KR100549625B1

KR100549625B1 - 프로게스테론 및 에스트로겐을 기재로 하는 피임제 및이것의 제조 방법

Info

Publication number: KR100549625B1
Application number: KR1020027005258A
Authority: KR
Inventors: 자꾸에스 파리스; 장-루이스 토마스
Original assignee: 라보라뚜와르 떼라멕스
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2006-02-08
Also published as: CN1382054A; EP2020236A1; AP2002002485A0; EP2020236B1; IL149141A0; AU1033501A; CZ20021426A3; OA12071A; ZA200203399B; CA2388857C; NO20021948L; HK1048600A1; CN1205936C; IL149141A; HUP0203443A2; CA2388857A1; NZ518308A; RU2258512C2; NO20021948D0; ES2565688T3

Abstract

본 발명은 화학, 더욱 구체적으로는 치료학적 화학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로게스테론 및 에스트로겐을 포함하는 신규한 피임 조성물로서, 경구 투여에 적합한 불활성이며, 비독성이며, 약제학적으로 양립가능한 부형제와 함께 사용되거나 이들과 혼합된, 활성 제제로서 노메게스트롤 및 에스트라디올의 에스테르를 함유함을 특징으로 하는 피임용의 신규한 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

프로게스테론 및 에스트로겐을 기재로 하는 피임제 및 이것의 제조 방법 {CONTRACEPTIVE MEDICAMENT BASED ON A PROGESTERONE AND AN OESTROGEN AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

가장 효과적이고 널리 사용되는 피임 수단은 호르몬 복합제이며, 이는 세가지의 상이한 메카니즘에 의해 작용한다(하기에 중요한 순서로 배열).

- 뇌하수체로부터 FSH 및 LH 분비를 중단시켜, 난포가 성숙되지 못하게 하고, 착란에 중요한 LH의 배란 피크가 일어나지 못하게 하는 생식선자극 작용 억제.

- 정자가 침투할 수 없도록 자궁경관 점액의 분비와 물리화학적 특성의 변화.

- 착상이 부적합해지도록 하는 자궁 점막의 발달 억제.

피임을 위해 지금까지 사용된 에스트로-프로게스테론성 복합물에서, 생식선자극 작용 억제는 합성 에스트로겐, 즉 에티닐에스트라디올로 구성된 에스트로겐 분획에 의해 주로 유도되었다. 19-노르-테스토스테론 유도체를 동시에 사용하므로써, 프로게스테론성 분획은 이러한 배란의 억제를 강화시키며, 또한, 자궁경관 점액 및 자궁내막에 대한 주변 피임 효과를 보장한다.

그러나, 현재 시판되는 에스트로-프로게스테론성 피임 복합제의 사용은 많은 단점을 가지고 있다.

에티닐에스트라디올은 간 기능에 매우 강력한 영향을 끼친다; 이는 주로 응고 인자 합성 장애 및 혈장의 지질 프로필 이상으로 반영된다(Bonnar, et al., 1987; Meade, 1988; Lindberg et al., 1989; von Shoultz et al., 1989; Daly and Bonnar, 1990; Burkman, 1997; Spitzer, 1997). 결과적으로, 에스트로-프로게스테론성 피임제의 사용은 위험한 상태의 여성(혈액순환 장애를 갖는 여성, 폐경기 전후의 여성, 흡연 여성 등)에게 문제가 된다. 이러한 영향은, 종종 존재하는 잔여 안드로겐 활성으로 인해 에티닐에스트라디올의 유해 효과가 프로게스테론성 분획에 의해 추가로 증가될 수 있기 때문에 더욱 두드러진다(Bonnar, 1987; Sabra and Bonnar, 1983; Bonnar et al., 1987).

시중에서 구입가능한 에스트로-프로게스테론성 피임제의 프로게스테론성 분획은 일반적으로, 에티닐에스트라디올과 같이 간 기능, 지질 프로필 및 혈관에 불리한 영향을 끼치는 19-노르-테스토스테론으로 구성된다. 명확하게 입증되진 않았지만, 제 3 세대 프로게스테론성 물질로 알려진 가장 최근의 19-노르-테스토스테론 유도체는 혈전색전증의 증가를 유도하는 것으로 추정된다(O'Brien, 1999).

에티닐에스트라디올의 단점을 제거하기 위해, 19-노르-테스토스테론 유도체는 때때로 하기 두가지의 상이한 형태로 피임법에서 단독으로 사용된다:

- 저 용량. 이 경우, 피임 작용은 프로게스테론성 제제의 주변 효과에 의해 보장되며; 이는 배란의 억제가 일정하지 않기 때문인데, 그 이유는 저 용량의 프로게스테론성 제제가 매우 종종 난포의 발달을 허용하며, 어떤 경우에는, 에스트라디올의 내생적 분비를 증가시키기 때문이다.

- 고 용량. 배란을 명확하게 억제하지만, 저에스트로겐혈증을 유도할 위험이 있기 때문에 젊은 여성은 사용이 제한된다.

요약하면, 시중에서 구입가능한 피임제 만큼 효과적이지만, 이들의 해로운 부작용이 없는 에스트로-프로게스테론성 복합제를 얻는 것이 매우 유용한 것으로 여겨진다.

이를 위해 하기와 같이 처리하는 것이 명백히 매우 수월하였다:

- 에티닐에스트라디올(EE)을 난소에 의해 분비되는 호르몬인 17 베타-에스트라디올(E2)로 대체했으며, 이는 EE 보다 훨씬 덜 독성적이며(Buckman et al., 1980; Bergink et al., 1981; Lindberg et al., 1989), 약하게 생식선자극억제 기능을 한다 (Hirvonen, 1995). 많은 시도가 이루어졌지만, 어느 것도 여성에게 이용가능한 제품으로 만들어지지 않았다. 일반적으로, 배란 억제 효과는 명백히 얻어졌으나, 대부분의 경우에, 상기 방법을 수용하기 어렵게 하는 점상출혈 (spotting) 및 월경 중간 출혈을 동반하는 월경 주기의 불량한 조절로 인한 실패가 많았다.

따라서, 천연 에스트로겐과, 데소게스트렐(Wenzl, 1993; Kivinen and Saure, 1996; Csemicsky et al., 1996), 시프로테론 아세테이트(Hirvonen et al., 1988; Hirvonen et al., 1995) 및 노레티스테론(Astedt et al., 1977; World Health Organization, 1980; Serup et al., 1981)의 복합물은 피임 작용을 일으키는 것으로 밝혀졌으나, 월경 중간 출혈, 점상출혈 및 불량한 월경은 용인될 수 없었다. 일부 여성에 있어서, 이러한 실패의 원인은 에스트라디올 또는 이것의 에스테르의 불량한 생체이용률로 인한 불충분한 에스트로겐성 자극에 있으며; 과도하게 높은 프로게스테론성 효과는 자궁내막 증식의 부분적 억제를 초래하여 무질서적인 출혈을 유도하였다 (Hirvonen et al., 1995; Csemicsky et al., 1996). 월경 주기의 조절면에서 단지 하나의 복합물이 만족할만한 결과를 나타내었는데; 이는 에스트라디올 발러레이트와 디에노게스트의 복합물이다(Oettel et al., 1999; Hoffman et al., 1999). 이들 저자에 따르면, 긍정적인 결과는 디에노게스트의 주변 활성을 위한 중심 활성(배란 억제 활성)과 주변 활성(자궁내막 활성)의 강한 분리로 인한 것으로 여겨진다. 요약하자면, 공개된 모든 데이타는, 결과가 에스트로겐성 및 프로게스테론성 자극제 사이의 최적 비, 사용된 포뮬레이션중의 에스트라디올 또는 이것의 유도체의 생체이용률, 프로게스테론성 제제의 생식선자극억제 효과에 매우 의존적이라는 것을 보여준다.

- 19-노르-테스토스테론 유도체를, 간 기능, 당-지질 대사작용 또는 응고 인자에 어떠한 영향도 끼치지 않는 것으로 알려진 고도로 생식선자극억제성인 합성 프로게스테론성 제제로 대체하였다.

노메게스트롤 아세테이트/에스트라디올 복합물의 피임 효과

본 발명은 출산가능한 연령(젊거나 폐경기 전후)의 여성을 위한 신규한 경구 피임용 포뮬레이션에 관한 것이다; 이러한 포뮬레이션은,

1. 대사 중 부작용이 없는 합성 프로게스테론성 제제인 노메게스트롤 또는 이것의 에스테르 (이의 생식선자극억제 효과는 의외로 에스트라디올 또는 이것의 에스테르에 의해 증강되는 것으로 밝혀져 있음)와,

2. 주기 동안 연장된 기간에 걸쳐 투여된 프로게스테론성 제제에 의해 유도된 저에스트로겐혈증을 보완하기 위한 에스트라디올 또는 이의 유도체의 복합물을 기재로 한다. 또한, 본 발명은

3. 월경 주기의 우수한 조절을 보장하기 위해 에스트로겐성 분획과 프로게스테론성 분획의 최적 비를 사용하는 것에 관한 것이다.

에스트로겐 성분은 에스트라디올 또는 이의 에스테르, 예컨대 발러레이트, 벤조에이트, 에난테이트(enanthate) 등을 포함하며, 사용되는 용량은 에스트라디올 당량으로 계산된다. 용량은 하루에 0.3mg 내지 3mg, 바람직하게는, 하루에 0.5mg 내지 2mg이다. 문헌 데이타(Hirvonen, 1995)에 따르면, 이러한 용량은 배란을 억제를 보장하는데는 충분하지 않지만, 이들은 저에스테로겐혈증 상태를 보완하는데 사용되는 용량에 상응한다. 예를 들어, 폐경기 여성의 경우, 저에스테로겐혈증 상태를 보완하는데 권장되는 용량은 약 1.5mg이다.

프로게스테론성 성분은 노메게스트롤 또는 이의 에스테르를 포함한다. 바람직하게는, 노메게스트롤 아세테이트가 사용된다. 용량 범위는 하루에 0.1 내지 2.5mg, 바람직하게는, 하루에 0.3 내지 1.25mg이다. 이러한 매우 낮은 용량에서, 에스트라디올과 복합된 노메게스트롤 아세테이트는, 두 활성 성분이 함께 주기의 첫째날부터 21째날까지 투여되는 경우, 배란 및 난포 성숙을 100% 억제하며, 허용가능한 정도의 손실성 출혈 및 월경 중간 출혈이 나타난다. 에스트라디올 용량 대 노메게스트롤 아세테이트 용량 비의 범위는 약 1 내지 5, 바람직하게는 약 1.5 내지 2.5이다.

노메게스트롤 아세테이트와 에스트라디올의 복합물을 주기의 첫째날부터 21일 내지 28일 기간 동안 동일한 용량으로 매일 투여하였다. 그 후, 28일 주기를 완성하는데 필요한 시간 동안(0 내지 7일) 여성에게 매일 가약 정제를 투여하였다.

노메게스트롤 아세테이트는 강력한 경구 활성적 프로게스테론성 제제이며, 하기와 같은 신규한 약제학적 프로파일을 갖는다:

- 19-노르-테스토스테론 유도체와 같이, 노메게스트롤 아세테이트는 높은 생식선자극억제 활성을 지니지만, 19-노르-테스토스테론 유도체와는 달리, 어떠한 잔여 안드로겐성 또는 에스트로겐성 활성을 나타내지 않으며, 강한 에스트로겐 억제 활성을 갖는다.

- 17 알파-히드록시프로게스테론 유도체와 같이, 노메게스트롤 아세테이트는 순수한 약물학적 프로파일을 지니지만, 상기 17 알파-히드록시프로게스테론과는 달리, 강력한 생식선자극억제 효과를 갖는다.

이는 하이브리드 (Oettel et al., 1999)로서 공지된 프로게스테론성 제제의 카테고리에 포함되며, 상기 하이브리드는 17α-에티닐 기능의 부재로 인해 유독한 대사 효과를 갖지 않으며, 프로게스테론 유도체의 장점과 더욱 최근의 19-노르-테스토스테론 유도체의 장점을 복합적으로 지닌다.

카프만(Kaufmann)의 실험과 유사한 임상 실험은, 자궁내막 전환이 1mg의 1일 투여량(즉, 전체 주기에 대해 10mg)의 노메게스트롤 아세테이트로 수득된다는 것을 밝혀낼 수 있었다. 2.5mg의 1일 투여량의 노메게스트롤 아세테이트가 투여된 여성에게서 배란이 억제되고 난포가 발달되지 않는다는 것은 이미 공지되어 있다(Bazin et al., 1987). 따라서, 뉴먼(Neumann)(1977)에 의해 규정된 여성에서의 배란 억제 활성(mg/일) 대 자궁내막 황체형성 활성(mg/주기)의 비는 약 0.2이며, 즉, 시프로테론 아세테이트 및 클로르마디논 아세테이트의 비와 유사하다; 이는 강한 중심 활성을 나타낸다(Oettel et al., 1999). 이러한 점에 있어서, 이는 주변 활성을 위해 활성이 불균형을 이루는 디에노게스트와는 명백히 다르다. 결론적으로, 에스트라디올 발러레이트/디에노게스트 피임 복합물로 관찰된 결과는 본 발명에 따른 에스트라디올/노메게스트롤 아세테이트 복합물로 관찰된 결과를 어떠한 식으로도 암시하지 못하며, 이러한 결과는 자명하지도 않다.

노메게스트롤 아세테이트/에스트라디올 복합물의 배란억제 연구는 에스트라디올에 의한 노메게스트롤 아세테이트의 생식선자극억제 효과의 예상치 못한 증가를 나타냈는데, 이는 배란의 억제 및 난포 발달의 부재가 0.625mg의 적은 용량으로 달성됐기 때문이다. 이러한 결과는 에스트라디올의 생식선자극억제 효과로부터 유도될 수 없으며, 두 활성 성분 사이의 효과의 추가에 의해서도 유도될 수 없는데, 그 이유는 사용된 에스트라디올의 용량이 배란을 억제하는 것으로 공지된 용량 보다 매우 적기 때문이다(Hirvonen et al., 1995). 결과적으로, 이러한 예상치 못한 관찰은 기술 혁신의 징조인데, 이는 더 적은 용량의 프로게스테론성 제제가 사용될 수 있게 하여 내성을 더욱 좋게 해줄 수 있기 때문인데; 이는 노메게스트롤 아세테이트 용량 범위가 1.5 내지 5mg인 본 출원인의 프랑스 특허 제 2,754,179 호의 목적과 상이하다.

따라서, 본 발명은 주기의 첫째날부터 21일 내지 28일 동안 단일-스테이지(stage) 형식으로 투여되는 에스트로-프로게스테론성 제제에 관한 것이다. 이는 스테이지 마다 에스트로겐성 및/또는 프로게스테론성 제제의 용량을 변화시키면서, 심지어 스테이지 마다 프로게스테론성 제제를 변화시키면서 다중-스테이지 형식으로 투여되는 에스트라디올 또는 에스트라디올 에스테르의 복합물에 관한 많은 다른 특허의 청구의범위와 상이하다. 이러한 양태에서, 예를 들어, 특허 EP 770338, WO 9741868, WO 9909993, WO 9835682, WO US9817288, WO 9602486, WO 9707074, WO 9707083, WO 9707084, WO 9707085, WO 9707089, WO 9712785, WO 9712786, WO 9712787, WO 9712788, WO 9712789, WO 23228, WO 9741868, WO 9913882, EP 491,438, EP 491,415, WO 9004330, EP 3092263, US 4628051, EP 0911029 A2, EP 0770388 A1 및 DE 3229612, 및 에스트라디올 발러레이트/시프로테론 아세테이트 복합물에 의한 2-스테이지 피임법에 관한 히드보넨(Hirvonen) 등의 문헌(1988, 1995) 또는 에스트라디올 발러레이트/디에노게스트 복합물에 의한 2-스테이지 피임법에 관한 호프만(Hoffmann) 등의 문헌(1988)이 언급될 수 있다.

본 발명은 17β-에스트라디올 또는 이것의 에스테르중 하나와 노메게스트롤 또는 이것의 에스테르중 하나, 바람직하게는 노메게스트롤 아세테이트를 복합시킨 피임 방법을 포함한다. 이러한 피임 방법은 단일 스테이지 방식으로 투여되는 프로게스테론성 제제와 에스트라디올(또는 이것의 에스테르중 하나) 제제의 에스트로-프로게스테론성 복합물에 관한 것이라는 점에 있어서 공지 특허 및 문헌에 비해 신규하다고 볼 수 있는데, 그 이유는 모든 문헌이, 전반적인 임상 결과가 사용된 프로게스테론성 제제의 특성, 이의 약물학적 프로파일, "중심"효력/"주변"효력 비의 시상하부-뇌하수체 축에 대한 효과 및 에스트로겐성과 프로게스테론성 활성 비에 주로 의존하기 때문이다. 이러한 이유로, 일부 특허 문헌, 예를 들어, WO 95/17194, WO 99/12531 및 EP 0,253,607 및 일부 문헌, 예컨대, 노르에티스테론/에스트라디올 복합물에 관한 문헌(Astedt et al., 1977; Task force on oral contraception, 1980; Serup et al., 1981), 데소게스트렐/에스트라디올 복합물(Wenzl et al., 1993; Csemicsky et al., 1996) 또는 디에노게스트 및 에스트라디올의 복합물(Hoffmann et al., 1998)에 관한 문헌에 기재된 단일-스테이지 피임법은 노메게스트롤 아세테이트/에스트라디올의 복합물에 적용될 수 없는데, 그 이유는 이들이 단지 청구된 에스트로겐 및 프로게스테론성 제제에 대해서만 유효하기 때문이다. 에스트라디올과 노메게스트롤 아세테이트 사이에 관찰된 약효 증가는 약물학적 프로파일로부터 용량의 임의의 외삽을 불필요하게 한다는 사실이 이러한 점에 추가된다. 게다가, 노메게스트롤 아세테이트는 사용될 수 있는 프로게스테론성 제제로서 전혀 언급되지 않았다. 특허 EP 309,263 및 WO 90/04330에는 17알파-19-노르-프로게스테론 및 이들의 에스테르를 사용하는 가능성이 언급되고 있지만, 한편으론 노메게스트롤 아세테이트가 17알파-19-노르-프로게스테론 에스테르가 아니며, 다른 한편으론, 17알파-19-노르-프로게스테론 에스테르는 여성용으로 부적합한 항이뇨 특성을 보유한다는 점이 지적되어야 한다(Paris et al., 1987).

바람직한 화합물은 에스트라디올 1mg 당 0.312mg의 노메게스트롤 아세테이트를 함유하거나, 0.625mg의 노메게스트롤 아세테이트와 1mg의 에스트라디올을 함유하거나, 0.625mg의 노메게스트롤 아세테이트와 1.5mg의 에스트라디올을 함유하거나, 대안적으로 0.625mg의 노메게스트롤 아세테이트와 2mg의 에스트라디올을 함유하는 화합물이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 향미료를 함유하거나 비함유할 수 있는, 특히, 플레인(plain) 정제 또는 필름 코팅된 정제, 당의정, 겔 캡슐, 웨이퍼 캡슐, 환제, 카세제(cachet) 또는 분말 형태의 소화경로에 적합한 조성물이다. 이들은 희석제 및/또는 충전제 및/또는 타정 보조제 및/또는 윤활제 및/또는 스플릿팅(splitting) 제제를 함유한다. 언급될 수 있는 필름 형성 제제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로스(Hypromellose)) 및 셀룰로오스 아세토프탈레이트이다.

사용될 수 있는 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 임의로 화학적으로 개질될 수 있는 전분이다. 언급될 수 있는 충전 물질은 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 포스페이트, 점토, 제올라이트, 인퓨소리얼 어쓰 (infusorial earth) 등이다. 언급될 수 있는 타정 보조제는 분말화된 당 또는 락토스이다. 언급될 수 있는 윤활제는 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 실리카이다. 언급될 수 있는 스플리팅 제제는 만니톨, 카르복시메틸전분 및 폴리비닐피롤리돈이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 중량은 40 및 100mg이며, 조성물은 1 내지 20%의 활성 성분 당 80 내지 99%의 희석제 및 부형제를 함유한다.

노메게스트롤 아세테이트 및 에스트라디올은 단일 포뮬레이션에 혼합되어 동시에 투여될 수 있거나, 반대로 두 가지 약제학적 형태로 존재하여 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

일일 복용량은 1회 또는 2회 섭취량일 것이며, 처리 기간은 전체 1개월 내내 계속될 것이다. 총체적으로, 노메게스트롤 아세테이트의 1개월 평균 복용량은 8mg 내지 75mg이 될 것이다. 이 용량은 충분히 허용되는 양이다.

실시예 Ⅰ: 포뮬레이션의 예

노메게스트롤 아세테이트와 에스트라디올의 복합물을 플레인 정제 또는 필름 코팅된 정제 형태로 제공하였다.

이러한 조성물에서, 유리하게는 에스트라디올을 포비돈(10 내지 25%) 및 락토스(100%가 되게 하는 양)중의 2 내지 5%의 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 형태로 최종 혼합물내로 도입시켰으며, 예를 들면 다음과 같다:

포뮬레이션	정제 1개 당 MG	%
에스트라디올	1.00	2.50
포비돈	6.00	15.00
락토스	33.00	82.50
이소프로필 알코올	#6.14	#15.35
탈염수	#1.06	#2.67
총 고형물	40.00	100.00

직접 타정에 의해 정제를 수득하기 위해 상기 예비혼합물을 최종 혼합물내로 도입시켰다.

마무리된 플레인 정제의 중량은 일반적으로 60 내지 90mg이며, 총괄적 포뮬레이션은 다음과 같다:

플레인 정제의 포뮬레이션

조성 mg/정제

-에스트라디올 예비혼합물(qs) 0.5 내지 1.5

-노메게스트롤 아세테이트 0.300 내지 2.500

-콜로이드성 실리카 0.300 내지 1.500

-크로스포비돈 2.500 내지 5.000

-락토스 4.000 내지 40.000

-셀룰로오스 6.000 내지 40.000

-스테아르산 0.900 내지 3.00

-활석 0.450 내지 1.500mg

예로서, 중량이 90mg이고 하기와 같은 포뮬레이션을 지닌 정제가 언급될 수 있다:

90mg 정제의 포뮬레이션의 예 (UF = 단위 포뮬레이션)

포뮬레이션 UF mg/1개의 90mg 정제 UF%

2.5% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 40.000 44.45

노메게스트롤 아세테이트 0.300 0.33

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.495 0.55

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.240 3.60

락토스 26.000 28.89

미세결정질 셀룰로오스

(Avicel PH 101) 17.265 19.18

스테아르산 AC68/50VG 1.800 2.00

활석 0.900 1.00

총 90.000 100.00

포뮬레이션 UF mg/1개의 90mg 정제 UF%

2.5% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 40.000 44.45

노메게스트롤 아세테이트 2.500 2.77

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.495 0.55

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.240 3.60

락토스 24.900 27.67

미세결정질 셀룰로오스

(Avicel PH 101) 16.165 17.96

스테아르산 AC68/50VG 1.800 2.00

활석 0.900 1.00

총 90.000 100.00

포뮬레이션 UF mg/1개의 90mg 정제 UF%

2.5% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 60.000 66.67

노메게스트롤 아세테이트 0.300 2.77

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.495 0.55

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.240 3.60

락토스 12.215 8.91

미세결정질 셀룰로오스

(Avicel PH 101) 13.050 14.50

스테아르산 AC68/50VG 1.800 2.00

활석 0.900 1.00

총 90.000 100.00

중량이 60mg이고 하기의 포뮬러를 지닌 플레인 정제가 또한 제조될 수 있다:

60mg 정제의 포뮬레이션의 예 (UF = 단위 포뮬레이션)

포뮬레이션 UF mg/1개의 60mg 정제 UF%

4.0% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 25.000 41.67

노메게스트롤 아세테이트 0.300 0.50

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.324 0.54

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.000 5.00

락토스 16.076 26.779

미세결정질 셀룰로오스

(아비셀 PH 101) 13.500 22.50

스테아르산 AC68/50VG 1.200 2.00

활석 0.600 1.00

총 60.000 100.00

포뮬레이션 UF mg/1개의 60mg 정제 UF%

4.0% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 37.500 62.50

노메게스트롤 아세테이트 0.300 4.17

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.324 0.54

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.000 5.00

락토스 7.076 16.08

미세결정질 셀룰로오스

(Avicel PH 101) 10.000 8.71

스테아르산 AC68/50VG 1.200 2.00

활석 0.600 1.00

총 60.000 100.00

포뮬레이션 UF mg/1개의 60mg 정제 UF%

4.0% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 37.500 62.50

노메게스트롤 아세테이트 0.300 4.17

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.324 0.54

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.000 5.00

락토스 7.076 16.08

미세결정질 셀룰로오스

(Avicel PH 101) 10.000 8.71

스테아르산 AC68/50VG 1.200 2.00

활석 0.600 1.00

총 60.000 100.00

포뮬레이션 UF mg/1개의 60mg 정제 UF%

4.0% 에스트라디올을 함유하는 예비혼합물 25.000 41.67

노메게스트롤 아세테이트 2.500 4.17

콜로이드성 실리카(Aerosil 200) 0.324 0.54

크로스포비돈(폴리플라스돈 XL) 3.000 5.00

락토스 14.976 24.96

미세결정질 셀룰로오스

(Avicel PH 101) 12.400 20.66

스테아르산 AC68/50VG 1.200 2.00

활석 0.600 1.00

총 60.000 100.00

이러한 정제는 예를 들어, 하기 제제로 필름 코팅될 수 있다:

- 오파드리(OPADRY) PVA "수분 장벽" 타입의 폴리비닐 알코올을 기재로 하는 필름 형성 제제 (폴리비닐 알코올, 티타늄 디옥시드, 정제된 활석, 레시틴, 크산탄 검, 색소, 래커), 또는

- 세피필름 L.P. (SEPIFILM L.P.) 타입의 셀룰로오스를 기재로 하는 필름 형성 제제 [HPMC(히드록시프로필메틸 셀룰로오스)], 미세결정질 셀룰로오스, 스테아르산, 색소, 래커.

실시예 Ⅱ: 에스트라디올과 조합된 노메게스트롤 아세테이트의 생식선자극억제 효과의 증가

난소 활성 기간의 18세 내지 35세의 38명의 건강한 여성 지원자를 대상으로하여 에스트라디올/노메게스트롤 아세테이트 복합물의 배란억제 활동을 무작위화된 이중 맹검법으로 평가하였으며, 상기 지원자들은 혈장중의 프로게스테론의 분석 및 온도 곡선의 설정에 의해 배란 월경주기를 가진 것으로 미리 검사되었다.

여성들을 두 번의 연속적인 주기 동안 모니터링하였다: 첫 번째에는 처리하지 않은 대조 주기였으며, 그 다음 주기 동안에는(처리하의 주기), 이들에게 주기의 첫째날부터 21일째까지 매일 호르몬 경구 투여하였다.

무작위화에 따르면:

- 9명의 여성에게는 1.5mg의 에스트라디올 + 0.625mg의 노메게스트롤 아세테이트를 투여하였고 (A 군),

- 10명의 여성에게는 1.5mg의 에스트라디올 + 1.25mg의 노메게스트롤 아세테이트를 투여하였고 (B 군),

- 또 다른 10명의 여성에게는 1.5mg의 에스트라디올 + 2.5mg의 노메게스트롤 아세테이트를 투여하였으며 (C 군),

- 나머지 9명의 여성에게는 2.5mg의 용량으로 노메게스트롤 아세테이트를 단독으로 투여하였다 (D 군).

대조 주기 동안, 네 개의 군 사이에 호르몬 파라미터는 현저하게 차이나지 않았다.

표 Ⅰ은 21일의 처리 동안 각각의 호르몬 파라미터에 대해 관찰된 평균 농도를 나타낸다.

모든 여성에 있어서, 투여 용량과는 상관 없이, 처리받은 주기에서는 모두 배란이 억제되었으며, LH의 중간 주기 피크가 나타나지 않았고, 혈장에서의 프로게스테론 수준은 1ng/ml 미만이었다.

C 군 및 D 군에서의 호르몬 파라미터 비교는, 에스트라디올과 노메게스트롤 아세테이트의 복합물이 혈장에서 에스트라디올 수준을 현저하게 증가시킬 뿐만 아니라, 프로게스테론성 제제의 생식선자극억제 효과를 강화시킨다는 것을 보여줄 수 있다. 특히, 에스트라디올의 존재하에, LH 및 FSH 수준은, 노메게스트롤 아세테이트를 단독으로 투여했을 경우의 수준보다 통계학적으로 낮은 것으로 밝혀졌다.

노메게스트롤 아세테이트가 에스트라디올과 복합될 경우, 낮은 용량 (0.625 및 1.25mg)에서도 생식선자극억제 효과를 나타낼 수 있는데, 이는 A 군, B 군 및 C 군에서 호르몬 파라미터가 현저하게 차이가 나지 않는 것으로 밝혀졌기 때문이다.

에스트라디올의 이러한 상승 효과는 이러한 실험 결과를 프로게스테론성 제제를 단독으로 사용하여 동일한 방법에 따라 수행된 또 다른 임상 실험의 결과와 비교함으로써 확인된다. 사실상 이러한 비교는, 1.25mg 용량의 노메게스트롤 아세테이트의 경우, 에스트라디올의 첨가는 혈장의 생식선자극 호르몬 및 프로게스테론의 수준 (LH 및 FSH)에 상당한 효과를 갖지 않는다는 것을 보여준다. 한편으로, 약제 투여 24시간 후의 검사 결과, 에스트라디올의 첨가는 약 300%까지 혈장에서의 에스트라디올 수준을 저하시켰으며; 이러한 파라미터는 난소의 내인적 분비의 우수한 반영이다(표 Ⅱ).

하루당 1.25mg의 비율로 단독으로 투여되는 노메게스트롤 아세테이트는 배란을 정지시키고, 황체의 형성을 방해하며, 동시에 혈장에서 에스트라디올 수준을 증가시키며, 이는 배란없는 난포 발달의 증거가 되는데, 이는 프로게스테론성 마이크로필 (micropill)과 관련하여 나타나는 것이기 때문이다.

이러한 연구는, 에스트라디올 자체로는 배란을 차단하기에 충분치 않은 용량의 에스트라디올을 첨가하는 것은 프로게스테론성 제제의 배란억제 효과를 강화시키며, 또한 난포발생을 억제시키며, 약제 생성물을 투약한 지 상당한 시간 후, 에스트라디올 수준을 100pg/ml 미만으로 유지시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 에스트라디올과 혼합되는 경우, 초기에 사용되는 양보다 적은 용량의 노메게스트롤 아세테이트로 배란억제 효과를 관찰할 수 있으며; 이는 새로운 실험에서, 에스트라디올과 혼합된 1일당 0.625mg의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)로 수득된 결과를 확인시켜준다.

이러한 실험에서, 생식기 출혈의 판독은 주기에 대한 에스트라디올/노메게스트롤 아세테이트 복합물의 효과를 평가하는 것을 가능하게 한다. 따라서, 에스트로-프로게스테론성 복합물로 처리된 모든 여성에서, 50%의 여성에 있어서, 주기가 1달을 초과하지 않았으며, 두 여성중 한 여성에게서는 점상출혈이 전혀 없었고, 처리 중단 후, 손실성 출혈은 평균 5.4일었으며, 86%의 여성의 경우, 7일을 초과하지 않았다. 이러한 데이터는 군들 간에 상이하지 않았다. 첫 번째 처리 주기에 있어서, 이들은 만족할만한 수준의 내성을 나타냈으며; 실제로, 수 회의 처리 주기 후, 이러한 타입의 복합물로 수득된 주기의 질이 개선되는 것으로 알려져 있다.

표 Ⅰ: 3가지 에스트라디올/노메게스트롤 아세테이트 (E2/NOMAC) 복합물의 처리하에 주기 동안의 혈장중의 난소 스테로이드 (에스트라디올 및 프로게스테론) 및 생식선자극호르몬 (LH 및 FSH)의 평균 농도(m ±sem). 노메게스트롤 아세테이트 단독으로 처리한것과 비교.

호르몬 파라미터	군 A(n=9) 1.5mg E2 + 0.625mg NOMAC	군 B(n=10) 1.5mg E2 + 1.25mg NOMAC	군 C(n=0) 1.5mg E2 + 2.5mg NOMAC	군 D(n=9) 2.5mg NOMAC	p(ANOVA)
					A,B,C 비교	C 및 D 비교
LH(mIU/ml)	4.1 ±0.51	3.0 ±0.51	2.7 ±0.49	5.6 ±0.62	0.135	0.002
FSH(mIU/ml)	6.2 ±0.42	6.6 ±0.52	5.4 ±0.75	7.6 ±0.28	0.318	0.019
프로게스테론 ng/ml	0.11 ±0.031	0.07 ±0.024	0.03 ±0.009	0.07 ±0.014	0.068	0.056
에스트라디올 pg/ml	62.0 ±7.90	57.6 ±4.53	47.2 ±5.61	31.9 ±3.91	0.225	0.043

표 Ⅱ: 에스트라디올과 혼합되거나 혼합되지 않은 1.25mg의 노메게스트롤 아세테이트에 따른 혈장중의 에스트라디올 및 생식선자극호르몬(LH 및 FSH)의 평균 농도(m ±sem).

호르몬 파라미터	주기	NOMAC 1.25mg(n=3)¹	NOMAC 1.25+E2 1.5mg(n=10)²
LH(mIU/ml)	대조군	4.5(4.0-5.0)	7.1 ±0.82
	처리된 군	3.1(2.6-3.7)	3.0 ±0.51
FSH(mIU/ml)	대조군	4.3(4.0-4.5)	6.6 ±0.28
	처리된 군	3.3(2.5-4.2)	6.9 ±0.48
에스트라디올 pg/ml	대조군	112.0(64.8-203.8)	132.9 ±10.57
	처리된 군	158.8(99.5-201.7)	47.2 ±5.61

E2 = 에스트라디올; NOMAC = 노메게스트롤 아세테이트

¹= m(폭); ² = m ±sem

실시예 Ⅲ: 자궁내막에 대한 노메게스트롤 아세테이트/에스트라디올 복합물의 효과

1.5mg에 상응하는 에스트라디올의 경구 투여량과 복합된 여러 용량의 노메게스트롤 아세테이트의 자궁내막에 대한 효과를 시험하였다.

이러한 실험 도중에, 폐경된지 3년 이상된 179명의 여성에게 하기 4가지의 상이한 용량의 노메게스트롤 아세테이트와 복합된 2mg의 에스트라디올 발러레이트를 매일 계속해서 투여하였다: 5mg(n=47), 2.5mg(n=42), 1.25mg(n=43) 및 0.625mg(n=47).

자궁내막에 대한 이러한 네가지 복합물의 효과를, 처리 전 및 후에 자궁내막을 생체검사하고, 질내 초음파 검사하여 자궁내막의 두께를 측정하므로써 평가하였다.

표 III은 초음파 검사의 결과를 나타낸 것이다. 처리 종료시에, 자궁내막의 평균 두께가 4mm 이하로 유지되었다. 처리하에서의 두께의 증가는 최저 용량(0.625mg/일)의 노메게스트롤 아세테이트에서 평균 0.39mm이었다. 용량을 증가함에 따라 두께가 조금씩 증가하였으나, 2.5mg/일로 처리하는 경우 1.5mm 미만으로 유지되었다.

실험 말기에 수행된 생체검사는 6개월 처리 후에 자궁 점막의 증식성 또는 과형성적 외관을 나타내지 않았다 (표 IV). 가장 많은 수의 위축성 자궁내막이 가장 적은 용량의 노메게스트롤 아세테이트로 처리한 경우 관찰되었다.

이러한 결과는, 에스트라디올과 함께 연속적으로 투여된 저용량의 노메게스트롤 아세테이트가 자궁내막에 충분히 스며들어, 결국에는 자궁 점막의 성장을 억제할 수 있다는 것을 보여준다.

표 Ⅲ: 여러 용량의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)와 에스트라디올(2mg의 에스트라디올 발러레이트)을 기재로 하는 다수의 연속 복합된 복합물로 처리한 6개월 후 자궁내막의 두께.

NOMAC의 용량(mg/일)	0.625(n=35)	1.25(n=33)	2.5(n=34)	5(n=41)
처리 종료시의 평균 두께(mm)	3.18(1.65)	4.05(3.75)	3.93(2.10)	3.83(2.72)
처리하의 두께의 평균 증가(mm)	0.39(1.67)	1.12(3.67)	1.36(1.54)	1.57(2.39)

( ) = 표준 편차

표 Ⅳ: 여러 용량의 노메게스트롤 아세테이트(NOMAC)와 에스트라디올(2mg의 에스트라디올 발러레이트)을 기재로 하는 다수의 연속 복합된 복합물로 처리한 6개월 후 자궁내막의 조직학적 외형.

NOMAC의 용량(mg/일)	0.625(n=32)	1.25(n=33)	2.5(n=34)	5(n=40)
자궁내막 부재	5(15.6)	10(30.3)	3(8.8)	3(7.5)
위축성 자궁내막	19(59.4)	10(30.3)	8(23.5)	3(7.5)
분비성 자궁내막	8(25.0)	12(36.4)	22(64.7)	34(85.0)
폴립(Polyp)	0	1(3.0)	1(2.9)	0

( ) = 백분율

어떠한 자궁내막도 증식성이거나 과형성적이지 않았다.

Claims

(i) 0.3 mg 내지 3 mg의 에스트라디올 또는 에스트라디올 발러레이트, (ii) 0.1 mg 내지 1.25 mg의 노메게스트롤 아세테이트 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 피임 조성물.
삭제
삭제
제 1항에 있어서, 0.3 mg 내지 1.25 mg의 노메게스트롤 아세테이트를 포함하는 피임 조성물.
삭제
제 1항에 있어서, 0.5 mg 내지 2 mg의 에스트라디올 또는 에스트라디올 발러레이트를 포함하는 피임 조성물.
제 1항에 있어서, 0.5 mg의 에스트라디올, 0.625 mg의 노메게스트롤 아세테이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 피임 조성물.
제 1항에 있어서, 1 mg의 에스트라디올, 0.625 mg의 노메게스트롤 아세테이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 피임 조성물.
제 1항에 있어서, 1.5 mg의 에스트라디올, 0.625 mg의 노메게스트롤 아세테이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 피임 조성물.
제 1항에 있어서, 2 mg의 에스트라디올, 0.625 mg의 노메게스트롤 아세테이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 피임 조성물.
제 1 항, 제 4항 및 제 6항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 소화 경로를 통하여 투여하기에 적절한 것인 피임 조성물.
제 1 항, 제 4항 및 제 6항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 환제, 카세제 또는 분말 형태인 피임 조성물.
삭제
(i) 0.3 mg 내지 3 mg의 에스트라디올 또는 에스트라디올 발러레이트, (ii) 0.1 mg 내지 1.25 mg의 노메게스트롤 아세테이트 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 21 내지 28개의 정제를 포함하는 피임 제품.
제 14항에 있어서, 0.625 mg의 노메게스트롤 아세테이트를 포함하는 제품.
제 14항에 있어서, 1.25 mg의 노메게스트롤 아세테이트를 포함하는 제품.
제 14항에 있어서, 가약(placebo)만을 포함하는 0 내지 7개의 정제를 포함하는 제품.