezintegrační činidlo je možné uvést manitol, karboxymethylovaný škrob nebo polyvinylpolypyrolidon.
-4 CZ JU198Z Βϋ
Obecně vzato se hmotnost kompozic podle předmětného vynálezu pohybuje v rozmezí mezi 40 a 100 mg a kompozice obsahuje od 80 do 99 % ředicích excipientů a 1 až 20 % účinných látek.
Nomegestrolacetát a estradiol mohou být podávány společně v kombinaci v jednom přípravku nebo naopak ve dvou farmaceutických formách, které se požívají následně nebo najednou.
Denní dávkovači schéma je 1 až 2 aplikace a doba léčby probíhá po dobu celého měsíce. Celkem se průměrná měsíční dávka nomegestrolacetátu pohybuje v rozmezí hmotností od 8 do 75 mg.
ío Dávky jsou výborně tolerovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I: Příklady přípravku
Kompozice nomegestrolacetátu a estradiolu může být ve formě nepotažcných tablet nebo tablet, 15 které jsou potaženy.
V těchto kompozicích se estradiol výhodně vnese do konečné směsi ve formě předsměsí, která obsahuje od 2 do 5 % estradiolu v povidonu (od 10 do 25 %) a laktózu (množství potřebné pro doplnění na 100 %) jako například:
Složení | mg/1 na tabletu | v % |
Estradiol | 1,00 | 2,50 |
Povidon | 6, 00 | 15,00 |
Laktóza | 33,00 | 82,50 |
Isopropylalkohol | přibližně 6,14 | přibližně 15,35 |
Demineralizovaná H2O | přibližně 1,06 | přibližně 2,67 |
Celkem v suchém stavu | 40,00 | 100,00 |
Tato předsměs se přidá do konečné směsí za účelem získání tablety přímým lisováním.
Dokončené nepotažené tablety váží v průměru od 60 do 90 mg a mají následující celkové složení:
Složení nepotažených tablet
Kompozice | mg/1 tabletu |
Předsměs estradiolu v množství potřebném pro doplnění | 0,5 až 1,5 |
Nomegestrolacetát | 0,300 až 2,500 |
Koloidní oxid křemičitý | 0,300 až 1,500 |
Krospovidon | 2,500 až 5,000 |
Laktóza | 4,000 až 40,000 |
Celulóza | 6,000 až 40,000 |
Kyselina stearová | 0,900 až 3,00 |
Mastek | 0,450 až 1,500 mg |
- 5 CZ 301982 B6
Jako příklad je možné uvést tablety, které váží 90 mg, následujícího složení: Příklady složení (FU = jednotkové složení přípravku) tablety o hmotnosti 90 mg
Složení | FU mg/1 cp 90 | mg FU |
Předsměs estradiolu 2,5 % | 40,000 | 44,45 |
Nomegestrolacetát | 0,300 | 0,33 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
Laktóza | 26,000 | 28,89 |
Mikrokrystalická celulóza íAvicel PH 101) | 17,265 | 19,18 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1, 800 | 2,00 |
Mastek | 0, 900 | 1,00 |
Celkem | 90,000 | 100,00 |
Složení | FU mg/1 cp 90 | FU % |
Předsměs estradiolu 2,5 % | 40,000 | 44,45 |
Nomegestrolacetát | 2,500 | 2,77 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
Laktóza | 24,900 | 27,67 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 16,165 | 17,96 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,800 | 2,00 |
Mastek | 0, 900 | 1,00 |
Celkem | 90,000 | 100,00 |
- 6CZ 30 i 982 uó
Složení | FU mg/lcp 90 | FU % |
Předsměs estradiolu 2,5% | 60,000 | 66, 67 |
Nomegestrolacetát | 0,300 | 2,77 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
Laktóza | 12,215 | 8,91 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 13,050 | 14,50 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,800 | 2,00 |
Mastek | 0,900 | 1,00 |
Celkem | 90,000 | 100,00 |
Složení | FU mg/1 cp 90 | FU % |
Předsměs estradiolu 2,5 % | 60,000 | 66,67 |
Nomegestrolacetát | 0,625 | 0,69 |
Kollidon 25 | 9,000 | 10,00 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,495 | 0,55 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,240 | 3, 60 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 13,050 | 14,50 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,800 | 2,00 |
Mastek | 0,900 | 1,00 |
Laktóza | 0,890 | 0,99 |
Celkem | 90,000 | 100,00 |
Je také možné vytvořit nepotažené tablety, které váží 60 mg, následujícího složení: 5 Příklady složení (FU = jednotkové složeni přípravku) tablety o hmotnosti 60 mg
- 7 C7 301982 B6
Složeni | FU mg/1 cp 60 | FU % |
Předsměs estradiolu 4,0 % | 25,000 | 41,67 |
Nomegestrolacetát | 0,300 | 0, 50 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0, 54 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5,00 |
Laktóza | 16,076 | 26,79 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 13,500 | 22,50 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
Mastek | 0,600 | 1,00 |
Celkem | 60,QQQ | 100,00 |
Složení | FU mg/1 cp 60 | FU % |
Předsměs estradiolu 4,0 % | 25,000 | 41, 67 |
Nomegestrolacetát | 2, 500 | 4,17 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0, 324 | 0,54 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5, 00 |
Laktóza | 14,976 | 24,96 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 12,400 | 20,66 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
Mastek | 0, 600 | 1,00 |
Celkem | 60,000 | 100,00 |
301982 bó
Složení | FU mg/1 cp 60 | FU % |
Předsměs estradiolu 4,0 % | 37,500 | 62,50 |
Nomegestrolacetát | 0,300 | 4,17 |
Koloídní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5,00 |
Laktóza | 7,076 | 16, 08 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) | 10,000 | 8,71 |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
Mastek | 0, 600 | 1,00 |
Celkem | 60,000 | 100,00 |
Složení | FU mg/1 cp 60 | FU % |
Předsměs estradiolu 4,0 % | 25,000 | 41,67 |
Nomegestrolacetát | 2,500 | 4,17 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0,54 |
Krospovidon (Polyplasdon XL) | 3,000 | 5,00 |
Laktóza | 14,976 | 24,96 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 12,400 | 20, 66 | |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
Mastek | 0, 600 | 1,00 |
Celkem | 60,000 | 100,00 |
Složení | FU mg/1 cp 60 | FU % |
Předsměs estradiolu 4 % | 37,500 | 62,50 |
Nomegestrolacetát | 0,625 | 1,04 |
Kollidon 25 | 7,000 | 11,67 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200) | 0,324 | 0, 54 |
Krospovidon (polyplasdon XL) | 3,000 | 5, 00 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101) 8,213 | 13,69 | |
Kyselina stearová AC68/50VG | 1,200 | 2,00 |
Mastek | 0,600 | 1,00 |
Laktóza | 1,538 | 2,56 |
Celkem | 60,000 | 100,00 |
-9CZ 301982 Β6
Tyto tablety mohou být potaženy s použitím například:
- potahových Činidel na bázi polyvinylalkoholu typu OPADRY PVA „bariéra vlhkosti (polyvinylalkohol, oxid titaničitý, Čištěný mastek, lecitin, xantanová guma, pigmenty, laky), nebo
- potahových činidel na bázi celulózy typu SEPIFILM L.P. [H.P.M.C, (hydroxypropyImethy 1celulóza)], mikrokrystalická celulóza, kyselina stearová, pigmenty, laky).
Příklad II: potenciace antigonadotropního účinku nomegestrol-acetátu estradiolem
Antiovulační účinek kombinace estradiol-nomegestrolacetát byl vyhodnocen v pokusu s náhodným uspořádáním, s dvojitě zaslepenou kontrolou, u 38 žen v období ovariální aktivity, které do studie vstoupily dobrovolně, v dobrém zdravotním stavu, ve věku od 18 do 35 let, u nichž se předtím zjistilo za pomoci koncentrace plazmatického progesteronu a vytvořením křivky teploty, že mají menstruační cykly s ovulací.
Zeny byly sledovány po dobu dvou po sobě následujících cyklů: během prvního cyklu se na ženy ničím nepůsobilo a cyklus sloužil jako kontrola; během následujícího cyklu (cyklus s léčbou) dostaly ženy hormonální léčbu podávanou perorální cestou každý den od 1 .dne cyklu do 21. dne cyklu.
Podle náhodného rozdělení:
• 9 žen dostalo 1,5 mg estradiolu + 0,625 mg nomegestrolacetátu (skupina A), • 10 dalších, 1,5 mg estradiolu + 1,25 mg nomegestrolacetátu (skupina B), • 10 dalších, 1,5 mg estradiolu + 2,5 mg nomegestrolacetátu (skupina C), • a 9 dalších, bylo podrobeno léčbě samotným nomegestrol—acetátem v dávce 2,5 mg (skupina D).
Během kontrolního cyklu se hormonální parametry ve čtyřech skupinách významně nelišily.
Tabulka 1 ukazuje pro každý hormonální parametr střední koncentrace, které byly pozorované během 21 dní léčby.
U všech žen, bez ohledu na podávanou dávku, byly všechny cykly, které byly pod vlivem léčby, anovulační, s vymizením špičky LH v polovině cyklu a plazmatiekou koncentrací progesteronu nižší než 1 ng/ml.
Srovnání hormonálních parametrů ve skupinách C a D umožnilo ukázat, že kompozice estradiolu s nomegestrolacetátem nejenže zvýšilo výrazně plazmatiekou koncentraci estradiolu, ale také zesílilo anligonadotropní účinek progestinu.
V přítomnosti estradiolu byly koncentrace LH a FSH statisticky menši než koncentrace LH a FSH, které byly pozorované v případě podávání samotného nomegestrolacetátu.
Když se nomegestrolacetát použije společně s estradiolem, vykazuje antigonadotropní účinky i pří nízkých dávkách (0,625 a 1,25 mg), jelikož hormonální parametry nebyly výrazně různé v skupinách A, BaC.
Tento synergický účinek estradiolu je potvrzen srovnáním výsledků této studie s výsledky jiné klinické studie, která byla provedena stejným způsobem, ale se samotným progestinem. Tato konfrontace vskutku ukazuje, že při dávce o velikosti 1,25 mg nomegestrolacetátu, nemá přidání estradiolu významný vliv na plazmatiekou koncentraci progesteronu a gonadotrofinů (LH a FSH). Na druhou stranu snižuje přidání estradiolu o přibližně 300 % plazmatiekou koncentraci
- 10 CZ 301982 Bó estradiolu měřenou 24 hodin po aplikaci léku, což je parametr, který dobře poukazuje na endogenní sekreci vaječníků (tabulka II).
Je známo, že nomegestrolacetát, který je podáván samotně v dávce o velikosti 1,25 mg za den, vede k zániku ovulace a brání tvorbě žlutého tělíska, při současném zvýšení plazmatického estradiolu, což svědčí o vývoji folikulu bez ovulace, jako je tomu u progestinové mikropilulky.
Studie tedy ukázaly, že přidání jedné dávky estradiolu, samostatně nedostatečné k zabránění ovulace, zesílilo anti-ovulační účinky progestinu a inhibuje také folikulogenezi, a udržuje koncentrací estradiolu výrazně nižší než 100 pg/ml během doby po lékové aplikaci. Když se sdruží s estradiolem, je možné pozorovat antiovulační účinky u dávek nomegestrol-acetátu, které jsou nižší než dávky, které se původně používaly; toto potvrzují výsledky, které byly získané v nové studii s 0,625 mg nomegestrolacetátu (NOMAC) za den, sdruženým s estradiolem.
V této studii umožnil soupis krvácení z genitálií hodnotit vliv kompozice estradiol/nomegestrolacetát na cyklus. Na populaci žen, které byly podrobeny léčbě estro-pro gest i novou kombinací, lze tímto způsobem konstatovat, že trvání cyklu nepřesáhlo 1 měsíc u 50 % případů, že splnění bylo úplně nepřítomno u jedné ženy ze dvou a že krvácení po vysazení léčby trvalo v průměru
5,4 dne a nepřesahovalo 7 dní u 86 % žen. Tyto údaje se nelišily mezi skupinami. V případě prvního cyklu léčby tyto údaje poukazují na dostatečnou toleranci; jelikož je známo, že se kvalita cyklů, kterých se dosáhlo s použitím tohoto typu kompozice, zlepší po několika cyklech léčby.
Tabulka I: Průměrné plazmatické koncentrace (střední hodnota i standardní odchylka) gonadotrofinů (LH a FSH) a steroidů vaječníků (estradiol a progesteron) během jednoho cyklu s léčbou 3 kompozicemi estradiol/nomegestrolacetát (E2/NOMAQ. Srovnání s léčbou samotným nomegestrolacetátem.
Hormonální parametr | SKUPINA A (n-9) 1,5 mg E2 + 0, 625mg NOMAC | SKUPINA B (n-10) 1,5 mg E2 + 2,5mg NOMAC | SKUPINA C (n=10) 1,5mg E2 + 2,5mg NOMAC | SKUPINA D (n=9) 2, 5mg NOMAC | p (ANOVA) | |
Srovnání A, B,C | Srovnání C a D | |||||
LH (mUI/ml) | 4,l±0,51 | 3,010,5 1 | 2,710,49 | 5,610,62 | 0, 135 | 0, 002 |
FSH {mUI/ml) | 6,2±0,42 | 6,610,52 | 5,410,75 | 7,610,28 | 0,3 18 | 0,019 |
Progesteron ng/ml | 0,1110,031 | 0,0710,024 | 0,0310,009 | 0,0710,014 | 0, 068 | 0,056 |
Estradiol pg/ml | 62,017,90 | 57,614,53 | 47,215,61 | 31,913, 91 | 0,225 | 0,043 |
- 11 CZ 301982 B6
Tabulka II: Střední koncentrace (střední hodnota ± standardní odchylka) gonadotrofínů (LH a FSH) a estradiolu v plazmě při použití 1,25 mg nomegestrolacetátu sdruženým nebo nesdruženým s estradiolem
Hormonální parametr | Cyklus | NOMAC 1,25 mg <n=3)1 | NOMAC 1,25 mg + E2 1,5 mg (n=10)2 |
LH (mUI/ml) | Kontrola | 4,5 (4,0-5,0) | 7,l±0,82 |
S léčbou | 3,1 ¢2,6-3,7) | 3,0±0,51 | |
FSH (mUI/ml) | Kontrola | 4,3 ¢4,0-4,5) | 6,6±0,28 |
S léčbou | 3,3 (2,5-4,2) | 6,9±0,48 | |
Estradiol pg/ml | Kontrola | 112,0 (64,8-203,8) | 132,9±10,57 |
S léčbou | 158,8 ¢99,5-201,7) | 47,2±5,61 |
E2 = estradiol;
NOMAC -= nomegestrolacetát;
1 = střední hodnota (rozmezí);
io 2 střední hodnota ± standardní odchylka
Příklad 111: Účinek kompozice nomegestrolacetát/estradiol na dcložní sliznici
Byla provedena studie za účelem testování účinku několika dávek nomegestrolacetátu sdružených s dávkou perorálního estradiolu odpovídající 1,5 mg na děložní sliznici.
BČhem léto studie dostalo každý den nepřetržitě 179 žen, které vstoupily do menopauzy před alespoň 3 roky, 2 mg estradiolvalerátu kombinovaného se čtyřmi různými dávkami nomegestrol?o acetatu: 5 mg (nM7), 2,5 mg (n—42), 1,25 mg (n~43) a 0,625 mg (n-47),
Dopad těchto kompozic na děložní sliznici byl vyhodnocen měřením tloušťek děložní sliznice endovaginalní echograťíí a zhotovením biopsie děložní sliznice před a na konci léčby.
Tabulka IV ukazuje výsledky echografíckého vyšetření. Na konci léčby zůstala průměrná tloušťka děložní sliznice nižší nebo blízká tloušťce o velikosti 4 mm. Zvětšení tloušťky při léčbě nejmenší dávkou nomegestrolacetátu (0,625 mg/den) je v průměru o 0,39 mm. Zvyšuje se lehce s dávkou, zůstává menší než 1,5 mm při dávce 2,5 mg/den.
w Studované biopsie na konci studie (tabulka V) neprokázaly žádné známky proliferace nebo hyperplázie děložní sliznice po 6 měsících léčby. Právě při nejnižších dávkách nomegestrolacetátu byl pozorován největší počet atroťických děložních sliznic.
Tyto výsledky ukazují, že slabé dávky nomegestrolacetátu, podávané nepřetržitě s estradiolem, jsou schopné dostatečně prostoupit děložní sliznici a zastavit na určitou dobu růst děložní sliznice.
- 12 cz 501982 tsó
Tabulka III: Tloušťka děložní sliznice po 6 měsících léčby několika nepřetržitě podávanými kombinovanými kompozicemi na bázi estradiolu (2mg estradiolvalerátu) a nomegestrolacetátu (NOMAC) v několika dávkách
Dávky NOMAC (mg/den) | 0, 625 (n-35) | 1,25 (n-33) | 2,5 (n=34) | 5 (n-41) |
Průměrná tloušťka | 3,18 | 4,05 | 3,93 | 3,83 |
na konci léčby (mm) | (1,65) | (3,75) | (2,10) | (2,72) |
Průměrné zvýšení | 0,39 | 1, 12 | 1,36 | 1,57 |
tloušťky při léčbě (mm) | (1,67) | (3,67) | (1,54) | (2,39) |
( ) = standardní odchylka
Tabulka IV: Histologické hledisko děložní sliznice po 6 měsících léčby několika nepřetržitě io podávanými kombinovanými kompozicemi na bázi estradiolu (2 mg estradiolvalerátu a nomegestrolacetátu (NOMAC) v několika dávkách
Dávky NOMAC (mg/den) | 0, 625 (n-32) | 1,25 (n=33) | 2,5 (n=34) | 5 (n=40) |
Nepřítomnost děložní sliznice | 5 (15,6) | 10 (30,3) | 3 (8,8) | 3 (8,8) |
Atrofická děložní sliznice | 8 (59,4) | 10 (30,3) | 8 (23,5) | 3 (7,5) |
Sekreční děložní sliznice | 8 (25,0) | 12 (36,4) | 22 (64,7) | 34 (85,0) |
Polyp | 0 | 1 (3,0) | 1 (2,9) | 0 |
( ) - procentuální zastoupení
Žádná děložní sliznice nebyla proliferaění nebo hyperplazická
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití kompozice sestávající z (i) 0,3 až 3 mg estradiolu nebo jeho esteru, (ii) 0,1 až25 1,25 mg nomegestrolacetátu a (iii) farmaceuticky přijatelných excipientů, pro výrobu perorálního antikoncepčního produktu ve formě denních dávek.
- 2. Použití podle nároku 1, kde tato kompozice obsahuje 0,
- 3 až 1,25 mg nomegestrolacetátu.30 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde tato kompozice obsahuje 0,5 až 2 mg estradiolu nebo jeho esteru.j CZ 301982 B6
- 4. Použití podle nároku 1, kde tato kompozice obsahuje 0,5 mg estradiolu, 0,625 mg nomegcstrolacetátu a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 5. Použití podle nároku 1, kde tato kompozice obsahuje 1 mg estradiolu, 0,625 mg nome< gestrolacetátu a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 6. Použití podle nároku 1, kde tato kompozice obsahuje 1,5 mg estradiolu, 0,625 mg nomegestrolacetátu a farmaceuticky přijatelné excipienty.ío
- 7. Použití podle nároku 1, kde tato kompozice obsahuje 2 mg estradiolu, 0,625 mg nomegestrolacetátu a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, kde tato kompozice je ve formě nepotažených nebo potažených tablet, cukrem potažených tablet, želatinových kapslí, oplatkových kapslí, pilulek, i? kachet nebo prášků.
- 9. Perorální antikoncepční produkt, vyznačující se i í ra , že obsahuje 21 až 28 tablet, přičemž každá tableta obsahuje kompozici sestávající z (i) 0,3 až 3 mg estradiolu nebo jeho esteru, (ii) 0,1 až 1,25 mg nomegestrolacetátu a (iii) farmaceuticky přijatelných excipientů, a 0 až 72o tablet obsahujících placebo.
- 10. Perorální antikoncepční produkt podle nároku 9, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje 0,625 mg nomegestrolacetátu.25 11. Antikoncepční produkt podle nároku 9, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje 1,25 mg nomegestrolacetátu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/FR1999/002587 WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021426A3 CZ20021426A3 (cs) | 2002-08-14 |
CZ301982B6 true CZ301982B6 (cs) | 2010-08-25 |
Family
ID=9542725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021426A CZ301982B6 (cs) | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Antikoncepcní kompozice obsahující estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1227815A1 (cs) |
JP (1) | JP5484646B2 (cs) |
KR (1) | KR100549625B1 (cs) |
CN (1) | CN1205936C (cs) |
AP (1) | AP1707A (cs) |
AU (1) | AU784478B2 (cs) |
BR (1) | BR0014952A (cs) |
CA (1) | CA2388857C (cs) |
CR (1) | CR6627A (cs) |
CZ (1) | CZ301982B6 (cs) |
ES (1) | ES2565688T3 (cs) |
HK (2) | HK1048600A1 (cs) |
HU (1) | HU230467B1 (cs) |
IL (2) | IL149141A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02004083A (cs) |
NO (1) | NO330885B1 (cs) |
NZ (1) | NZ518308A (cs) |
OA (1) | OA12071A (cs) |
RU (1) | RU2258512C2 (cs) |
WO (2) | WO2001030355A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200203399B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2754179B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
KR100975350B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2010-08-12 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 사람 락토페리신을 생산하는 형질전환 복제 소 및 이것의생산방법 |
BRPI0512991A (pt) * | 2004-07-07 | 2008-04-22 | Wyeth Corp | uso de uma progestina, kit farmaceuticamente útil adaptado para a administração oral diária, e, método de contracepção em uma fêmea em idade de parto |
US8663681B2 (en) * | 2005-05-26 | 2014-03-04 | Teva Women's Health, Inc. | Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same |
CN103877059A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-25 | 邵娜 | 一种醋酸诺美孕酮片及其制备工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2754179A1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-04-10 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
US5891867A (en) * | 1995-08-01 | 1999-04-06 | Laboratoire Theramex | Hormonal medicaments and their use for the correction of oestrogenic deficiencies |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4390531A (en) | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
US4921843A (en) | 1988-10-20 | 1990-05-01 | Pasquale Samuel A | Contraception system and method |
US4628051A (en) | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
IE61236B1 (en) | 1986-07-15 | 1994-10-19 | American Home Prod | Combination dosage form for pre-menopausal women |
EP0559240B1 (en) | 1987-09-24 | 2001-12-05 | Jencap Research Limited | Contraceptive packages containing oestrogen and progestin |
IE71203B1 (en) | 1990-12-13 | 1997-02-12 | Akzo Nv | Low estrogen oral contraceptives |
IE62665B1 (en) | 1990-12-17 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Contraceptive regimen |
US5532416A (en) | 1994-07-20 | 1996-07-02 | Monsanto Company | Benzoyl derivatives and synthesis thereof |
DE4344462C2 (de) | 1993-12-22 | 1996-02-01 | Schering Ag | Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung |
DE19529767A1 (de) | 1995-08-12 | 1997-02-13 | Huels Chemische Werke Ag | Amphiphile Verbindungen mit mehreren hydrophilen und hydrophoben Gruppen auf der Basis von Aminobernsteinsäurederivaten |
US5902914A (en) | 1995-08-14 | 1999-05-11 | Alliedsignal Inc. | Process for the preparation of halogenated alkanes |
AUPN479995A0 (en) | 1995-08-15 | 1995-09-07 | Leon Kruss Technology Pty Limited | Lightweight cementitious composition |
US5654494A (en) | 1995-08-18 | 1997-08-05 | Alliedsignal Inc. | Process for the manufacture of 1,1,1,2-tetrafluoroethane |
US5530167A (en) | 1995-08-21 | 1996-06-25 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of 1,4-butenediol |
US5820059A (en) | 1995-10-02 | 1998-10-13 | Nsk Ltd. | Retractor for seat belt |
DE19536742A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Teves Gmbh Alfred | Wischblatt für eine Scheibenwischvorrichtung eines Fahrzeuges |
DE29515703U1 (de) | 1995-10-02 | 1996-02-08 | Foehl Artur | Drehantriebsvorrichtung für einen Gurtstraffer |
DE19536744A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Teves Gmbh Alfred | Wischblatt mit auswechselbarem Wischgummi für einen Fahrzeugscheibenwischer |
DE19536745A1 (de) | 1995-10-02 | 1997-04-03 | Teves Gmbh Alfred | Wischblatt für eine Scheibenwischervorrichtung eines Fahrzeuges, insbesondere eines Kraftfahrzeuges |
EP0770338B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-09-25 | Honda Access Corp. | Cap body of a helmet |
DE19540253C2 (de) | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
DE19549264A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Schering Ag | Verfahren und Kit zur Kontrazeption |
WO1997041868A1 (en) | 1996-05-08 | 1997-11-13 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive |
GB9621990D0 (en) | 1996-10-22 | 1996-12-18 | Scotia Pharma Ltd | Use |
DE19705229C2 (de) | 1997-02-12 | 1999-04-15 | Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med | Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
US5898032A (en) * | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
DE69827017T2 (de) | 1997-08-27 | 2006-03-09 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Kombinationen von endometrium schonenden gestagenen und endometrium atrophisierenden gestagenen mit estrogenen, bei der oralen empfängnisverhütung |
DE19739916C2 (de) | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
WO1999013882A1 (en) | 1997-09-12 | 1999-03-25 | American Home Products Corporation | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin |
-
1999
- 1999-10-25 WO PCT/FR1999/002587 patent/WO2001030355A1/fr active Application Filing
-
2000
- 2000-10-24 WO PCT/FR2000/002952 patent/WO2001030358A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 AU AU10335/01A patent/AU784478B2/en not_active Expired
- 2000-10-24 AP APAP/P/2002/002485A patent/AP1707A/en active
- 2000-10-24 EP EP00971488A patent/EP1227815A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-10-24 OA OA1200200118A patent/OA12071A/fr unknown
- 2000-10-24 HU HU0203443A patent/HU230467B1/hu unknown
- 2000-10-24 CA CA2388857A patent/CA2388857C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 BR BR0014952-7A patent/BR0014952A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-24 MX MXPA02004083A patent/MXPA02004083A/es active IP Right Grant
- 2000-10-24 CZ CZ20021426A patent/CZ301982B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-24 RU RU2002113654/15A patent/RU2258512C2/ru active
- 2000-10-24 CN CNB008147868A patent/CN1205936C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 KR KR1020027005258A patent/KR100549625B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-24 EP EP08168565.3A patent/EP2020236B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 IL IL14914100A patent/IL149141A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-24 JP JP2001532776A patent/JP5484646B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 ES ES08168565.3T patent/ES2565688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-24 NZ NZ518308A patent/NZ518308A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-15 IL IL149141A patent/IL149141A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-24 CR CR6627A patent/CR6627A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 NO NO20021948A patent/NO330885B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 ZA ZA200203399A patent/ZA200203399B/en unknown
-
2003
- 2003-02-06 HK HK03100876.6A patent/HK1048600A1/zh unknown
-
2009
- 2009-07-30 HK HK09107002.2A patent/HK1129564A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5891867A (en) * | 1995-08-01 | 1999-04-06 | Laboratoire Theramex | Hormonal medicaments and their use for the correction of oestrogenic deficiencies |
FR2754179A1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-04-10 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9084796B2 (en) | Hormonal composition and its use | |
US20120028936A1 (en) | Oral contraception with trimegestone | |
MXPA04006057A (es) | Productos farmaceuticos orales que contienen 3-alcanoato inferior de 17-beta-estradiol, metodo para administrar los mismos y proceso de preparacion. | |
CZ9802000A3 (cs) | Způsob antikoncepce a antikoncepční souprava pro samice savců, sestávající z gestagenu a estrogenu | |
US6906049B1 (en) | Contraceptive medicine based on a progestational agent and an oestrogen and preparation method | |
IL120558A (en) | Hormonal drugs and their uses for repairing estrogen deficiencies | |
CZ301982B6 (cs) | Antikoncepcní kompozice obsahující estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát | |
JP2000515889A (ja) | プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット | |
KR20030043797A (ko) | 호르몬 조성물 | |
EP1909799A1 (en) | Oral contraception with trimegestone | |
PL203596B1 (pl) | Zastosowanie kompozycji zawieraj acej estradiol i octan nomegestrolu oraz produkt antykoncepcyjny | |
MXPA99000801A (en) | Monophasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen | |
MXPA99000883A (en) | Oral contraceptive |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201024 |