KR20010110807A

KR20010110807A - 조합 치료에서의 항프로게스타겐의 용도

Info

Publication number: KR20010110807A
Application number: KR1020017013699A
Authority: KR
Inventors: 코엘링베닝크헤르만한티멘; 데커스고데프리두스헤르마누스호한나; 돌스파울페터마리안토니우스; 오를레만스에베라르두스오토마리아; 쇼넨빌헬르무스게라르두스에두아르두스호세프
Original assignee: 에프.지.엠. 헤르만스 ; 이.에이치. 리링크; 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 1999-04-29
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2001-12-13
Also published as: WO2000066129A2; AU4120400A; JP2002543136A; ATE277618T1; ZA200108741B; DE60014358D1; EP1178807B1; RU2234321C2; AU771059B2; HUP0201875A2; HK1041834A1; WO2000066129A3; SK15502001A3; EP1178807A2; CN1349405A; TR200103116T2; NO20015207D0; HUP0201875A3; CA2371635A1; IL145940A0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 만족시키는 화합물이 놀랍게도 간헐적 투여에 양호한 적합성을 가진다는 발견을 기초로 한다. 이 특정 화합물은 프로게스타겐 단독 제제와의 조합 치료의 특정 의학 응용 분야에서 사용할 수 있는 매우 유리한 성질을 가진다.

화학식 I

Description

조합 치료에서의 항프로게스타겐의 용도{USE OF ANTIPROGESTAGENS IN COMBINED THERAPY}

피임 또는 HRT(호르몬 대체 요법)를 위한 프로게스타겐 단독 제제는 공지되어 있다. 보통, 이 유형의 피임 섭생은 "프로게스타겐 단독 환제(progestagen-only pill)" 또는 "POP"라고 한다. 그러한 POP는 에스트로겐의 투여를 피하는 일반적인 이점을 가진다. 프로게스타겐 단독 제제의 투여 효과를 개선하기 위해 항프로게스타겐을 사용하는 것은 공지되어 있다. 특히, 이것은 개선된 출혈 패턴에 관한다. 따라서, 주요 개선점은 항프로게스타겐을 주기적으로 투여함에 따라, 자연적인 월경 주기와 보다 더 가깝게 유사한 출혈 패턴을 초래하는 것으로 제시되었다. 한 가지 그러한 개선점은 에스트로겐이 없는 피임 섭생을 기술한 문헌(Hodgen, WO 93/21927호 참조)에 따르면, 활성의 배란 억제 성분이 황체호르몬성 제제이고, 더 나은 출혈을 얻기 위하여(특히, 프로게스타겐 관련 파괴성(breakthrough) 출혈을 최소화하기 위하여) 항프로게스타겐을 간헐적으로 투여하는 점이다. 항프로게스타겐은, 예를 들면 30 일, 60 일, 90 일 또는 120 일마다 1 회 투여하거나, 또는 30 일의 매 주기에 한 번 투여하는 것이 바람직하다(각 주기의 28 일째가 가장 바람직하다). 다른 그러한 개선점으로, WO 97/49407호에 따르면, 프로게스타겐 단독 제제 이외에, 항프로게스타겐을 포함하는 2 내지 7 투여 유니트를 투여하며, 그 중 하나는 주기의 개시 시에 투여하고, 다른 것 또는 다른 것들은 주기 전체를 통하여 규칙적으로 분할하여 투여하는 것으로 기재되어 있다(20 내지 32 일, 바람직하게는 28 일인 것으로 기재되어 있다).

전술한 바와 같이, "프로게스타겐 단독" 요법의 개념은 다단계 섭생에서 하나의 다중일(multi-days) 단계로서 프로게스타겐과 항프로게스타겐을 다수의 연속적인 날들 동안 투여하는 요법 또는 피임 방법과 혼동해서는 안된다. 그러한 섭생은, 예를 들면 WO 94/04156호에 공지되어 있으며, 항프로게스타겐을 함유하는 5 내지 20 연속 매일 투여 유니트의 제1 단계 및 프로게스타겐을 함유하는 10 내지 25 연속 매일 투여 유니트의 제2 단계를 제공하는 피임 키트가 개시되어 있다.

놀랍게도, Org 33245는 강한 활성과 고선택성을 가질 뿐만 아니라, 비교적 장기간 수명을 가리키는, 사람 오로소뮤코이드에 강한 결합을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Steingold 등, 1990,American Journal of Obstetrics and Gynaecology162, 532-524). 이것은 화합물의 간헐적 투여에 대단히 잘 적합하게 만들며, RU 486 및 Org 33628과 같이 이 용도에 대해 먼저 제시된 항프로게스타겐보다 훨씬 낫다.

Org 33245의 우수한 적합성은 이것이 실제로 EP 549041호 및 EP 582338호에 기재된 섭생용으로 제시되어 있는 밀접하게 관련된 프로게스타겐 Org 33628로부터는 예상할 수 없기 때문에 더욱더 놀라운 것임을 알아야한다. Org 33628은 비용과활성면에서 매우 유리하기는 하지만, 특히 간헐적 사용과 관련된 단점을 가진다. 이 단점은 인체 내에서의 짧은 반감기(약 12 시간)로 알 수 있는 바와 같이, 비교적 급속한 대사 작용이다. 이러한 점은 당업계의 숙련자들에게 Org 33628의 이점을 갖지만, 그 단점을 갖지 않는 대용물을 찾아야 하는 문제점을 대면하게 한다.

본 발명은 11β-아릴, 17-스피로메틸렌 유형의 항프로게스타겐 스테로이드에 관한 것이다. 그러한 항황체호르몬성 화합물은 EP 549041호 및 EP 582338호로부터 공지되어 있다. 기재된 바와 같이, 그 치료학적 용도는, 그 중에서도 특히, 강한 활성과 고선택성의 관점에서 몇 가지 이점과 연관되어 있으며, 이러한 화합물들은 당업계에서 기준 항프로게스타겐으로서 적용되는 RU 486과는 현저하게 구별된다.

특히, 본 발명은 항프로게스타겐이 일일 요법이 아닌, 간헐적으로 사용되는, 즉 매일 또는 연속적으로 사용되지 않지만, 항프로게스타겐의 각각의 투여 후에 항프로게스타겐 없이 1 일 이상 이어지는 투여 섭생에서의 항프로게스타겐의 용도 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 그러한 간헐적 사용은 프로게스타겐 단독 요법과 같은 다른 약물 치료와 함께 할 수 있다.

11β-아릴, 17-스피로메틸렌 스테로이드의 상기 공지된 군 내에서, 한 가지 화합물이 간헐적 투여용의 다른 것들보다 놀랍게도 더 나은 적합성을 가진다는 것을 발견하였다. 이것은 하기 화학식 I을 만족시키는 화합물이며, 이하에 Org 33245로 언급하기로 한다:

이 특정 화합물은 프로게스타겐 단독 제제와의 조합 요법의 특정 의학 분야에서 사용될 수 있는 매우 유리한 성질을 가진다.

본 발명은 이러한 단점을 피하고, Org 33245를 간헐적으로 투여하며, 연속 투여되는 항프로게스타겐의 투여 유니트의 각각의 쌍 간의 간헐기는 1 일 이상인 피임약 또는 HRT제의 제조에서의 Org 33245의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 프로게스타겐 단독 요법(피임을 포함함)의 과정에서 간헐적 투여용 제제의 제조를 위한 Org 33245의 사용에 관한 것이다. 달리 덧붙이면, 본 발명은 Org 33245의 간헐적 투여와 조합하여 프로게스타겐 단독 요법을 수반하는 치료 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 프로게스타겐과 항프로게스타겐을 포함하는 배합물에 관한 것이며, 상기 항프로게스타겐은 Org 33245이다.

용어 "간헐적"은 용어 "불연속적"과 혼동해서는 안된다. 규칙적이고 연속적인 매일 투여(한 투여에서, 예를 들면 1 정의 매일 정제 후에 다음 매일 투여를 할 때까지 24 시간의 휴지기가 자연스럽게 이어진다)는 본 발명의 명세서에서 정의된 바와 같은 간헐적 투여가 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "간헐적"은 "연속적 비-매일 간헐 투여"로 언급될 수 있는 방식으로 "연속적 매일 투여"에 관한 것으로 이해해야 한다. 즉, 주어진 일련의 일수에서, 연속적 매일 투여가 그 일련의 기간 중의 매일 1 회 투여 유니트(예를 들면, 정제)를 의미하는 것이라면,연속적 비-매일 투여는 각각의 투여 후에 항프로게스타겐이 투여되지 않는 날을 1 일 이상 포함하는 휴지기가 이어지며, 상기 휴지기 후에 항프로게스타겐의 다른 투여가 이어짐을 의미하는 것이다. 바꾸어 말하면, 본 발명에 따른 간헐적 투여는 각각의 쌍의 연속적으로 투여되는 항프로게스타겐 유니트 간의 간헐기가 1 일 이상일 것을 요한다. 명백하게 말해서, 간헐기가 2 일 이상이면, Org 33628로 초래되고 Org 33245로 해결되는 문제점은 더욱더 분명해진다.

당업계의 숙련자라면 용이하게 이해할 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그것의 프로드러그 및 전구체, 즉 치환체가 화학식 I에 따른 활성 화합물로 용이하게 대사 작용되거나, 또는 투여시에 그러한 화합물로 즉시 분열되는 화합물들을 본 발명에 포함시키고자 한다. 따라서, 가장 정규적인 프로드러그와 함께, 본 발명은 화학식 II를 만족시키는 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서, X는 (H,H), (O) 또는 (N-OH)를 의미한다. X가 (O)인 3-케토 화합물, 즉 Org 33245 자체가 바람직하다. 3 번 탄소 원자에서의 치환체에 대한 다른 가능성은 본 발명에 따른 주요 성질로서 이들이 바람직한 3-케토 화합물의 전구체(프로드러그)이어야 한다. 명확한 이해를 돕고자, Org 33245 자체를 참고로 본 발명을 이하에 설명하기로 한다.

Org 33245의 제조 방법에 대해서, EP 549041호 및 EP 582338호, 보다 상세하게는 EP 549041호의 실시예 1을 참고할 수 있다. 본 발명에 따른 간헐적 사용에서, Org 33245는 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 0.5 내지 150 mg 범위의 투여량으로 사용하는 것이 일반적이다. Org 33245의 투여량은 그것을 투여할 때마다 동일할 수 있지만, 또한, WO 97/49407호에 기재된 바와 같이 양을 감소시키면서 사용할 수도 있다.

Org 33245의 투여 유형은 간헐적 투여에 적합한 어떠한 유형의 투여 유니트일 수 있는데, 즉, 1 개월에 1 회 또는 수 회 제공될 수 있는 주사제를 포함하거나, 또는 1 개월에 1 회 또는 수 회 적용하고 다시 제거하는 경피 패치를 포함할 수 있으며, 각각의 경우에서 대부분의 날들이 Org 33245를 투여하지 않는 날이 된다. 그러나, Org 33245의 간헐적 투여를 위한 가장 용이하고 바람직한 형태는 경구 투여 유니트, 바람직하게는 정제에 의한 것이다.

Org 33245의 간헐적 투여는 프로게스타겐 단독 요법(피임을 포함함)의 과정에서 특히 유리하다. 항프로게스타겐은 간헐적, 즉 특정일에만 제공되는 경우, 그러한 날에 프로게스타겐 투약과 함께 투여하는 것이 바람직하다. 매우 급속한 대사 작용을 가진 항프로게스타겐이 투여 시기에서 정확한 시점을 요하고, 반드시 프로게스타겐과 동시에 투여할 필요는 없는 경우, Org 33245는 프로게스타겐과 물리적으로 조합된 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 프로게스타겐과 항프로게스타겐을 포함하는 조합형 투약을 포함하며, 상기 항프로게스타겐은 Org33245이다.

본 발명은 매일 경구 투여 유니트를 함유하는 피임용 약물 송달 시스템(피임약 키트)을 포함하며, 각각의 유니트는 프로게스타겐을 함유하고, 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4 유니트는 항프로게스타겐, 바람직하게는 프로게스타겐과 조합된 항프로게스타겐을 포함한다. 항프로게스타겐 투여 유니트 중 하나는 주기의 끝(또는, 그 점에 관해서 처음)에 투여한다. 사실, 주기당 1 회 제공되는 항프로게스타겐 투약은 1 주기에서 다음 주기로의 전이를 표시한다(즉, 용어 "주기의 끝"은 주기의 "처음"으로도 해석할 수 있다). 제2 항프로게스타겐 투여 유니트가 제공된다면, 이는 주기의 중간에 투여된다. 2 이상의 항프로게스타겐 투여 유니트를 사용하는 경우, 그 중 하나는 주기의 끝에 제공하고, 다른 것들은 주기 중에 규칙적으로 분할하여 투여한다. 바람직한 투여 섭생은 WO 93/21927호 및 WO 97/49407호에 상세하게 기재되어 있는 것이다. 용어 "주기"는 일반적으로 20 내지 35 일의 기간을 말하며, 자연 월경 주기, 즉 28 일 내지 32 일에 보다 근접하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은 매일 경구 투여 유니트를 함유하는 HRT(호르몬 대체 요법)용 약물 송달 시스템을 포함하며, 각각의 유니트는 에스트로겐과 배합되거나 배합되지 않은 프로게스타겐 또는 에스트로겐 단독을 포함하고, 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4 투여 유니트는 항프로게스타겐을 포함하며, 그 중 하나는 주기의 개시기에 투여하고, 다른 것들은 주기 중에 규칙적으로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다(2 유니트인 경우, 다른 하나는 주기의 중간에 투여함).

일반적인 관점에서, 본 발명은 각기, 단독의 피임 효과를 가진 성분으로서프로게스타겐, 또는 HRT에 효과적인 성분으로서 에스트로겐과 배합되거나 배합되지 않은 프로게스타겐 또는 에스트로겐 단독, 그리고 항프로게스타겐을 포함하는 2 이상의 유니트를 더 포함하는 경구 투여용 연속 매일 투여 유니트를 포함하는 피임약 및/또는 HRT(호르몬 대체 요법) 키트에 관한 것이다.

필요에 따라서, 키트는 활성 성분의 투여의 2 주기를 연결하는 위약 환제를 함유할 수 있다.

또한, 본 발명은 약학적 생성물(즉, 투여 유니트 또는 투여 유니트를 함유하는 패키지), 상기 생성물을 사용하는 방법 및 상기 약학적 생성물의 제조 방법을 포함한다.

또한, 본 발명은 전술한 섭생을 여성에게 투여하는 것을 수반하는 폐경전, 폐경기 또는 폐경후 여성을 위한 피임 및/또는 HRT를 제공하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한, 가임 연령의 여성에게 피임에 유효한 함량의 프로게스타겐을 매일 투여하고, 항프로게스타겐을 간헐적으로 투여하는 것을 포함하는 피임 방법에 관한 것이며, 상기 항프로게스타겐은 Org 33245이다. 다른 양태에서, 본 발명은 Org 33245를 간헐적으로 투여하는 것을 포함하는, 프로게스타겐 단독 제제를 사용하여 여성의 불규칙적 출혈 또는 파괴성 출혈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, Org 33245가 28 일 내지 32 일의 주기에서 1 내지 4 일 투여되는 경우, 상기 주기에 걸쳐 분할되며, 보통, 투여 중 하나는 주기의 끝(또는, 이 점에 관하여 개시)에 고려되는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용하기 위한 프로게스타겐은 3-케토-데소게스트렐(에토노게스트렐), 데소게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 노르게스트렐 및, 피임 및 HRT에 통상적으로 사용되는 기타 프로게스타겐이다. 데소게스트렐은 화학명 13-에틸-11-메틸렌-18,19-디-노르-17α-프레근-4-엔-20-인-17-올을 가지며, 바람직한 프로게스타겐이다. 데소게스트렐은 신체 내에서 3-케토데소게스트렐로 대사 작용되는 것으로 믿어진다. 투여 유니트는 75 ㎍의 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐을 함유하거나, 또는 75 ㎍의 데소게스트렐과 동등한 효능을 같는 양의 기타 프로게스타겐이 바람직하다. 실제로 적용되는 양에 기초하여, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐 및 3-케토-데소게스트렐은 프로게스타겐성 활성면에서 비교적 등가의 효능을 가진다. 게스토덴은 이러한 화합물보다 대략 1.5 배 효능을 가진다. 노르게스트렐은 레보노르게스트렐의 약 절반의 효능을 가진다. 더 바람직한 프로게스타겐은 Org 30659이다(그 중에서도 특히, EP 897927호 참조).

본 발명을 하기 실시예를 참고로 더 설명하기로 한다.

실시예 1

Org 33245{(11β,17α)-17,23-에폭시-11-[(4-디메틸아미노)페닐]-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온}를 EP 549041호의 실시예 1에 따라서 합성하였다.

실시예 2

본 발명에 따라서 스테로이드를 함유하는 약학적 조성물을 제조하였다. Org 33245를 표준 방식으로 다른 성분과 혼합하고, 그 혼합물을 과립화하였다.

조성은 다음과 같다:

Org 33245(활성) 1-10 중량%

옥수수 전분(붕괴제) 15 중량%

히드록시 프로필 셀룰로스(결합제) 3 중량%

락토스 200 M(희석제) 100 중량%까지

생성된 과립은 당업계에서 정식으로 유용한 정제화 후 과정에 사용하여 본 발명으로 적합한 투여 유니트를 만들 수 있다.

실시예 3

몇 가지 항프로게스타겐의 오로소뮤코이드에 대한 결합을 문헌{Philibert 등,Antihormones in Health and Disease(M.K. Agarwal 편집), 1991, 19, 1-17}에 기재된 바와 같이 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타낸다. 이 결과는 테스트된 다른 항프로게스타겐의 결합이 RU 486(100%)보다 낮은 반면에, Org 33245는 현저히 개선됨을 나타낸다.

실시예 4

항프로게스타겐성 활성은 당업계의 숙련자에게 공지되고, 특히 문헌{Kloosterboer 등,Human Reproduction(1994), 9권, 부록 1, p.47-52}에 기재된 바와 같이 항-McPhail 테스트를 사용하여 측정하였다. 최소 활성 투여량(MAD)에 관한 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

화합물	오로소뮤코이드에 대한결합 친화도(RU 486 기준)	항-McPhail 분석(MAD)
	13.5%	8 mg/kg
	82%	>1 mg/kg
	64%	1 mg/kg
	222%	0.5 mg/kg

Claims

Org 33245는 간헐적으로 투여되고, 각 쌍의 연속적으로 투여되는 항프로게스타겐의 투여 유니트 간의 간헐기는 1 일 이상인 것인, 피임약 또는 HRT제의 제조에 대한 상세한 설명에 정의된 바와 같은 Org 33245의 용도.
제1항에 있어서, Org 33245의 간헐적 투여는 프로게스타겐 단독 요법에 대한 부가로서 수행하는 것인 용도.
항프로게스타겐이 상세한 설명에 정의된 바와 같은 Org 33245인 것을 특징으로 하는, 프로게스틴 단독 약학적 제제를 사용하여 여성의 자궁 출혈을 최소화하기 위한 약제의 제조에서의 Org 33245의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Org 33245의 투약은 28 일 내지 32 일의 주기 동안 1 내지 7 일 투여되고, 한 투약은 주기의 끝에 투여되며, 임의의 다른 투약은 주기의 잔일에 걸쳐서 규칙적으로 분할되어 투여되는 것인 용도.
프로게스타겐의 매일 투여를 위한 수단 (a) 및 항프로게스타겐의 간헐적 투여를 위한 수단 (b)를 제공하며, 상기 수단 (b)는 항프로게스타겐으로서 상세한 설명에 정의된 바와 같은 화합물 Org 33245를 포함하는 것인 피임약 키트.
항프로게스타겐이 상세한 설명에 정의된 바와 같은 Org 33245인 것을 특징으로 하는, 프로게스타겐과 항프로게스타겐의 투약을 위한 조합 수단.
가임 연령의 여성에게 피임에 유효한 함량의 프로게스타겐을 매일 투여하고, 항프로게스타겐을 간헐적으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 항프로게스타겐은 상세한 설명에 정의된 바와 같은 Org 33245인 것인 피임 방법.
항프로게스타겐을 간헐적으로 투여하는 것을 포함하고, 상기 항프로게스타겐은 상세한 설명에 정의된 바와 같은 Org 33245인 것인, 프로게스타겐 단독 제제를 사용하여 여성의 불규칙적 자궁 출혈 또는 파괴성(breakthrough) 자궁 출혈을 치료하는 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 항프로게스타겐은 28 일 내지 32 일 주기에서 1 내지 4 일 투여하는 것인 방법.