ES2565688T3 - Método anticonceptivo a base de un progestágeno y un estrógeno - Google Patents

Método anticonceptivo a base de un progestágeno y un estrógeno Download PDF

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Abstract

Método anticonceptivo para mujeres en edad fértil, que comprende la administración diaria de una composición que contiene una dosis de acetato de nomegestrol que varía de 0,625 mg a 1,25 mg, y de una dosis de estradiol o de un éster del mismo, expresado como estradiol, que varía de 0,5 mg a 2 mg, durante 21 a 28 días, estando la relación ponderal de la dosis de estradiol con respecto a la dosis de acetato de nomegestrol comprendida en el intervalo de 0,5 y 5, preferentemente de 1 a 3.

Description

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DESCRIPCION
Metodo anticonceptivo a base de un progestageno y un estrogeno
Entre los metodos anticonceptivos mas utilizados y mas eficaces se encuentran las asociaciones hormonales que actuan mediante 3 mecanismos diferentes que son, por orden de importancia:
- la inhibicion de la funcion gonadotropica que detiene la secrecion de FSH y LH desde la hipofisis e impide, de esta forma, la maduracion del folfculo ovarico y la aparicion del pico ovulatorio de LH indispensable para la ovulacion;
- las modificaciones de la secrecion y las propiedades ffsico-qmmicas del moco cervical, que la convierten en impermeable a los espermatozoides;
- la inhibicion del desarrollo de la mucosa uterina, que se vuelve inadecuada para la anidacion.
Hasta el momento, en las combinaciones de estroprogestagenos utilizados como anticonceptivo, la inhibicion de la funcion gonadotropica se debfa principalmente a la fraccion estrogenica constituida por un estrogeno sintetico: el etinil-estradiol. Gracias a la utilizacion simultanea de derivados de la 19-nor-testosterona, la fraccion progestagenica refuerza esta inhibicion de la ovulacion, y garantiza ademas los efectos anticonceptivos perifericos sobre el moco cervical y el endometrio.
Sin embargo, el uso de asociaciones anticonceptivas de estroprogestagenos actualmente disponibles tiene inconvenientes importantes.
El etinil-estradiol tiene un fuerte impacto sobre la funcion hepatica; lo que se traduce esencialmente en problemas en la smtesis de factores de coagulacion y en anomalfas del perfil plasmatico lipfdico (BONNAR et al, 1987; MEADE, 1988; LINDBERG et al, 1989; VON SHOULTZ et al, 1989; DALY y BONNAR, 1990; BURKMAN, 1997; SPITZER, 1997). De este modo, el uso de los anticonceptivos de estroprogestagenos es un problema en mujeres en riesgo (mujeres que padecen trastornos circulatorios, mujeres en perimenopausia, mujeres fumadoras...). Esto es aun mas importante porque la fraccion de progestageno puede aumentar adicionalmente el efecto perjudicial del etinil- estradiol debido a una actividad androgenica residual que aparece con frecuencia (BONNAR, 1987; SABRA y BONNAR, 1983; BONNAR et al, 1987).
La fraccion progestagenica de los anticonceptivos de estroprogestagenos actualmente disponibles esta constituida, lo mas frecuentemente, por un derivado de la 19-nortestosterona que tiene, analogamente al etinil-estradiol, un efecto negativo sobre la funcion hepatica, el perfil lipfdico y los vasos. Aunque no se haya demostrado de forma definitiva, se sospecha que los derivados de 19-nor-testosterona mas modernos, los denominados progestagenos de 3a generacion, inducen un aumento de los accidentes tromboembolicos (O'BRIEN, 1999).
Para evitar los inconvenientes del etinil-estradiol, algunas veces los derivados de la 19-nortestosterona se utilizan en solitario para la anticoncepcion, de acuerdo con dos modalidades diferentes:
- bien a baja dosis y, en ese caso, la accion anticonceptiva queda garantizada solamente por los unicos efectos perifericos del progestageno; es decir, la inhibicion de la ovulacion no es constante ya que la baja dosis de progestageno permite muy a menudo el desarrollo de los folfculos ovaricos y, en algunos casos, un aumento de la secrecion endogena de estradiol;
- bien a dosis altas, de forma que se inhiba, de forma segura, la ovulacion, pero con el riesgo de ocasionar una hipoestrogenia, lo que limita su uso en las mujeres jovenes.
En resumen, parece muy util disponer de una asociacion de estroprogestagenos tan eficaz como las que estan actualmente disponibles que no tenga sus efectos secundarios negativos. Para ello, sena facil:
- sustituir el etinil-estradiol (EE) por la hormona secretada por el ovario, el 17-beta estradiol (E2) mucho menos toxico que el EE (BUCKMAN et al, 1980; BERGINK et al, 1981; LINDBERG et al, 1989) pero poco antigonadotropico (HIRVONEN, 1995). Se han realizado muchos intentos, pero ninguno ha conseguido proponer un producto a las mujeres. En general, se obtema un buen efecto antiovulatorio, pero los numerosos fracasos se debfan, en la mayona de casos, a un mal control del ciclo menstrual, con aparicion de manchado y sangrado intermenstrual, lo que hacfa que el metodo fuera inaceptable.
Asf, las asociaciones de estrogenos naturales con desogestrel (WENZL, 1993; KIVINEN y SAURE, 1996; CSEMICZKY et al, 1996), con acetato de ciproterona (HIRVONEN et al, 1988; HIRVONEN et al, 1995), con noretisterona (ASTEDT et al, 1977; ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD, 1980; SERUP et al, 1981) han mostrado ser anticonceptivas, pero los sangrados recurrentes, el manchado y la mala calidad de las reglas no eran aceptables. En algunos casos, los motivos de estos fracasos se encontraban en una estimulacion estrogenica insuficiente debida a la mala biodisponibilidad del estradiol o de sus esteres; conduciendo el efecto progestageno demasiado intenso a una inhibicion parcial de la proliferacion endometrial y, por tanto, a hemorragias anarquicas (HIRVONEN et al, 1995; CSEMICSKY et al, 1996). Solamente una asociacion proporciono resultados satisfactorios en lo que respecta al control del ciclo menstrual; se trata de la asociacion de valerato de estradiol con dienogest
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(OETTEL et al 1999; HOFFMAN et al, 1999). De acuerdo con estos autores, los resultados positivos se debenan a una disociacion intensa entre la actividad central (antiovulatoria) y la actividad periferica (endometrial), en beneficio de esta ultima actividad, del dienogest. En resumen, el conjunto de datos publicados muestra que el resultado depende en gran medida del efecto antigonadotropico del progestageno, de la biodisponibilidad del estradiol o de sus derivados en la formulacion utilizada, y de una relacion optima entre los estfmulos de estrogeno y progestageno.
- sustituir el derivado de 19-nortestosterona por un progestageno sintetico intensamente antigonadotropico y conocido por no afectar la funcion hepatica, el metabolismo glucido-lipfdico y los factores de coagulacion.
Efecto anticonceptivo de la asociacion entre acetato de nomegestrol y estradiol
El objeto de la presente invencion es una nueva formulacion anticonceptiva oral para mujeres en edad fertil (joven o perimenopausica); esta formulacion se basa en la combinacion:
1. de un progestageno sintetico desprovisto de cualquier efecto metabolico secundario, el nomegestrol o sus esteres, cuyo efecto antigonadotropico, de forma inesperada, esta potenciado por el estradiol o sus esteres;
2. el estradiol o uno de sus derivados eter o ester para compensar la hipoestrogenia inducida por el progestageno administrado fe forma prolongada durante el ciclo;
3. y el uso de una relacion ponderal optima entre la fraccion estrogenica y la fraccion progestagenica para garantizar un buen control del ciclo menstrual.
El compuesto estrogenico se refiere al estradiol o a uno de sus esteres como por ejemplo valerianato, benzoato, enantato..., calculandose las dosis utilizadas en equivalentes de estradiol. Las dosis estan en un intervalo de 0,5 a 2 mg al dfa. De acuerdo con los datos de la bibliograffa (HIRVONEN, 1995), se requiere una dosis de 4 mg para garantizar la inhibicion de la ovulacion, pero se corresponde con la dosis utilizada para compensar los estados de hipoestrogenia. Por ejemplo, en la mujer menopausica, la dosis recomendada para compensar los estados de hipoestrogenia es de aproximadamente 1,5 mg. El componente progestageno se refiere al acetato de nomegestrol. El intervalo de dosificacion esta comprendido entre 0,625 y 1,25 mg al dfa. Con estas dosis tan bajas, el acetato de nomegestrol asociado al estradiol inhibe tanto la ovulacion como la maduracion folicular en el 100 % de los casos cuando ambos principios activos se administran conjuntamente del primer al 21° dfa del ciclo, con frecuencias aceptables de hemorragia por deprivacion y de sangrado recurrente.
El intervalo de la relacion ponderal de las dosis de estradiol con respecto a las dosis de acetato de nomegestrol es de aproximadamente 0,5 a 5 y esta relacion esta preferentemente comprendida entre aproximadamente 1 y 3.
La asociacion entre acetato de nomegestrol y estradiol se administra diariamente, con la misma dosis, a partir del primer dfa del ciclo, durante un penodo que puede ser de 21 a 28 dfas. A continuacion, las mujeres toman diariamente un comprimido de placebo durante el tiempo necesario para completar el ciclo de 28 dfas (de 0 a 7 dfas).
El acetato de nomegestrol es un progestageno potente, activo por via oral y que tiene un perfil farmacologico original:
- analogamente a los derivados de 19-nortestosterona, el acetato de nomegestrol tiene una actividad antigonadotropica intensa, pero a diferencia de los primeros, no manifiesta ninguna actividad androgenica y estrogenica residual, y tiene una actividad antiestrogenica intensa.
- analogamente a los derivados de 17-alfa-hidroxiprogesterona, tiene un perfil farmacologico puro, pero a diferencia de estos, tiene un efecto antigonadotropico intenso.
Pertenece a la clase de progestagenos considerados hforidos (OETTEL et al, 1999) que no incluyen efectos metabolicos adversos derivados de la ausencia de funcion 17a-etinilo y que combinan las ventajas de los derivados de progesterona con los derivados mas modernos de la 19-nortestosterona.
Un ensayo clmico similar a la prueba de KAUFMANN permite mostrar que se obtiene una transformacion endometrial con una dosis diaria de 1 mg de acetato de nomegestrol, es decir, 10 mg para el conjunto del ciclo. Se habfa mostrado anteriormente (BAZIN et al, 1987) que la inhibicion de la ovulacion y la ausencia de desarrollo folicular se obteman en la mujer con una dosis diaria de 2.5 mg de acetato de nomegestrol. La relacion entre la actividad inhibidora de la ovulacion en mujeres (en mg/dfa) con respecto a la actividad de luteinizacion endometrial (en mg/ciclo) como la definida en NEUMANN (1977) es, por tanto, de aproximadamente 0,2, es decir, cercana a aproximadamente el acetato de ciproterona y del acetato de clormadinona; muestra una intensa actividad central (OETTEL et al, 1999). En este sentido, se distingue claramente del dienogest cuya actividad esta desplazada hacia la actividad periferica. En consecuencia, los resultados observados con una asociacion anticonceptiva de valerato de estradiol / dienogest no sugieren de forma alguna, y no evidencian, los resultados observados con la asociacion de estradiol / acetato de nomegestrol de acuerdo con la invencion.
El estudio de la capacidad antiovulatoria de la asociacion de acetato de nomegestrol / estradiol muestra una potenciacion inesperada de los efectos antigonadotropicos del acetato de nomegestrol debida al estradiol ya que la
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inhibicion de la ovulacion y el desarrollo folicular se consigue con una dosis baja, cercana a 0,625 mg. Este resultado no puede derivarse de un efecto antigonadotropico del estradiol, ni siquiera de una adicion de efectos entre los dos principios activos en la medida en que las dosis de estradiol utilizadas son muy inferiores a las dosis conocidas para inhibir la ovulacion (HIRVONEN et al, 1995). En consecuencia, esta confirmacion inesperada es el signo de una innovacion verdadera, ya que permite el uso de dosis inferiores de progestageno y, por tanto, una tolerancia mejor; se distingue del objeto de la patente francesa 2.754.179 que pertenece a la empresa solicitante, donde el intervalo de dosis del acetato de nomegestrol podfa estar comprendido entre 1,5 y 5 mg.
La presente invencion se refiere por tanto a un agente de estroprogestageno administrado de forma monofasica desde el primer dfa del ciclo durante 21 a 28 dfas. Se diferencia de las reivindicaciones de numerosas patentes en que describen la asociacion de estradiol o de un ester de estradiol administrado de acuerdo con formas polifasicas con dosis modificadas del estrogeno y/o del progestageno de una fase a otra y, algunas veces incluso, cambio del progestageno de una fase a otra. A este respecto, se citaran, como ejemplo, las patentes EP 770338, WO 9741868, WO 9909993, WO 9835682, WO US9817288, WO 9602486, WO 9707074, WO 9707083, WO 9707084, WO 9707085, WO 9707089, WO 9712785, WO 9712785, WO 9712786, WO 9712787, WO 9712788, WO 9712789, WO 23228, WO 9741868, WO 9913882, EP 491438, EP 491415, WO 9004330, EP 3092263, US 4628051, EP 0911029 A2, EP0770388 A1 y DE 3229612, asf como las publicaciones de HIRVONEN et al (1988, 1995) que describen un metodo anticonceptivo bifasico con la asociacion de valerato de estradiol / acetato de ciproterona o la de HOFFMANN et al (1998) que describe un metodo anticonceptivo bifasico con la asociacion de valerato de estradiol / dienogest.
La presente invencion incluye un metodo anticonceptivo que asocia el 17p-estradiol o uno de sus esteres a nomegestrol o uno de sus esteres, preferentemente acetato de nomegestrol. Este metodo anticonceptivo es innovador si se compara con las patentes y las publicaciones dedicadas a las asociaciones de estroprogestagenos de estradiol (o uno de sus esteres) con un progestageno administrados de forma monofasica, ya que el conjunto de la bibliograffa muestra que el resultado clmico global es totalmente dependiente de la naturaleza del progestageno utilizado, de su perfil farmacologico, de sus efectos sobre el eje hipotalamo-hipofisario con respecto a la potencia "central"/potencia "periferica" y de la relacion de actividad estrogenica y progestagenica. Por estos motivos, los metodos anticonceptivos monofasicos descritos en las patentes, como por ejemplo el documento WO 95/17194, WO 9912531 y EP 0253607 y publicaciones tales como las que, por ejemplo, tratan de las asociaciones de noretisterona / estradiol (ASTEDT et al, 1977; Task force on oral contraception, 1980; SERUP et al, 1981), las que tratan de las asociaciones de desogestrel / estradiol (WENZL et al, 1993; CSEMICSKY et al, 1996) o de las asociaciones de dienogest y de estradiol (HOFFMANN et al, 1998) no se pueden aplicar a la asociacion de acetato de nomegestrol / estradiol porque no solamente se han validado para el estrogeno y el progestageno reivindicados. Se anade el hecho de que la potencializacion encontrada entre el estradiol y el acetato de nomegestrol no permite extrapolaciones de dosis a partir del perfil farmacologico. Ademas, el acetato de nomegestrol nunca se ha citado como progestageno que pudiera utilizarse. Las patentes EP 309263 y WO 9004330 citan la posibilidad de utilizar la 17alfa-19-norprogesterona y sus esteres, pero hay que aclarar, por una parte, que el acetato de nomegestrol no es un ester de 17alfa19-norprogesterona y, por otra parte, que los esteres de 17alfa-19-norprogesterona tienen propiedades antidiureticas que los convierten en inadecuados para su uso en mujeres (PARIS et al, 1987).
Una composicion preferida sera aquella que tenga 0,625 mg de acetato de nomegestrol y 1 mg de estradiol o 0,625 mg de acetato de nomegestrol y 1,5 mg de estradiol o incluso 0,625 mg de acetato de nomegestrol y 2 mg de estradiol.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son aquellas adecuadas para la via digestiva, especialmente en forma de comprimidos sin recubrir o recubiertos con pelfcula, grageas, capsulas, capsulas blandas, pfldoras, sellos o polvos aromatizados o no aromatizados. Incluyen un agente diluyente y/o una sustancia de carga y/o un adyuvante de compresion y/o un agente lubricante y/o un agente de estallido. Como agente de recubrimiento pelicular, se puede citar la hidroxipropilmetilcelulosa (Hypromellose) o el acetoftalato de celulosa.
Como aglutinante, se puede utilizar polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa reticulada, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa o un almidon modificado qmmicamente o no modificado. Como sustancia de carga, se puede citar carbonato de calcio, carbonato de magnesio, fosfato de magnesio, arcillas, zeolitas, y tierra de diatomeas, etc. Como adyuvantes de compresion, se pueden citar lactosa o azucar en polvo. Como agente lubricante, se puede citar talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, sflice coloidal. Como agente de estallido, se puede citar manitol, carboximetilalmidon o polivinilpirrolidona.
De una manera general, el peso de las composiciones de acuerdo con la invencion esta comprendido en un intervalo entre 40 y 100 mg y la composicion contiene de 80 a 99 % de diluyentes y excipientes con respecto a de 1 a 20 % de principios activos. El acetato de nomegestrol y el estradiol se pueden administrar simultaneamente combinados en una unica formulacion o, por el contrario, presentarse en dos formas farmaceuticas a tomar de forma sucesiva o simultanea. La posologfa diaria sera de 1 a 2 tomas, y la duracion del tratamiento se llevara a cabo durante todo el mes. En total, la dosis media mensual de acetato de nomegestrol esta comprendida en un intervalo de 8 mg a 75 mg. Las dosis se toleran perfectamente.
Ejemplo 1: ejemplos de formulaciones
La asociacion de acetato de nomegestrol y estradiol se presenta en forma de comprimidos sin recubrir o recubiertos con pelfcula. En estas composiciones, el estradiol se introduce ventajosamente en la mezcla final en forma de 5 premezcla que contiene de 2 a 5 % de estradiol en povidona (10 a 25 %) y lactosa (c.s. a 100 %) como, por ejemplo:
FORMULACIONES
EN MG/1 COMPRIMIDO EN %
Estradiol
1,00 2,50
Povidona
6,00 15,00
Lactosa
33,00 82,50
Alcohol isopropflico
Aproximadamente 6,14 Aproximadamente 15,35
H2O desmineralizada
Aproximadamente 1,06 Aproximadamente 2,67
TOTAL EN SECO
40,00 100,00
Esta premezcla se introduce en la mezcla final para obtener un comprimido por compresion directa. Los comprimidos terminados, sin recubrir, pesan de forma general de 60 a 90 mg y tienen la formula general siguiente:
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Formulacion de comprimidos sin recubrir
Composicion
Premezcla de estradiol c.s.
Acetato de nomegestrol
Sflice coloidal
Crospovidona
Lactosa
Celulosa
Acido estearico
Talco
en mg/por comprimido
0,5 a 1,5 0,300 a 2,500 0,300 a 1,500 2,500 a 5,000
4.000 a 40,000
6.000 a 40,000 0,900 a 3,00 0,450 a 1,500 mg
Como ejemplo, se pueden citar los comprimidos, de 90 mg de peso, de la siguiente formula: 15
Ejemplos de formulaciones (FU = formulacion unitaria) comprimidos de 90 mg
FORMULACION* Premezcla de estradiol al 2,5 % Acetato de nomegestrol Sflice coloidal (Aerosil 200) Crospovidona (Polyplasdone XL) Lactosa Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) Acido estearico AC68/50VG Talco TOTAL
FU mg/1 cp 90 mg 40.000 0,300 0,495 3,240 26.000 17,265 1,800 0,900 90,000 % FU 44,45 0,33 0,55 3,60 28,89 19,18 2,00 1,00 100,00
FORMULACION*
FU mg/1 cp 90 mg % FU
Premezcla de estradiol al 2,5 %
40,000 44,45
Acetato de nomegestrol
2,500 2,77
Sflice coloidal (Aerosil 200)
0,495 0,55
Crospovidona (Polyplasdone XL)
3,240 3,60
Lactosa
24,900 27,67
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
16,165 17,96
Acido estearico AC68/50VG
1,800 2,00
Talco
0,900 1,00
TOTAL
90,000 100,00
5
FORMULACION* Premezcla de estradiol al 2,5 % Acetato de nomegestrol Sflice coloidal (Aerosil 200) Crospovidona (Polyplasdone XL) Lactosa Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) Acido estearico AC68/50VG Talco TOTAL
FU mg/1 cp 90 mg 60,000 0,300 0,495 3,240 12,215 13,050 1,800 0,900 90,000 % FU 66,67 2,77 0,55 3,60 8,91 14,50 2,00 1,00 100,00
FORMULACION
FU mg/1 cp 90 mg % FU
Premezcla de estradiol al 2,5 %
60,000 66,67
Acetato de nomegestrol
0,625 0,69
Kollidon 25
9,000 10,00
Sflice coloidal (Aerosil 200)
0,495 0,55
Crospovidona (Polyplasdone XL)
3,240 3,60
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
13,050 14,50
Acido estearico AC68/50VG
1,800 2,00
Talco
0,900 1,00
Lactosa
0,890 0,99
TOTAL
90,000 100,00
* fuera de la invencion
Tambien se pueden fabricar comprimidos sin recubrir con un peso de 60 mg de la siguiente formula: Ejemplos de formulaciones (FU = formulacion unitaria) comprimidos de 60 mg
FORMULACION*
FU mg/1 cp 60 mg FU %
Premezcla de estradiol al 4,0 %
25,000 41,67
Acetato de nomegestrol
0,300 0,50
Sflice coloidal (Aerosil 200)
0,324 0,54
Crospovidona (Polyplasdone XL)
3,000 5,00
Lactosa
16,076 26,79
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
13,500 22,50
Acido estearico AC68/50VG
1,200 2,00
Talco
0,600 1,00
TOTAL
60,000 100,00
FORMULACION*
FU mg/1 cp 60 mg FU %
Premezcla de estradiol al 4,0 %
25,000 41,67
Acetato de nomegestrol
2,500 4,17
Sflice coloidal (Aerosil 200)
0,324 0,54
Crospovidona (Polyplasdone XL)
3,000 5,00
Lactosa
14,976 24,96
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
12,400 20,66
Acido estearico AC68/50VG
1,200 2,00
Talco
0,600 1,00
TOTAL
60,000 100,00
FORMULACION*
FU mg/1 cp 60 mg % FU
Premezcla de estradiol al 4,0 %
37,500 62,50
Acetato de nomegestrol
0,300 4,17
Sflice coloidal (Aerosil 200)
0,324 0,54
Crospovidona (Polyplasdone XL)
3,000 5,00
Lactosa
7,076 16,08
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
10,000 8,71
Acido estearico AC68/50VG
1,200 2,00
Talco
0,600 1,00
TOTAL
60,000 100,00
5
10
15
20
25
30
35
40
FORMULACION* Premezcla de estradiol al 4,0 % Acetato de nomegestrol Sflice coloidal (Aerosil 200) Crospovidona (Polyplasdone XL) Lactosa Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) Acido estearico AC68/50VG Talco TOTAL
FU mg/1 cp 60 mg 25.000 2,500 0,324 3.000 14,976 12,400 1,200 0,600 60.000 % FU 41,67 4,17 0,54 5.00 24,96 20,66 2.00 1,00 100,00
FORMULACION
FU mg/1 cp 60 mg % FU
Premezcla de estradiol al 4 %
37,500 62,50
Acetato de nomegestrol
0,625 1,04
Kollidon 25
7,000 11,67
Sflice coloidal (Aerosil 200)
0,324 0,54
Crospovidona (Polyplasdone XL)
3,000 5,00
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101)
8,213 13,69
Acido estearico AC68/50VG
1,200 2,00
Talco
0,600 1,00
Lactosa
1,538 2,56
TOTAL
60,000 100,00
* fuera de la invencion
Estos comprimidos se pueden revestir con una pelfcula de, por ejemplo:
- agentes peliculares a base de poli(alcohol vimlico) de tipo OPADRY PVA "barrera de humedad" poli(alcohol vimlico), dioxido de titanio, talco purificado, lecitina, goma xantana, pigmentos, lacas), o
- agentes peliculares a base de celulosa de tipo SEPIFILM L.P. [H.P.M.C. (hidroxipropilmetilcelulosa)], celulosa microcristalina, acido estearico, pigmentos, lacas).
Ejemplo II: potenciacion del efecto antigonadotropico del acetato de nomegestrol por el estradiol
Se evaluo la accion antiovulatoria de la combinacion estradiol-acetato de nomegestrol en un ensayo aleatorizado doblemente enmascarado en 38 mujeres durante el periodo de actividad ovarica, voluntarias, de buena salud, con edades entre 18 y 35 anos, donde se habfa comprobado que teman ciclos menstruales ovulatorios mediante dosificacion de progesterona y el trazado de una curva de temperatura.
Las mujeres se sometieron a seguimiento durante dos ciclos consecutivos: el primero fue un ciclo testigo sin tratamiento; durante el ciclo siguiente (ciclo bajo tratamiento), recibieron un tratamiento hormonal administrado diariamente por via oral del primer al vigesimo primer dfa del ciclo. De acuerdo con la aleatorizacion:
• 9 mujeres recibieron 1,5 mg de estradiol + 0,625 mg de acetato de nomegestrol (grupo A),
• 10 mas, 1,5 mg de estradiol + 1,25 mg de acetato de nomegestrol (grupo B),
• las otras 10, 1,5 mg de estradiol + 2,5 mg de acetato de nomegestrol (grupo C),
• y las otras 9, se trataron mediante acetato de nomegestrol solo a la dosis de 2,5 mg (grupo D).
Durante el ciclo testigo, los parametros hormonales no fueron significativamente diferentes en los cuatro grupos. La tabla 1 indica, para cada parametro hormonal, las concentraciones medias observadas durante los 21 dfas de tratamiento.
En todas las mujeres, e independientemente de las dosis administradas, los ciclos bajo tratamiento fueron anovulatorios, con una desaparicion del pico medio-dclico de LH y una tasa de progesterona plasmatica inferior a 1 ng/ml.
La comparacion de los parametros hormonales de los grupos C y D ha permitido mostrar que la asociacion del estradiol con el acetato de nomegestrol no solo aumenta significativamente las tasas plasmaticas de estradiol, sino que tambien refuerza el efecto antigonadotropico del progestageno. Efectivamente, en presencia de estradiol, las tasas de LH y de FSH se encontraron estadfsticamente inferiores a las observadas cuando se administro en solitario el acetato de nomegestrol.
Cuando el acetato de nomegestrol esta asociado con el estradiol, ejerce efectos antigonadotropicos incluso a dosis bajas (0,625 y 1,25 mg), ya que los parametros hormonales no fueron significativamente diferentes en los grupos A, B y C. Este efecto sinergico del estradiol fue confirmado por la comparacion de los resultados de este estudio con los de otro ensayo clmico realizado con la misma metodologfa, pero con el progestageno solo. Esta comparacion
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muestra, efectivamente, que para una dosis de 1,25 mg de acetato de nomegestrol, la adicion de estradiol no tiene ninguna influencia significativa sobre las tasas plasmaticas de progesterona y gonadotropinas (LH y FSH). En cambio, la adicion de estradiol rebaja en aproximadamente un 300 % la tasa plasmatica del estradiol administrado 24 horas despues de la toma del medicamento, parametro que es un buen reflejo de la secrecion endogena del ovario (tabla 11).
Se sabe que el acetato de nomegestrol administrado solamente a razon de 1,25 mg por dfa suprime la ovulacion e impide la formacion del cuerpo luteo, conllevando al mismo tiempo un aumento en el estradiol plasmatico, lo que demuestra un desarrollo folicular sin ovulacion, como el que aparece con la micropfldora sin progestageno.
De este modo, los estudios han mostrado que la adicion de una dosis de estradiol, insuficiente para bloquear la ovulacion por sf misma, refuerza los efectos antiovulatorios del progestageno e inhibe de forma general la foliculogenesis, y mantiene tasas de estradiol netamente inferiores a 100 pg/ml, lejos de la toma del medicamento. Cuando se asocia con el estradiol, es posible observar los efectos antiovuladores con dosis de acetato de nomegestrol mas bajas que las inicialmente utilizadas; esto confirma, en el nuevo estudio, los resultados con 0,625 mg de acetato de nomegestrol (NOMAC) al dfa, asociados a estradiol.
En este estudio, la toma de muestra de sangrados genitales permitio evaluar la influencia de la asociacion estradiol / acetato de nomegestrol sobre el ciclo. En el conjunto de las mujeres tratadas mediante la combinacion estroprogestagenica, se ha comprobado de esta forma que la duracion del ciclo no superaba 1 mes en el 50 % de los casos, que los manchados estaban totalmente ausentes en una mujer de cada dos, y que la hemorragia por deprivacion tras la interrupcion del tratamiento tuvo una duracion promedio de 5,4 dfas y no sobrepaso los 7 dfas en el 86 % de las mujeres. Estos datos no se diferencian entre los grupos. Ya que se trata del primer ciclo de tratamiento, esto se traduce en una tolerancia satisfactoria; es sabido, en efecto, que la calidad de los ciclos obtenidos con este tipo de asociacion mejora despues de algunos ciclos de tratamiento.
Tabla I: Concentraciones plasmaticas medias (m ± sem) de las gonadotropinas (LH y FSH) y los esteroides ovaricos (estradiol y progesterona) durante un ciclo bajo tratamiento con 3 asociaciones de estradiol/acetato de nomegestrol (E2/NOMAC). Comparacion con el tratamiento con acetato de nomegestrol solamente.
Parametro hormonal
GRUPOA (n=9) 1,5 mg E2 + 0,625 mg NOMAC GRUPO B (n=10) 1,5 mg E2 + 1,25 mg NOMAC GRUPO C (n=10) 1,5 mg E2 + 2,5 mg NOMAC GRUPO D (n=9) 2,5 mg NOMAC p (ANOVA)
Comparacion A, B, C Comparacion C y D
LH (mUl/ml)
4,1 ± 0,51 3,0 ± 0,51 2,7 ± 0,49 5,6 ± 0,62 0,135 0,002
FSH (mUl/ml)
6,2 ± 0,42 6,6 ± 0,52 5,4 ± 0,75 7,6 ± 0,28 0,318 0,019
Progesterona ng/ml
0,11 ± 0,031 0,07 ± 0,024 0,03 ± 0,009 0,07 ± 0,014 0,068 0,056
Estradiol pg/ml
62,0 ± 7,90 57,6 ± 4,53 47,2 ± 5,61 31,9 ± 3,91 0,225 0,043
Tabla II: Concentraciones medias (m ± sem) de las gonadotropinas (LH y FSH) y el estradiol en plasma con 1,25 mg de acetato de nomegestrol asociadas o no al estradiol
Parametro hormonal
Ciclo NOMAC 1,25 mg (n=3)'' NOMAC 1,25 mg + E2 1,5 mg (n=10)2
LH (mUl/ml)
Testigo 4,5 (4,0-5,0) 7,1 ± 0,82
Tratado 3,1 (2,6-3,7) 3,0 ± 0,51
FSH (mUl/ml)
Testigo 4,3 (4,0-4,5) 6,6 ± 0,28
Tratado 3,3 (2,5-4,2) 6,9 ± 0,48
Estradiol pg/ml
Testigo 112,0 (64,8-203,8) 132,9 ± 10,57
Tratado 158,8 (99,5-201,7) 47,2 ± 5,61
E2 = estradiol; NOMAC = acetato de nomegestrol 1 = m (ampliado); 2 = m ± sem
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Ejemplo III: efecto de la asociacion de acetato de nomegestrol / estradiol sobre el endometrio
Se llevo a cabo un estudio para probar los efectos sobre el endometrio de varias dosis de acetato de nomegestrol asociadas a una dosis de estradiol por via oral equivalente a 1,5 mg.
Durante este estudio, 179 mujeres que habfan tenido la menopausia al menos 3 anos antes recibieron diariamente de forma continua 2 mg de valerato de estradiol combinados con cuatro dosis diferentes de acetato de nomegestrol: 5 mg (n=47), 2,5 mg (n=42), 1,25 mg (n=43) y 0,625 mg (n=47).
Se evaluo el impacto de estas cuatro asociaciones sobre el endometrio por medida del espesor del endometrio mediante ecograffa endovaginal y realizacion de una biopsia de endometrio antes y despues del tratamiento.
La tabla IV indica los resultados de la exploracion ecografica. Despues del tratamiento, el espesor medio del endometrio sigue siendo inferior, o cercano, a 4 mm. El aumento del espesor con el tratamiento es de 0,39 mm de media para la dosis mas baja de acetato de nomegestrol (0,625 mg/d). Este aumenta un poco con la dosis, pero sigue siendo inferior a 1,5 mm con 2,5 mg/d.
Las biopsias examinadas al finalizar el estudio (tabla V) no revelaron ningun aspecto proliferativo o hiperplasico de la mucosa uterina despues de 6 meses de tratamiento. Es precisamente para las dosis mas bajas de acetato de nomegestrol que se observado el mayor numero de endometrios atrofiados.
Estos resultados indican que dosis bajas de acetato de nomegestrol administradas de forma continua con el estradiol pueden impregnar suficientemente el endometrio e impedir a largo plazo el crecimiento de la mucosa uterina.
Tabla III: Espesor endometrial despues de 6 meses de tratamiento mediante varias asociaciones combinadas continuas basadas en estradiol (2 mg de valerato de estradiol) y acetato de nomegestrol (NOMAC) en varias
dosis
Dosis de NOMAC (mg/d)
0,625 (n = 35) 1,25 (n = 33) 2,5 (n = 34) 5 (n = 41)
Espesor medio al finalizar el
3,18 4,05 3,93 3,83
tratamiento (mm)
(1,65) (3,75) (2,10) (2,72)
Aumento medio del espesor con el
0,39 1,12 1,36 1,57
tratamiento (mm)
(1,67) (3,67) (1,54) (2,39)
( ) = desviacion estandar
Tabla IV: Aspecto histologico del endometrio despues de 6 meses de tratamiento mediante varias asociaciones combinadas continuas basadas en estradiol (2 mg de valerato de estradiol) y acetato de
nomegestrol (NOMAC) en varias dosis
Dosis de NOMAC
0,625 1,25 2,5 5
(mg/d)
(n = 32) (n = 33) (n = 34) (n = 40)
Ausencia de endometrio
5 10 3 3
(15,6) (30,3) (8,8) (7,5)
Endometrio atrofico
19 10 8 3
(59,4) (30,3) (23,5) (7,5)
Endometrio de
8 12 22 34
secrecion
(25,0) (36,4) (64,7) (85,0)
Polipo
0 1 1 0
(3,0) (2,9)
( ) = porcentaje Ningun endometrio resulto proliferativo o hiperplasico

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Metodo anticonceptivo para mujeres en edad fertil, que comprende la administracion diaria de una composicion que contiene una dosis de acetato de nomegestrol que vana de 0,625 mg a 1,25 mg, y de una dosis de estradiol o de un ester del mismo, expresado como estradiol, que vana de 0,5 mg a 2 mg, durante 21 a 28 dfas, estando la relacion ponderal de la dosis de estradiol con respecto a la dosis de acetato de nomegestrol comprendida en el intervalo de 0,5 y 5, preferentemente de 1 a 3.
  2. 2. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 0,5 mg de estradiol.
  3. 3. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1
    1 mg de estradiol.
  4. 4. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1
    1.5 mg de estradiol.
  5. 5. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1
    2 mg de estradiol.
  6. 6. Metodo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, donde la composicion contiene igualmente un transportador o un diluyente adecuado para la administracion por via digestiva.
  7. 7. Metodo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composicion esta en la forma de comprimidos sin recubrir o recubiertos con pelfcula, grageas, capsulas, capsulas blandas, pfldoras, sellos o polvos.
  8. 8. Uso de una composicion que contiene una dosis de acetato de nomegestrol que vana de 0,625 mg a 1,25 mg, y una dosis de estradiol o de un ester del mismo, expresado como estradiol, que vana de 0,5 mg a 2 mg, como agente anticonceptivo, estando la relacion ponderal de la dosis de estradiol con respecto a la dosis de acetato de nomegestrol comprendida en el intervalo de 0,5 a 5, preferentemente de 1 a 3.
  9. 9. Uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y 0,5 mg de estradiol.
  10. 10. Uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y 1 mg de estradiol.
  11. 11. Uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y
    1.5 mg de estradiol.
  12. 12. Uso de acuerdo con la reivindicacion 8, donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y 2 mg de estradiol.
  13. 13. Artfculo de envasado que comprende de 21 a 28 comprimidos que contienen una dosis de acetato de nomegestrol que vana de 0,625 a 1,25 mg, y una dosis de estradiol o de un ester del mismo, expresado como estradiol, que vana de 0,5 mg a 2 mg, estando la relacion ponderal de la dosis de estradiol con respecto a la dosis de acetato de nomegestrol comprendida en el intervalo de 0,5 a 5, preferentemente de 1 a 3.
  14. 14. Artfculo de envasado de acuerdo con la reivindicacion 13, que adicionalmente comprende de 0 a 7 comprimidos que contienen un placebo.
    , donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y
    , donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y
    , donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y
    , donde la composicion contiene 0,625 mg de acetato de nomegestrol y
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
KR100975350B1 (ko) * 2002-11-29 2010-08-12 재단법인서울대학교산학협력재단 사람 락토페리신을 생산하는 형질전환 복제 소 및 이것의생산방법
BRPI0512991A (pt) * 2004-07-07 2008-04-22 Wyeth Corp uso de uma progestina, kit farmaceuticamente útil adaptado para a administração oral diária, e, método de contracepção em uma fêmea em idade de parto
US8663681B2 (en) * 2005-05-26 2014-03-04 Teva Women's Health, Inc. Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same
CN103877059A (zh) * 2014-03-26 2014-06-25 邵娜 一种醋酸诺美孕酮片及其制备工艺

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4390531A (en) 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4921843A (en) 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
US4628051A (en) 1983-09-26 1986-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
IE61236B1 (en) 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
EP0559240B1 (en) 1987-09-24 2001-12-05 Jencap Research Limited Contraceptive packages containing oestrogen and progestin
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
US5532416A (en) 1994-07-20 1996-07-02 Monsanto Company Benzoyl derivatives and synthesis thereof
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
FR2737411B1 (fr) * 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
DE19529767A1 (de) 1995-08-12 1997-02-13 Huels Chemische Werke Ag Amphiphile Verbindungen mit mehreren hydrophilen und hydrophoben Gruppen auf der Basis von Aminobernsteinsäurederivaten
US5902914A (en) 1995-08-14 1999-05-11 Alliedsignal Inc. Process for the preparation of halogenated alkanes
AUPN479995A0 (en) 1995-08-15 1995-09-07 Leon Kruss Technology Pty Limited Lightweight cementitious composition
US5654494A (en) 1995-08-18 1997-08-05 Alliedsignal Inc. Process for the manufacture of 1,1,1,2-tetrafluoroethane
US5530167A (en) 1995-08-21 1996-06-25 Eastman Chemical Company Process for the preparation of 1,4-butenediol
US5820059A (en) 1995-10-02 1998-10-13 Nsk Ltd. Retractor for seat belt
DE19536742A1 (de) 1995-10-02 1997-04-03 Teves Gmbh Alfred Wischblatt für eine Scheibenwischvorrichtung eines Fahrzeuges
DE29515703U1 (de) 1995-10-02 1996-02-08 Foehl Artur Drehantriebsvorrichtung für einen Gurtstraffer
DE19536744A1 (de) 1995-10-02 1997-04-03 Teves Gmbh Alfred Wischblatt mit auswechselbarem Wischgummi für einen Fahrzeugscheibenwischer
DE19536745A1 (de) 1995-10-02 1997-04-03 Teves Gmbh Alfred Wischblatt für eine Scheibenwischervorrichtung eines Fahrzeuges, insbesondere eines Kraftfahrzeuges
EP0770338B1 (en) 1995-10-23 2002-09-25 Honda Access Corp. Cap body of a helmet
DE19540253C2 (de) 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
DE19549264A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Schering Ag Verfahren und Kit zur Kontrazeption
WO1997041868A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
FR2754179B1 (fr) * 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
GB9621990D0 (en) 1996-10-22 1996-12-18 Scotia Pharma Ltd Use
DE19705229C2 (de) 1997-02-12 1999-04-15 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
US5898032A (en) * 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
DE69827017T2 (de) 1997-08-27 2006-03-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Kombinationen von endometrium schonenden gestagenen und endometrium atrophisierenden gestagenen mit estrogenen, bei der oralen empfängnisverhütung
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
WO1999013882A1 (en) 1997-09-12 1999-03-25 American Home Products Corporation Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin

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