JP2002509524A - エストロゲン化合物とプロゲステロン様化合物よりなるホルモン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は化学療法の分野、特にホルモン医薬技術の分野に関する。もっと詳細には、本発明は経口投与のための一以上の無毒性不活性な薬学的に許容し得る補助薬と組合せたまたは混合した、エストロゲン化合物とプロゲステロン化合物よりなるエストロプロゲステロン合剤によって形成されることを特徴とする新規な医薬組成物に関する。本発明はまた、エストロゲン成分とプロゲステロン成分とが併用して投与されるエストロプロゲステロン合剤の使用に関する。この合剤は閉経後の女性のためのエストロゲン欠乏の処置、骨粗しょう症および心脈管病の防止のための、または卵巣活動期の間女性における排卵の阻止のための組成物を製造するため、連続的または間歇的に処方することができる。本発明はこれら新規なエストロプロゲステロン組成物の製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン化合物とプロゲステロン様化合物よりなるホルモン組成物 本発明は、治療化学の分野、特にホルモン医薬技術の分野に関する。 本発明のもっと精密な主題は、自然または人工的閉経におけるエストロゲン欠 乏の修正を目的として、または卵巣活動期にある女性における排卵の停止のため にエストロプロゲステロン合剤よりなる新しい医薬組成物である。 特に、本発明の主題はプロゲステロン薬とエストロゲンの組合せを含む単位投 与形であって、二つの成分は各々の医薬投与形に同時に存在することを特徴とす るエストロプロゲステロン合剤である。 公知のように、女性の期待寿命は半世紀の間に５０才から８０才に延びたが、 閉経開始の平均年令は変わらないままである。それ故女性はその生涯の１／３を 骨粗しょう症および心脈管病の危険の増加ものもとであるエストロゲン欠乏の状 態で過ごす。 閉経に対する継続的代替処置は更年期症状を治療し、骨粗しょう症および発病 を防止する。それは退薬性出血が続く人工的サイクルをつくり出す。この治療計 画は閉経直後の女性に特に適しているが、しかし常に長期間良く受け入れられる とは限らず、このことはこの処置がまれにしか観察されないことを一部説明して いる（ＤＲＡＰＩＥＲ ＦＡＵＲＥ Ｅ．；Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｅ，１９９２ ，４３：２７１−２８０）。 この欠点を克服するため、子宮内膜の萎縮およびその結果退薬性出血の不存在 をつくり出すことにより、子宮内膜上のエストロゲンの増殖作用に永久に対抗す る効果を有するプロゲステロン薬を併用して二つの成分を同時に服用する組合せ が完成した。 この“無期間”計画は閉経が既にかなり以前である女性にもっと特に適してい る。それは閉経に対する代替ホルモン療法の長期間観察を改良するために継続的 併用のコースにおいて処方することができる。 併用代替処置に使用すべきプロゲステロン薬の投与量は一般に継続的計画に通 用使用される投与量から演鐸される。後者において選ばれる投与量は、代替エス トロゲン療法を受けている閉経後の女性において、プロゲステトロン薬がサイク ルあたり１０日以上休止して投与される時１％以下の子宮内膜肥厚を長期間にわ たって与える投与量である（ＷＨＩＴＥＨＥＡＤ ｅｔ ａｌ，Ｊ．ｒｅｐｒｏ ｄ．Ｍｅｄ，１９８２，２７：５３９−５４８，ＰＡＴＥＲＳＯＮ ｅｔ ａｌ ，Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ，１９８０，２２ Ｍａｒｃｈ：８２２−８２４）。 併用療用においては、同じプロゲステロン薬が継続療法の間有効と判定された 投与量の半分において使用された。これはマイクロナイズドプロゲステロン、ジ ドロゲステロン（ＦＯＸＨ，ＢＡＡＫＪ，ＶＡＮ ＤＥ ＷＥＩＪＥＲ Ｐ，Ａ ＬＡＺＺＷＩ Ｅ，ＰＡＴＥＲＳＯＮ Ｍ，ＪＯＨＮＳＯＮ Ａ，ＭＩＣＨＥＬ Ｌ Ｇ，ＢＡＲＬＯＷ Ｄ，ＦＲＡＮＣＩＳ Ｒ，７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ ｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｓｔｏｃｋ ｈｏｌｍ，２０−２４ Ｊｕｎｅ １９９３，ａｂｓ ｔｒ．１１９）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（ＢＯＣＡＮＥＲＡ Ｒ，ＢＥＮ Ｊ，ＣＯＦＯＮＥ Ｍ，ＧＵＩＮＬＥ Ｉ，ＭＡＩＬＡＮＤ Ｄ ，ＳＯＳＡ Ｍ，ＰＯＵＤＥＳ Ｇ，ＲＯＢＥＬＴＩ Ａ，ＢＩＳＯ Ｔ，ＥＺ ＰＥＬＥＴＡ Ｄ，ＰＵＣＨＥ Ｒ，ＴＯＺＺＩＮＩ Ｒ，７ｔｈ Ｉｎｔｅｒ ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｓ ｔｏｃｋｈｏｌｍ，２０−２４ Ｊｕｎｅ １９９３，ａｂｓｔｒ，４０）の例 であり、これらは臨床および子宮内膜レベルにおいて奨励される結果をもってそ れぞれ１００，１０および５ｍｇ／日の投与量において使用された。 プロゲステロン薬の中でもノメゲストロールアセテートが最も有効な一つであ るらしかった。ノメゲストロールアセテートは１９−ノルプロゲステロンから誘 導される非アンドロゲン性プロゲステロン薬であり、５ｍｇ／日の投与量におい て１２日／サイクルのエストロゲンの種々のタイプと併用して閉経期の間の継続 的投与におけるその使用は、多数のセンターにおける１５０人の女性について１ 年間の研究において子宮内膜肥厚の防止を許容する（ＴＨＯＭＡＳ Ｊ．Ｌ，Ｂ ＥＲＮＡＲＤ Ａ．Ｍ，ＤＥＮＩＳ Ｃ，７ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ ，２０−２４ Ｊｕｎｅ １９９３，ａｂｓｔｒ．３７２）。 肥厚の不存在は、経皮エストラジオールで処置された女性においてノメゲスト ロールアセテートを同じ投与量で１４日／サイクル投与した研究においても確認 された（ＢＥＲＮＡＲＤ Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｃｏｍｐａｒａｒｉｖｅ Ｅｖ ａ１ｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔ ｗｏ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｓｔｒｏｄｉｏｌ ｇｅｌｓ ｉｎ ｃｏ ｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ ｉ ｎ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ，ＸＩＶ Ｗｏ ｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅ ｒｉｃｓ，ＦＩＧＯ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，２４−３０ Ｓｅｐｅｔｍｂｅｒ １ ９９４）。 併用療法は連続的態様、すなわち中断なしでもっと頻繁に使用される。しかし ながら一部の人はそれを間歇的態様、例えば２５日／月で使用するのを有利とし ている（ＢＩＲＫＡＵＳＥＲ Ｍ，ｅｔ ａｌ，Ｓｕｂｓｔｉｔｉｏｎ Ｈｏｒ ｍｏｎａｌｅ：ｕｎｅ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ｂｉｅｎ ｐｏｓｅｅ ｅｔ ｄｅｓ ｓｃｈｅｍａｓ ｄｅ ｔｒａｉｔｍｅｎｔ ｉｎｄｉｖｉｄｕｅｌｓ ｓｏｎｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｐｏｕｒ ｌｅ ｓｕｃｃｅｓ ｄｕ ｔｒａｉｔｍｅｎｔ，Ｍｅｄ．ｅｔ Ｈｙｇ，１９９５，５３：１７７０−１ ７７３）。治療中断の目的は、エストラジオールおよびプロゲステロン受容体の 合成に対するプロゲステロンにより実行される阻害を除去し、そしてこの態様で ホルモン依存性組織の受容性の低下を避けることである。 本発明に従って使用されるプロゲステロンは、経口ルートで活性なノメゲスト ロールアセテートである。 使用されるエストロゲンは、経口ルートにより活性な製剤によって提供される 、遊離もしくはエステル化されたエストラジオール、またはウマ抱合エストロゲ ン、特にエストラジオールバレレートである。 ノメゲストロールアセテートおよび遊離もしくはエステル化エストラジオール またはウマ抱合エストロゲンは、経口ルートによる投与を許容する形の一つ、例 えばゼラチンカプセル、カプセル類、ピル、粉末の小袋、錠剤、被覆錠、糖衣錠 等で投与される。 本発明は、経口ルートで活性であり、そして合剤態用で投与される新しいエス トロプロゲステロン合剤よりなることを特徴とする。本発明の主題はまた、エス トロゲン欠乏の補正、閉経後女性における骨粗しょう症および心脈管病の防止、 または卵巣活性期の間の女性における排卵の停止におけるその使用である。 ノメゲストロールアセテートおよび遊離もしくはエステル化エストラジオール またはウマ抱合エストロゲンに基づく本発明の組成物は、連続的に、または２１ 〜２５日／月の間歇的態様で投与される。 本発明の特定具体例によれば、組成物は１．５ないし３．７５ｍｇの範囲の量 のノメゲストロールアセテートと、０．５ないし３ｍｇの範囲の遊離もしくはエ ステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンを含有する。好ましくは 、最適な製剤は一日あたりの投与量で、遊離エストラジオール１．５ｍｇまたは エストラジオールエステル２ｍｇまたはウマ抱合エストロゲン０．６２５ｍｇと 組合せたノメゲストロールアセテート２．５ｍｇを含有する。 この併合投与方法はいくつかの適応症を持つことができる。閉経後の女性にお いては、このエストロプロゲステロン合剤は、子宮内膜萎縮を維持しそして大多 数において退薬性出血の出現を回避しながら、閉経の低エストロゲン症によって もたらされる機能障害を補償することを意図する。 卵巣活動期にある、若いまたは閉経前の女性においては、このホルモン合剤の 周期的投与は排卵を停止し、避妊効果を実行することができる。それはノメゲス トローノレアセテートは１．２５ｍｇ／日から始まってＬＨおよびＦＳＨの排卵 ピークを停止することが証明されているからである（ＢＡＺＩＮ Ｂ．ｅｔ ａ ｌ，Ｅｆｆｅｔ ｏｆ ｎｏｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ，ａ ｎｅｗ １９−ｎｏｒｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｎ ｐｉ ｔｕｉｔｔａｒｙ ｏｖａｒｉａｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｗｏｍｅｎ，Ｂ ｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｃｏｌ．１９８７，９４：１１９９−１２０４ ）。このホルモン合剤を避妊目的に与える時は、ノメゲストロールアセテートの 役目は排卵を停止し、そしてエストロゲン化合物に対し低エストロゲン症を補償 し、サイクルのより良いコントロールを確実にすることである。 本発明の主題はまた、新しい医薬組成物を得る方法である。 本発明による該方法は、活性成分、すなわちノメゲストロールアセテートと、 遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンを一以上 の薬学的に許容される無毒性不活性補助薬と混合することよりなる。補助薬の中 でも結合剤および可溶化剤、圧縮剤、崩壊剤および滑剤を挙げることができる。 この混合物は錠剤を形成するために直接打錠または圧縮のいくつかの段階へか けることができ、錠剤は、もし望むならば、フィルムにより、またはコーティン グによって表面保護を持つことができる。直接打錠による錠剤の製造は、希釈剤 、結合剤、崩壊剤および滑剤の割合の最大の減少を許容する。 ゼラチンカプセルの製造は活性成分を不活性希釈剤および滑剤と 混合することによって実施することができる。 錠剤は特に、乳糖、ＮＥＯＳＯＲＢの名称で市販されている直接打錠用のソル ビトール、水２分子と結晶したＤ−グルコピラノシド−１，６−マンニトールお よびＤ−グルコピラノシド−１，６−グルシトールの異性体の等モル混合物を指 定する登録商標である、Ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ，マンニトール、ソルビトールま たはＬｕｄｉｐｒｅｓｓの名称で販売されている乳糖／ＰＶＰ混合物のような塊 希釈剤を含んでいる。 圧縮結合剤は、一般にＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０１またはＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２の名称で販売されているような微結晶性セルロースである。 ポリビニルピロリドンは特に重要な役割を果たし、そして粉末の凝集を容易化 する。この目的のためポリビニルピロリドンは、Ｐｏｖｉｄｏｎｅまたは１２な いし３０のグレードのＫｏｌｌｉｄｏｎのような分子量１００００ないし３００ ００を持つものが使用される。 混合物はまた、粉末が供給ホッパー内で凝集しないように滑剤または静電防止 剤を含んでいる。これに関しＡＥＲＯＳＩＬ １００またはＡＥＲＯＳＩＬ ２ ００の名称で売られているコロイダルシリカを挙けることができる。 混合物はまた、薬剤基準に合致する崩壊または粉化を許容する崩壊剤を含んで いる。有用な崩壊剤として、ＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅまたはＰｏｌｙｃｌａｒ ＡＴの名称で売られているような架橋ビニルピロリドンのポリマー、Ａｍｉｇ ｅｌまたはＥｘｐｌｏｔａｂの名称で売られているようなカルボキシメチルアミ ドン、架橋カ ルボキシメチルセルロース、またはＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬの名称で売られているよ うなクロスカルメロースを挙げることができる。加えて、製剤は圧縮、および打 錠機械からの錠剤の排出を容易化する滑沢剤を含んでいる。滑沢剤として、Ｐｒ ｅｃｉｒｏｌの名称で販売されているグリセロールパルミトステアレート、ステ アリン酸マグネシウムまたはタルクを挙げることができる。 圧縮後、錠剤はそれらの貯蔵を確実にし、または離脱を容易化するため被覆す ることができる。被覆剤はセルロースフタレート（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ，Ｐｈａｒ ｍａｃｏａｔ）のようなセルロース起源のもの、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ ＥＣＬタイ プのようなポリビニル起源のもの、またはＳｅｐｉｓｐｅｒｓｅ ＤＲ，ＡＳ， ＡＰまたはＫ（着色）タイプのような糖衣用の糖のいすれかである。錠剤は、被 覆または無被覆であろうと、さらに植物または合成着色剤（例えばキノリンイエ ローラッカーまたはＥ１０４）によって表面着色またはバルク着色されることが できる。種々の成分の比率は製造すべき錠剤のタイプに従って変動する。 活性成分の含量はノメゲストロールアセテートについては１．５ないし３．７ ５ｍｇ、および遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エスト ロゲンについては０．５ないし３ｍｇを変動することができる。希釈剤は全塊の ２０ないし７５％、滑剤は全塊の０．１ないし２％、圧縮結合剤は２ないし２０ ％，ポリビニルピロリドンは０．５ないし１５％を変動し、崩壊剤は架橋ポリビ ニルピロリドンまたはカルボキシメチルアミドンについては２ないし５．５％、 クロスカルメロースについては２．０ないし３．０％を変動する。滑沢剤の量は その剤のタイプの関数として０．１ない し３．０％を変動する。 本発明による組成物は１日１回投与されることを意図する。しかしながら治療 上の必要性に応じて、投与は分割（１日２回）し、または他方反復（１日２錠） することができる。 以下の実施例は本発明を例証し、それを限定しない。 実施例１活性成分４ｍｇの錠剤 平均重量１００ｍｇの１錠あたり、 活性成分：エストラジオール １．５ｍｇ ノメゲストロールアセテート ２．５ｍｇ 微結晶性セルロース ２２．４ｍｇ （ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２の名称で市販） 乳糖 ６０ｍｇ ポリビニルピロリドン ８．４ｍｇ コロイダルシリカ １．２ｍｇ グリセロールパルミトステアレート ３．６ｍｇ 着色剤 Ｅ １０４ ０．４ｍｇ 実施例２閉経に対するホルモン代替療法の二つの連続的併用形式の間の臨床的耐性の研究 このパイロット研究は療法ＡおよびＣへ服された二つの平行群に対して２４週 にわたって実施された。療法Ａ ノメゲストロールアセテート毎日２．５ｍｇ／日＋毎日経皮１７β−エストラ ジオール１．５ｍｇ／日 ノメゲストロールアセテートは錠剤の形で、そして経皮１７β−エストラジオ ールはゲルの形で投与される。療法Ｃ ノメゲストロールレアセテート毎日２．５ｍｇ／＋毎日エストラジオールバレ レート２ｍｇ／日 エストラジオールバレレートは錠剤の形で投与される。 このパイロット研究は、併用した態様で療法ＡまたはＣを組合せた閉経に対す る二つのホルモン代替形式の使用の間の子宮内膜耐性を評価しようとするもので ある。子宮内膜耐性は、膣出血発生の有無、それらの強さ、それらの頻度を膣内 エコーグラフ検査等から必要なデータにより評価する。 この研究の目的はまた、一般的な臨床的耐性（体重、血液、乳房症候）、生物 学的耐性（式数値化造血能）、血糖値、コレステロール等）、および処置の観察 を評価することである。 患者の選定は包含基準の関数として実施する。これらの基準は以下のことを行 う。 閉経：１２月以上１０年以下の無血経によって臨床的に自然の閉経を有する５ ０才以上の女性が含められる。これら婦人はＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）および エストラジオールの定量分析によって生 女性：子宮摘出を受けてない女性が含められる。彼女らのクエト 則的な周期を有し、閉経に対するホルモン代替療法を全く受けたことがないかま たは６週以上中断した臨床的に良く耐えたホルモン代 替療法（異常出血の不存在）を受け、膣内エコーグラフにより測定した子宮内膜 厚さ≦５ｍｍを示し、閉経に対するホルモン療法の考え方を受入れ、彼女らは無 期限のホルモン療法を好み、少なくとも６ケ月間のエストロプロゲステロンホル モン療法を正当化し、協力的で、この研究の必要事項に従うことを受入れ、彼女 らの精神的および知的プロフィルは包含日から１年以内の日付の乳房グラフを有 する、処置の良好な観察の推測を許容させる女性である。 治療の開始にあたり、患者は包含相談（Ｃ₁）を受ける。この目的は包含基準 が顧慮され、膣内エコーグラフが正常であることを検証し、そして参加について 患者の同意を得ることである。 中間の相談（Ｃ₂）は、治療の９週目と１１週目の間に行われ、その目的は乳 房および子宮内膜耐性が治療に関して良好であることを検証することである。 最後に、最終相談（Ｃ₃）は治療の２４週内に行われる。 研究を継続することを希望する患者は、同じ治療形式に従って研究の間に受け たエストロプロゲストロン処置を追加の２４週間受けることができる。このよう に研究の延長は４８週にわたる研究の完全なモニタリングを許容する。研究の分析 結果Ｉ 表ＩおよびIIは、無月経（すなわち０ないし２４週間出血なし）の結果および エストロゲンの関数として乳房および／または子宮内膜耐性に関する差を明らか にする。 結論 治療した患者１６人中、 研究から離れた者１人、すなわち６％ ２４週後研究を終了した者１５人、すなわち９４％ 治療延長（追加の２４週）１３人、すなわち８１％ 治療と無関係な理由で延長を実施しなかった２人の患者は治療プロトコール外で 同じ治療を続けた。 結論 治療した患者１４人中、 研究から離れた者６人、すなわち４３％ ２４週後研究を終了した者８人、すなわち５７％ 治療延長（追加の２４週）７人、すなわち５０％ 無血経％（すなわち２４週間出血の発現なし）＝４３％結果II Ａ．観察 二つのグループＡおよびＢ間に有意差は存在しないが、療法Ａについて治療が 研究の全２４週を経過した時低い日数が観察された。 Ｂ．子宮内膜臨床耐性 無月経の最も有意義なパーセントはグループＡに見られ、差はフェーズII（治 療１３〜２４週）において著しい。文献に記載されているように、無月経のパー セントは時間につれて増加し、それ故グループＣについて、最初の１２週の間３ ５．３％であり、終わりの１２週の間４６．１％であった。 表III、IVおよびＶは得られた結果を示している。無月経 処置に関する分析： フェーズIの間不正子宮出血に罹った患者はなかった。 フェーズIIの間不正子宮出血に罹った患者はなかった。 Ａ．Ｌ．Ａ．Ｔ．＝アラニンアミノトランスフェラーゼトランスアミナーゼ Ｆ．Ｓ．Ｈ．＝卵胞刺激ホルモン エストラジオールレベルの相対的変動は二つのグループにおいて重要である（ グループＡにおいてΔ％＝５６７％およびグループＣにおいて６０９％）、ｐ＝ ０．０４ 表VIは実施した他の研究を示す。この他の研究においては、ノメゲストロール なしで、絶対的無月経の患者（エストロゲン療法のすべての形を含む）のパーセ ントは治療の３月目より大きい（４２．５％対３３．３％）ことが認められるこ とは興味深い。上に述べた処置においては、ここでは３月で得られた無月経の患 者４２％を得るために処置１２月まで待たなければならないが、年令、体重およ び閉経からの時間の長さにおいて人数は匹敵し得る。加えて、以前の研究におい てはこの他の研究においては見られないエストロゲン効果が存在する。他方、こ の研究は処置の最後の９月の間のプロゲステロン薬の投与効果を明らかにする（ プロゲステロン薬の投与量が低い程周期が良く制御される）。 最後に、６月目における無月経の存在と、膣内エコーグラフにより測定した子 宮内膜厚みの間に相関性が存在しないことが認められることは興味深い。この厚 みは二つの治療グループにおいて６月にわったて平均１．６ｍｍだけ変化する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月１２日（１９９８．９．１２） 【補正内容】 請求の範囲 １．経口投与を意図した、一以上の薬学的に許容し得る不活性な無毒性補助薬 との組合せまたは混合した、エストロゲン成分および１０−ノルプロゲステロン から誘導されたプロゲステロン薬成分の同時投与を許容するエストロプロゲステ ロン合剤よりなることを特徴とする新規ホルモン医薬組成物。 ２．エストロゲンは、遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱 合エストロゲンである請求項１のエストロプロゲステロン組成物。 ３．エストロゲンはエストラジオールのエステル、特にエストラジオールバレ レートである請求項１または２のエストロプロゲステロン組成物。 ４．遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンが ０．５ないし３ｍｇ／単位投与量の投与量で存在する請求項１ないし３のいずれ かのエストロプロゲステロン組成物。 ５．遊離エストラジオールが好ましくは１．５ｍｇ／単位投与量の投与量で存 在する請求項４のエストロプロゲステロン組成物。 ６．エストラジールのエステルが２ｍｇ／単位投与量の投与量で存在する請求 項４のエストロプロゲステロン組成物。 ７．ウマ抱合エストロゲンが好ましくは０．６２５ｍｇ／単位投与量の投与量 で存在する請求項４のエストロプロゲステロン組成物。 ８．プロゲステロン薬はノメゲストロールアセテートである請求項１のエスト ロプロゲステロン組成物。 ９．ノメゲストロールアセテートが１．５ないし３．７５ｍｇ／単位投与量の 投与量で存在する請求項１または８のエストロプロゲステロン組成物。 １０．ノメゲストロールアセテートは好ましくは２．５ｍｇ／単位投与量の投 与量で存在する請求項９のエストロプロゲステロン組成物。 １１．閉経後女性におけるエストロゲン欠乏の治療のための医薬の製造におけ る請求項１ないし１０のいずれかの混合物の使用。 １２．閉経後女性における骨粗しょう症けおよび心脈管病の予防のための医薬 の製造における請求項１ないし１０のいずれかの混合物の使用。 １３．卵巣活動期における排卵を停止するために女性へ投与される医薬の製造 における請求項１ないし１０のいずれかの混合物の使用。 １４．連続的または間歇的態様で投与される医薬の製造における請求項１ない し１０のいずれかの混合物の使用。 １５．薬学的に許容し得る無毒性の不活性補助薬と、エストロゲン活性成分お よびプロゲステロン活性成分を混合することよりなる、請求項１ないし１０のい ずれかのエストロプロゲステロン組成物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＧ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ， ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 トーマス，ジャンルイ フランス国Ｆ―94220、シヤラントン・ ル・ポン、リュー・ガブリエル・ペリ16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経口ルートによる投与を意図した、一以上の薬学的に許容し得る不活性な 無毒性補助薬との組合せもしくは混合物として、エストロゲン成分およびプロゲ ステロン薬成分の同時投与を許容するエストロゲステロン合剤からなることを特 徴とする新規ホルモン医薬組成物。 ２．エストロゲンは、遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱 合エストロゲンである請求項１のエストロプロゲステロン組成物。 ３．エストロゲンはエストラジオールのエステル、特にエストラジオールバレ レートである請求項１または２のエストロプロゲステロン組成物。 ４．遊離もしくはエステル化エストラジオールまたはウマ抱合エストロゲンが ０．５ないし３ｍｇ／単位投与量の投与量で存在する請求項１ないし３のいずれ かのエストロプロゲステロン組成物。 ５．遊離エストラジオールが好ましくは１．５ｍｇ／単位投与量の投与量で存 在する請求項４のエストロプロゲステロン組成物。 ６．エストラジールのエステルが２ｍｇ／単位投与量の投与量で存在する請求 項４のエストロプロゲステロン組成物。 ７．ウマ抱合エストロゲンが好ましくは０．６２５ｍｇ／単位投与量の投与量 で存在する請求項４のエストロプロゲステロン組成物。 ８．プロゲステロン薬はノメゲストロールアセテートである請求項１のエスト ロプロゲステロン組成物。 ９．ノメゲストロールアセテートが１．５ないし３．７５ｍｇ／単位投与量の 投与量で存在する請求項１または８のエストロプロゲステロン組成物。 １０．ノメゲストロールアセテートは好ましくは２．５ｍｇ／単位投与量の投 与量で存在する請求項９のエストロプロゲステロン組成物。 １１．閉経後女性におけるエストロゲン欠乏の治療のための医薬の製造におけ る請求項１ないし１０のいずれかの混合物の使用。 １２．閉経後女性における骨粗しょう症けおよび心脈管病の予防のための医薬 の製造における請求項１ないし１０のいずれかの混合物の使用。 １３．卵巣活動期における排卵を停止するために女性へ投与される医薬の製造 における請求項１ないし１０のいずれかの混合物の使用。 １４．連続的または間歇的態様で投与される医薬の製造における請求項１ない し１０のいずれかの混合物の使用。 １５．薬学的に許容し得る無毒性の不活性補助薬と、エストロゲン活性成分お よびプロゲステロン活性成分を混合することよりなる、請求項１ないし１０のい ずれかのエストロプロゲステロン組成物の製造方法。