CZ298402B6

CZ298402B6 - Použití farmaceutického prostredku obsahujícího estrogen a nomegestrolacelát

Info

Publication number: CZ298402B6
Application number: CZ0112099A
Authority: CZ
Inventors: Lanquetin@Michel; Paris@Jacques; Thomas@Jean-Louis
Original assignee: Laboratoire Theramex
Priority date: 1996-10-08
Filing date: 1997-10-08
Publication date: 2007-09-19
Also published as: WO1998015279A1; AU4627397A; OA11033A; FR2754179A1; CN104706641A; HUP9904508A3; US20070281912A1; MY128482A; JP4883542B2; AR009113A1; EP1334725A3; KR100782638B1; SK43899A3; CA2268358A1; KR20060084864A; NO2017043I2; NO2017043I1; AP9901500A0; NO2012002I1; LU91932I9

Abstract

Použití farmaceutického prostredku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramu estrogenu vybraného ze skupiny zahrnující volný estradiol, esterifikovaný estradiol a konjugované estrogeny kone, (ii) od 1,5do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné pro perorální podávání, pro výrobu léciva pro zastavení ovulace nebo pro lécení estrogenních poruch nebo pro prevenci osteoporózy nebo u post-menopauzální ženy pro podávání kontinuálním zpusobem nebo prerušovaným zpusobembehem intervalu 21 až 25 dnu v mesíci.

Description

Vynález se týká použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramů estrogenu (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné pro perorální podávání, pro výrobu léčiva pro léčení estrogenních poruch li post menopauzální ženy, a pro zastavení ovulace. Vynález spadá do oblasti hormonální farmaceutické chemie, přičemž kompozice používané podle vynálezu slouží k úpravě estrogenních problémů v případě přirozených nebo uměle vyvolaných menopauz. Kompozice je tvořena jednotkovými dávkami obsahujícími kombinaci progestativa a estrogenu, přičemž tyto dvě složky jsou obsaženy v každé podávané dávce, a kompozice je určena k perorálnímu podávání.

Dosav ad ní stav techniky

Všeobecně jc známo, že se délka života u žen za dobu méně než poslední století zvýšila z 50 na 80 roků, zatímco průměrný věk začátku menopauzy se nezměnil. Proto ženy prožijí třetinu jejich života ve stavu estrogenního nedostatku, což je původ rizika osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění.

Sekvenční náhradní úprava menopauzy léčí klimakterickou symptoiogii, předchází osteopórose i různým počátkům onemocnění. Výsledkem jsou umělé cykly následované krvácením, foto terapeutické schéma se zvláště hodí pro ženy, pro které menopauza právě nastává, nicméně není vždy dobře přijímána dlouhodobě, což částečně vysvětluje menší používání tohoto léčebného postupu, viz publikace Drapier Faure Gynécologie 43, 271-280 (1992).

Aby byl odstraněn tento nedostatek bylo zdokonaleno kombinované podávání kombinace, při které se obě složky podávají současně, přičemž progestativní složka se projeví tak, že trvale klade odpor proliterativnímu působení estrogenu na endometrium, způsobuje atrofii endometria a v důsledku toho nedochází ke krvácení, viz publikace Margrove ,J T, Maxson W.S.. Wentz A.C.. a Burnett L.S., Obstet Genaol. 73, 606-612 (1989).

Toto schéma „bez periody“ se zvláště hodí pro ženy, pro které menopauza již dávno nepřichází v úvahu. Tato metoda se muže aplikovat při sekvenčních působeních a kombinacích s úmyslem zlepšit dlouhodobě používané náhradní hormonové léčení při menopauze.

Dávka progestativa, jež sc má použít při kombinovaném náhradním léčení se obvykle odvodí z ůdajů, které jsou obvykle předepisovány pro sekvenční režim. V pozdějším stádiu se zvolí dávka, jež vyvolá během dlouhodobého používání méně než 1 % endometriální hyperplasic, podává-li se progestativum diskontinuálně, více než 10 dní v jednom cyklu post menopauzálních žen. které používají náhradní estrogen o terapii, viz. publikace Whiteheaed a kol., J, reproduc. Med. 27, 539-548 (1982): Palerson a kol., Br. med. J. 22. března 1980, str. 822-824.

Při kombinovaném léčení se použijí tatáž progestativa v poloviční dávce, která sc předpokládá jako účinná při sekvenčním léčení; lo je příklad mikronizovaného progesteronu, didrogesteronu, viz publikace Fax H., Baak .Z. ('an De Weijer P., Al-Azzawi E., Pater sán M., Johnson A., Michali G., Barlow D., Francis R., 7^lh Interna! ional Congress on the Menopauze, Stockhol. 20 24. červen 1993. abstr. 119, a mcdroxyprogesteronacetátu, viz publikace Bocanera R., Ben., J.. Cqfone M„ Guinle 1.. Mailand D., Sosu M., Poudes G., Roberti A.. Biso T, Ezpeleta D.. Pucher R., Tozzini R.. „7^<h Inlernational Congress on the Menopauze, Stockholm, 20-24. červen 1993, abstr. 40), kdy se dávkuje v jednotlivých výše uvedených případech 100, 10 a 5 mg výše uvedené látky denně, přičemž byly při této metodě dosaženy nadějné výsledky na klinické i endometriální úrovni.

- 1 1/jv

Mezi progestativy se jeví byt nomegestrolacetát jedním z nejúčinnější. Jedná se o ncandrogenní progestativum odvozené od 19-norprogesteronu. jehož použití při sekvenčním podávání během menopauzy v dávce 5 mg/den, ve 12-ti denním cyklu v kombinaci s různými ty py estrogenu, dovoluje prevenci endometriální hyperplasie. jak to bylo zjištěno při studii na 150 ženách po dobu jednoho roku. viz. publikace Thomas ,/. L, Bernard A. M.. Denis ('., „7^<h lnternational Congress on the Menopauze. Stockholm, 20 24. červen 1993, abstr. 372“.

Absence hyperplasie byla potvrzena studií, kdy byl podáván nomegestrolacetát v téže dávce ve 14-ti denním cyklu ženám, kterým byl perkutánnč podáván estrádiol, viz. publikace Bernard A.

M., a kol.. Comporative evaluation of Pvo pereutaneous e.stadia! gels in combinalion with nomegest rol acetate in hormone replacement the rapy. XIV World Congress of Gynecology and Obste trios, FIGO. Montreal, 24-30. záři 1994.

Kombinované léčení se častěji používá kontinuálním způsobem, to znamená bez přerušení. Avšak někteří odborníci jsou nakloněni přerušovanému použití, například 25 dní v měsíci, viz publikace Birkauser M. a kol.. Substitut ion hormonale: une indicalion bien posée et des schémas de traitement individuels sout déterminants pour le succés du trabltemeni, viz Méd. et Hyg., 1995, 53, l⁷70-17⁷3. Smyslem terapeutického přerušovaného podávání je zamezení inhíbování, jež projevuje progestativum na syntézu receptorů estradiolu a progesterolu, přičemž takto je možno sc vyhnout snížení receptivity tkání závislých na hormonech.

Podstata vynálezu

Podstatou předmětného vynálezu jc použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramů estrogenu vybraného ze skupiny zahrnující volný estrádiol, esterifi kované estradiol a konjugované estrogeny koně, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu. a (iii) farmaceutické cxcipienty vhodné pro perorální podávání pro výrobu léčiva pro léčení estrogenních poruch u post-menopauzální ženy pro podávání kontinuálním způsobem nebo přerušovaným způsobem během intervalu 21 až 25 dnů v měsíci.

Podstatou předmětného vynálezu je rovněž použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramů estrogenu vybraného ze skupiny zahrnující volný estradiol, esterifikovaný estrádiol a konjugované estrogeny koně, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické cxcipienty vhodné pro perorální podávání, pro výrobu léčiva pro prevenci osteoporózy u post-menopauzální ženy pro podávání kontinuálním způsobem nebo přerušovaným způsobem během intervalu 21 až 25 dnů v měsíci.

Podstatou předmětného vynálezu je rovněž použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramů estrogenu vybraného ze skupiny zahrnující volný estradiol, esterifikovaný estradiol a konjugované estrogeny konč, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné pro perorální podávání kontinuálním způsobem nebo přerušovaným způsobem během intervalu 21 až 25 dnů v měsíci.

V takto použitém farmaceutickém prostředku podle předmětného vy nálezu jc ve výhodném provedení uvedeným estrogenem ester estradiolu, a výhodně je tímto esterem estradiolu estrádiolvalerát.

Takto použitý farmaceutický prostředek obsahuje ve výhodném provedení 1.5 mg volného estradiolu. Podle dalšího výhodného provedeni obsahuje tento farmaceutický prostředek 2 mg volného esteru estradiolu. Podle dalšího výhodného provedení obsahuje tento farmaceutický prostředek 0,625 mg konjugovaných estrogenu koně.

. 7 _

J t MIM1M » 1 » íPodle dalšího výhodného provedení podle předmětného vynálezu takto použitý farmaceutický prostředek obsahuje 2,5 mg nomegcstrolacetátu.

Podle dalšího výhodného provedení podle předmětného vynálezu takto použitý farmaceutický 5 prostředek obsahuje 2,5 mg nomegcstrolacetátu a 1,5 mg estrádiolu.

Derivátem 19-progestcronu, použitým dle tohoto vynálezu, je vhodně nomegestrolacelát. který je aktivní při perorálním podávání.

ίο Použitým estrogenem je výhodně volný nebo ester i Ukovaný estrád iol nebo konj ugo váné estrogeny koně, které jsou aktivní ve formulaci při perorálním podávání, zvláště pak se to týká estradiolvalerátu.

Nomegcstolacetát a volný nebo cstcrifikovaný estradiol či konjugované estrogeny koně se podálí vají v některé z forem, dovolujících podávání perorální cestou, jako jsou želatinové kapsle, kapsle vůbec, pilulky, tobolky, tablety, tablety s krycí vrstvou, tablety s cukernou krycí vrstvou atd.

Uvedený prostředek je určen k perorálnímu podávání pro úpravu estrogenu ích poruch, případně k prevenci osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění u post menopauzálních žen, nebo 20 k zastavení ovulace u žen v době jejich ovariální aktivity.

farmaceutický prostředek používaný podle tohoto vynálezu, který jc výhodně na bázi noinegcstrolu jako příkladu derivátu norprogesteronu a volného či esterifikovancho estrádiolu nebo konjugovančho eslrogenu koně jak příkladu estrogenu, se podávají kontinuálně nebo přerušovaně po 25 21 až 25 dnů v měsíci.

Podle předmětného vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek používaný podle vynálezu podíl nomegestrolacetátu v množství od 1,5 až do 3,75 mg a podíl volného či esterifikovanélio estradiolu v množství od 0,5 do 3 rng. S výhodou optimální kombinace ve formulaci odpovídá 2,5 mg nomegcstrolacetátu v kombinaci bud' $ 1.5 mg volného estrádiolu, nebo 2 mg estradiolcsteru ve formě denní dávky.

Toto kombinované podávání může mít několik terapeutických indikací. U post-menopauzálních žen je smyslem estraprogestativní kombinace kompenzovat funkční poruchy vyvolané hvpo35 estrogenizmem menopauzy, přičemž se současně udrží atrofie endometria a předejde se u většiny žen nepříjemnému krvácení. U žen v době jejich ovariální aktivity, tedy mladých žen nebo v letech předcházejících menopauze, může cyklické podávání hormonální kombinace zastavit ovulaci a projevit sc antikoncepčním účinkem v té míře, jak to bylo prokázáno v případě, kdy nomegestrol je schopný zastavit ovulační pík Lil a FSH. vychází-li se z dávky 1.25 mg/den, viz 40 publikace Bažin B. a kol., Effecl of nomegestrol ucetate, a new 19 normprogesierone derivát lve onpimiiary ovariem function in women, Br. J. Obstet. (lynaecol.. 1982 94, 1199 1204. Podává-li se hormonální kombinace pro účely antikoncepce, pak úlohou nomegestrolacetátu jc přerušit ovulaci a úlohou estrogenní látky je kompenzovat hypoestrogenii a zajistit lepší kontrolu cyklu.

Příprava kompozice používané podle předmětného vynálezu spočívá ve smíchávání aktivních složek nomegestrolacetátu a volného či esterifikovanélio estradiolu či konjugovaného estrogenu koně s jedním či více farmaceuticky vhodnými netoxickými a inertními cxcipicnty.

Mezi vhodné excipienty patří například pojivá a solubilizační činidla, kompri inovací látky, 5o dezintegrační látky a kluzná činidla (lubrikanty).

Tuto směs je možno přímo lisovat nebo se lisování může provádět v několika stupních přičemž výsledkem jsou tablety, které mohou mít v případě potřeby povrch potaženy filmem, lakem nebo krycí vrstvou. Při výrobě tablet přímým lisováním je možno maximálně zmenšit podíl ředidel. 55 pojivových látek, dezintcgračních látek a kluzných látek.

-3 πν ιιι ι Γ> <

7UrVA ljv

Při výrobě želatinových kapslí sc může postupovat tak, že se smíchají účinné látky s inertním ředidlem a kluzným činidlem.

Konkrétně je možno uvést, že tablety mohou obsahovat činidla pro ředění, jak je například laktóza. sorbitol pro přímé lisování, prodávaný pod označením NEOSORB 60. Palatinite, což je registrovaná obchodní známka pro ekvimolekulární směs isomerú D-glukopyranosyl-l ,6-mannitolu a D-g I u kopy ra n osy l-I.6-glucitolu. krystalující se dvěma moly vody, manu i to I. sorbitol nebo směsi laktosy/PVP, jež se prodává pod označením Ludipress.

Pojivovým činidlem pro lisováni je obvykle mikrokrystalická celulóza, jako jsou například produkty prodávané pod označeném AV1CE1 PH 101 nebo AV1CEL PH 102.

Důležitou roli zde hraje polyvinylpyrrolidon. který usnadňuje aglomerování prášku a li sova telíš nost hmoty vůbec. K takovému účelu se používá polyvinylpyrrolidon s molekulovou hmotností v rozmezí od 10 000 do 30 000, jako je například Povidonc, Kollidon kvality v rozmezí od 12 do 30.

lato směs může rovněž obsahovat kluzná nebo antielektrostatická činidla, takže nedochází 2o k aglomerování prášku při jeho přivádění do dávkovači násypky. Jako příklad těchto látek je možno uvést koloidní oxidy křemičité, které jsou dodávány na trh pod označeními AEROSIL 1000 nebo AEROS1L 200. '

Tato směs může rovněž obsahovat dezintegrační látky umožňující dezintegraci nebo rozdrolení 25 látek tak. aby to odpovídalo farmaceutickým standardům. Mezi vhodné dezintegrační látky, použitelné k tomuto účelu, patří například polymery' zesílených vinylpyrrolidonů, jako jsou například produkty dodávané na trh pod označením Polyplasdone nebo Polyclar AT, karboxy methy Iamidony, jako jsou například produkty dodávané pod označením Amigel nebo Explotab, zesílené karboxymethylcelulózy nebo kroskarnielózy, jako jc například produkt, který je na trhu 30 k dispozici pod označením AC-DI-SOL. Dále může přípravek obsahovat kluzné činidlo, jež usnadňuje stlačení a vyjmutí tablety z tablctovacího lisovacího stroje. Mezi tato kluzná činidla patří například glykoralpalmitostcarát dodávaný na trh pod označením Prccirol, stearát horečnatý, kyselina stearová nebo mastek.

Po zkomprimování je možno takto získanou tabletu opatřit povlakovou vrstvou k usnadněni skladováté 1 nosti nebo k usnadnění polykání.

Mezi tyto povlakové látky patří například bud¹ látky celulózového původu, jako je odpovídající ftalát celulózy (výrobky Sepifilm, Pharmacoat), nebo po lyv i nýtového původu typu Sepifilm 40 ECL, nebo se jedná o látky sacharózového původu, jako jc například cukerná povlaková látka typu Sepisperse DR, AS, AP OR K (zabarvovací).

Tablety, ať již jsou opatřeny povlakem či nikoli, mohou být zbarveny na povrchu nebo přímo ve hmotě rostlinným nebo syntetickým barvivém, jako jc například chinolinové žluté barvivo nebo 45 E 104. Podíl různých složek se mění podle typu vyráběné tablety.

Obsah aktivních složek se může pohybovat v rozmezí od 1,5 do 3.75 miligramu nomegestrolacetátu, a od 0,5 do 3 miligramů volného či esterifikovaného estradiolu nebo konjugovaných estrogenů koně. Ředící činidla mohou představovat 20 až 75 % celkové hmotnosti, kluzná činidla 50 0,1 až 2 % celkové hmotnosti, lisovací pojivová činidla představují 2 až 20 % celkové hmotnosti.

obsah polyvinylpyrrolidonu činí 0,5 až 15 % celkové hmotnosti, obsah dczintcgračníeh činidel odpovídá 2 až 5,5 % celkové hmotnosti v případě zesítěného polyvinylpyrrolidonu nebo karboxymethylamidonu, a 2,0 až 3,0 % celkové hmotnosti v případě kroskarmelózy.

-4r ’ r *(11 r' <

í_. υυ

Podíl kluzných činidel se mění podle funkce tohoto typu činidla a pohybuje se v rozmezí od 0.1 do 3,0 % celkové hmotnosti.

Kompozice používané podle tohoto vynálezu jsou určeny pro podávání jednou denně. Avšak v závislosti na terapeutických požadavcích se může tento režim upravit na podávání dvakrát denně, nebo naopak se mohou dávky spojit na podávání ve formě dvou tablet denně.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v dalším podrobněji vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

Příklad 1
Tablety s 4 mg aktivní složky
Aktivní složky:
- estrafiol	1.5 mg
- nomegestrolacetát	2.5 mg
Mikrokrvstalická celulóza	22,4 mg
(na trhu pod označením AV1CEL PH 102)
Laktóza	60.0 mg
Polyvinvlpyrrolidon	8,4 mg
Koloidní oxid křemičitý	1.2 mg
Glvcerolpalmitostearát	3,6 mg
Barvicí látka B 104	0,4 mg

pro tabletu o průměrné konečné hmotnosti 100 miligramů.

Příklad 2

Studium klinické tolerance v průběhu dvou kontinuálních kombinovaných terapeutických režimu hormonální náhradní terapie menopauzy.

Studie byla prováděna po dobu 24 týdnů na dvou paralelních skupinách, které prodělaly léčebný režim A a C.

Léčebný režim A

- Nomegestrolacetát v dávce 2.5 mg/den každý den + perkutánné 17β—estradiol v dávce 1,5 mg/den každý den.

- Nomegestrolacetát byl podáván formou tablet a perkutánné podávaný Πβ-estradiol ve formě gelu.

Léčebný režim C

- Nomegestrolacetát v dávce 2,5 mg/den každý den -f estradiol—valerát 2 mg/den každý den.

- Estradiolvalerát byl podáván formou tablet.

Cílem této základní studie bylo vyhodnotit endometriální klinickou toleranci během použití režimu dvouhormonální náhradní terapie pro menopauzu tzv. režimu „bez periody v kombinovaných, kontinuálně prováděných režimech léčení A nebo C. Endometriální klinická tolerance byla vyhodnocena podle výskytu (nebo nikoli) krvácení z vagíny, její intenzity a její frekvence, z údajů získaných z endovaginálních cchografíckých testů atd.

- 5 V/N DU

Dalším cílem této studie bylo zjištění obecné klinické tolerance (hmotnost, krevní tlak, symptomy prsních žláz), biologické tolerance (počet krvinek), glykémie. cholesterolu atd.. jakož i chování během léčení.

Volba subjektů byla provedena jako Funkce ..inkluzních kriterií (kritéria zařízení do testu), jimiž jsou:

- s menopauzou:

ženy starší 50 let s přirozenou menopauzou, vyjádřenou klinicky amenorheou delší než 12 io měsíců, ale menší než 10 let. ženy jejichž přirozená menopauza byla potvrzena biologicky kvantitativní analýzou Í^;SH („Follicle stimulating hormone) a estradiolu, tj. FSH v plazmě > 20 1U/I, E₂ v plazmě < 0.11 nmol/1,

- se ženami:

ženy nepostižené hysterektomií. jejichž index Quetelei [hmotnost v kg/(vvška v m)²] < 27. které měly pravidelné cvkly před menopauzou, nikdy neprodělaly náhradní hormonovou terapii v souvislosti s menopauzou, nebo byla u nich aplikovaná dobře tolerovaná náhradní hormonová terapie (bez abnormálního krvácení) s přerušením na více než 6 týdnů, s endometriální tloušťkou měřenou endovagináhlí echografií < 5 mm, které přijaly nabídku náhradní hormonové terapie pro menopauzu, které by rády aplikovaly hormonovou terapii bez period, opravňující estroprogesta2(i tívní hormonovou terapii po nejméně 6 měsíců; pokud se týče spolupráce : ženy souhlasily s podřízením se požadavkům studie, kdy psychický a intelektuální profil by umožnil předpokládat dobré sledování léčení, s mamografem s datem méně než rok od data zařízení do studie.

Na začátku léčení sc pacientky podrobily inkluzní (zařazovací) konzultaci (C,). kdy účelem bylo 25 ověření, zda byla respektována uvedená inkluzní kriteria a zjištění, zda endovaginální cchograf je normální a je třeba získat písemný souhlas pacienta se zřetelem na participaci.

Pomocná konzultace (C₂) byla uskutečněna mezi 9 a 11 týdnem léčení, účelem bylo ověření, zda prsní a endometriální klinická tolerance jc tak dobrá, jak jc to třeba pro další působení.

Posléze konečná konzultace (CO byla uskutečněna ve 24 týdnu léčení.

Pacientky, které žádaly pokračovat ve studii, mohly po dalších 24 týdnů participovat na estroprogestatívním léčení podle téhož terapeutického schématu. Prodloužení studia tedy umožnilo 35 monitorovat situaci po 48 týdnů.

Analýza studií

Výsledky 1

Z připojených tabulek 1 a 11 jsou patrné rozdíly vc výsledcích na amenorheu (tj. bez krvácení od 0 do 24 týdnů) a na první a/nebo endometriální toleranci jako funkce estrogenu.

-6í / MIVIHI I 1 Z <_ z . Af/vrvÁ· uu

Tabulka I: Léčení A

x

>

o

I

ro

E

ro

Ή

•H

CO

o

*

0

>φ

Ή

ro

E

c

x

X

π

—i

OJ

X

V)

'ro

0

ro

>u

'Φ

0

Π3

o

•

X

Φ

c

íX

CM

>

f—1

o

3

0

□

m

*

.,~f

ro

Xi

X

o

Φ

ro

i—1

X

TI

íX

4->

0

w

ro

rJ

X

,x

ro

w

0

Φ

'<□

ro

o

Φ

w

X

K

N

H

Φ

ro

>

a

ÍX

x

X

>tn

N

f--1

>

ω

’>

'rH

ro

OJ

Ή

Φ

0

X

ω

0

ro

X

c

0

ro

E

X»

H

N

>φ

E

ro

+ >

H

Φ

<—1

11

ω

N

ro

X)

'•-4

ω

N

>u

x

u

ro

φ

o

E

x

0

OJ

ro

•Φ

1

ro

x

φ

x

X

ro

>

i—<

ω

^—1

ro

>

φ

tj

X

Ή

<4

X

ro

Xi

a

o

c

w

>

ro

TJ

X

l-----1

>u

.V

ro

<Λ

r4

φ

tn

ro

Φ

•ro

'Φ

X

ro

x

>u

a)

ro

H

1—l

ro

Ch

Φ

ro

oj

ro

1—1

>

ro

-X

X

ro

>

φ

U

ω

φ

X

x

ro

c

φ

•“Η

ω

0

ω

φ

'Φ

r“—I

Φ

X

x

X

x

X

x

0

a

•k

ro

f—(

X

>u

X

o

>

O

X

E

M

Φ

υ

M

n

ro

in

1—í

e

ro

'<o

o

'Φ

ro

>φ

ro

<—<

ID

a:

ro

^ro

0

E

φ

0

í-S

0

φ

E

X

>—i

c

0

ro

Xř

0

>10

O

o

c

ro

0

ro

c

ro

Q,

X

c

X

H

r~>

C

ro

0

ro

0

>Φ

X

c >

n

Φ

Ό

x

Φ

OJ

φ

OJ

>Φ

X

ro

c

•

N

Φ

ro

X

φ

X

XI

o

Φ

o

E

ro

>,

E

G

'>

<—1

‘r-4

OJ

Φ

X

E

Ή

E

Φ

O

ro

E

[X

ro

ω

X

ro

^4

X

-TO

E

oj

m

ω

ro

E

>

ro

X

Cl.

ro

				X)		lD	iD	lO	iui
X		CT4		Ol		σ\	σ)	0Ί	σι
ί Φ Ή		•
x ro		O	r-1	l—f		r-i	OJ	(O	co
ro φ		1-------1		o		o	o	o	o
>u ·υ		>	<	í			.
ro -φ		Ο-	íT	σι		VD	X	o	o
03 r í		ι—i	o	o		i—i	1—(	rH	OJ
					O
					T-4 ro

					0
A					ro
CL					φ
X					r~H
					O
Ή E X Ή					X
Η X					Φ
>N X					>ro
J Φ				o	X				0
>. >ro		Φ	Φ	ro	0	Φ	Φ	Φ	c:
> a		c	c	ro	X	c	ro	ro	ro
	υ
	Ή
>,	w
f/i	>φ
X 3	E
o ro
a	0
ro o	c
X c	Φ					co
0 Φ	Γ;	OJ	CJ	V0		o	cc		iO>
Q E	ro	r-	00	OJ				OJ	lO

LO co \r

OJ úl (Ti

X) o

co o

C 'Φ >

OJ '—I o

X ω

>Ui O XI c o ro Ό o4X1 *tr xr

X

0) 'T OJ lD cn

T o

o (A *ro

φ >ro O XI ro o ro x o

co

HIV 4Π J » > f te o 17-ru·*- U* V

> g '03 c N 0 CU	íd W d M 0 d ai g <d	<d Φ X! X 0 0 Φ g rtJ	fd ty x: x 0 0 Φ g íd	fd φ x Cl 0 c Φ g íd	> >, Ό ό 0 0 ω Ό Ci O X > (0 X X íd Ή L· d N φ a X Φ O X X <-1 « C φ H - X <d 0 Ή Φ £ C X -l u — Oj 0 z! g d d ή OOd g '>1 Ή íti X g	stálé slabé krvácení od 5. týdne až do přerušeni	íd Φ XI X 0 c Φ g ω
^r4 c — >—1 g ><d g '1—ί X nj +J Λ! 0 ω v a g χ χ O 2 TJ Ό 0 Φ d Ή >X y jj a	OJ 1—1 '05 4-> ω t—1	'T τ—1	φ x 'íd X (/) *T	Φ >td 4-) tn OJ	O) ''x X	0 c Φ *X >φ g Φ C 05	Φ X O) X cn 04
Doba trváni léčeni (týdnu)	X X Φ 'T OJ	X X Φ OJ	X X Φ c OJ	x X Φ M* OJ	X» X Φ 'T OJ	0 c Φ > íd X CO kO (C N >	X X Φ 'T OJ
Λ4 Φ Ή d <(Ú o >u »0 rtí ><D OJ r—j	m 05 r- 0 OJ O	ď) σ> 0 OJ	m ch M? <0 10 OJ	iD 05 LO O 05 04	lO) 05 V) 0 0 <—1	ID 05 φ O OJ 1—í	in 05 X O O r-1
E-< a; 1 Ή g 4-» Ή Ή X >N Ό 2 Φ . > X > a	0 d Ό5 > 0 x Φ X 0 X Φ >X 0 Ό £ 0 íd Ί3	O d OJ > 0 X <y r—1 0 X 0) >X 0 XI d 0 íd Ό	O d > 0 x Φ X 0 X Φ >x 0 XI c 0 ro Ό	0-	0 d '<d > 0 X Φ X 0 X* Φ >X 0 XI c 0 «0 Ό	X f—i 0 ,x X d	O c 'íB > O Cl Φ i—1 0 X (D >X 0 XI d 0 íd TJ
u •Ή >1 « V) >Φ υ 2 g 0 0 x d 0 fl O C XI C Φ 0 Φ g Q g Ό	cn 1—<	σι 05	?—i CNJ	X> 05	tn ÍP		00 01

1 c
	Φ >u 'Φ 1—1	Φ
		r4
	c	(13
	Ό	X
	'>	Φ
	X	X
	x:
	u	X
	X	d
		o
		6
	id	0)
	Ό	o
		íd F---1
	OJ	a
	11	φ X
	φ	X
	N	d
	d	Ό
	Φ	co
	X	X
	X	X
	Φ	‘td
	* X	d X
	X	d
	3	1—1
		•«3
·.		d
>1	Ή	0
X.	d	g
>	φ	X
X	>N	0
1------1	O	XI
X	0
»φ		II
>	TJ
V)	0	H
>	X	(X
>	cu	X

-8v Z 2984G2 Bo

Závěry

Z 16 léčených pacientek s - 1 zanechala sledování, tj. 6 %

- 15 skončilo po 24 týdnech sledování, tj. 94 %

- 13 prodloužilo léčení (24 dalších týdnu): 81 %.

Dvě extenze (tedy prodloužení) nebyly uskutečněny z důvodů, které nesouvisely s léčením jako io takovým: pac ienty pokračovaly mimo rámec protokoIu.

Tabulka II

Léčení C:

Nomegestrolacetát + estradiolvalerát per os.

			T		i
	φ > E O		Ή
	d o e r		X		>
	Ό X! Φ	X X	(0	0Ί
	'>'Φ > r- X	d X	Φ	X
	Φ X x cm (J	X x	X	Φ	o
	0 'ftJ —' Φ	o	0	O	X
	c · ώ a c	ri X	0 x	d X	'Φ
	0 CD >, UJ -{j	m >φ		(0	X
	W > —Í X >	C	a φ	Li >N	(U
	CG C U X	0		a oi	r—f
	a Ό o χη ω	a	o o		w
	X -rl	g	d x	ίϋ ·
	oj Ό X 0 f»	X φ	Φ Ή	C OJ	,________.
	C oj OJ o X	C C	> N		Ή
	X '0 0	Φ X	d o c	X X	d
	X X cn x c a	0 >>	X > X	01 o	T3
	m o o x ω	ΜΠ X	(0 Μ X	r—1
	Ή Ό CO >ÍO -	>	ífl Φ Φ	X -H	LO
	XX qj >1 a	14 ·	N £ X	X
	W > X > X	X ÍTi	d	·. 10	—
	- Φ X N C		- - 0	Ω Φ
	Φ --1 0 0 Φ	01 0]	Ífl X X	φ X	OJ
	Φ 0 C d hj	X	Φ co	X o	X
X	X XI Φ > X -Φ	0	X 0 X	Μ n	0
e	M '10 X X	to m .	h > U	u	to
>(ΰ	O '01 C 0 Φ	X X	0 ol x	O 'Φ Φ	H
d	C C Μ X x X	a χ φ	c a c	ccc	a
N	Φ Μ Φ qj [0 Φ	φ n a	Φ CO ·—1	0) U Tj	φ
o	β Ή Xf X <0 X E	Φ oj	£ <U 0	Ě X ’>
CL	oi e a x ό a ε	h g x	<ϋ d x	φ £ x	X
Ή
c —
M £
'Φ β	O 0		0		O
Ή	C X		c		c
X Φ	Φ u		Φ		Φ
O X 0	>C φ		X		»L\|
o x a	>ω .		>ω		>Φ
£ >G x	£ M		E		£
OSO	Φ X		Φ		Φ
t 0 Φ	C d	L0	c	OJ	d
£ X X	0	v		X
ω x a	X X	m	C\J	vr	m
'‘H	>		>		>
c
'flj	0		0 0		O
>	X		c c		d
	Φ		Φ ti		φ
X Ή <3	>	X	>	X	>
d C	Φ	X	01 X	X	oj
(0 OJ t	X	Φ	X	Φ	X
X *o '>	10		w ·		to
O 'Φ o	01	*T	qj o	<T	Φ
0	N CO	04	N -H	O)	N
			NT	m	X
x			cn	σι	04
GJ X
X C	1—1	r-l	r-4	r-4	CxJ
•Π) Φ	i—1	i—4	i—1	O	O
>0 ‘0	-	•
01 -CD	r-í	ω	OD	O	XD
M ,”(	Od	Ol		m	O
		0	0	0
		c	c	C
		'01	'Φ	'01
		>	>
		0	o	O
H		u	Jh	Li
ΰ4		Φ	Φ	Φ
X		X	r—1	X
		0	0	0
£		X	X	X
X X
rd 4-J		Φ	Φ	Φ
>N X		>Li	X	>h
O Φ ,		0 X	0 X	0 X	0 .
X >Li	Φ	c o	C 0	C 0	C
> a	c	οι X	01 X	m tj	03
u
n-4
> to
m >o
Ό 0 £
O nj s
a o
λ o d
X c ω					i—l
0 Φ £	ÍN	LD	ml	o	CJ
Ω E φ	r~í		CD	LD	i—1

tlak na prsou mininálni intenzity od 2. týdne do 8. týdne; Zastaveno pro bolesti hlavy, noční poceni a krevní tlak 17/1C

	3
	tn					X □		o
	P			1—f		X X «0		X
	CL					— W X		*
	0			g *tN		Φ X		X a
	JZ <0			O d		Ή i—1 X		G X
	-a) d			X		G 0 X	•5	Φ X
	G			0 -		Φ X .h cn	G	>O N
	P X			CL Ή		u G d	n	'Φ G
	X X			G		'd tj tj E		x φ
	E v)			•G TJ		> 0	CN	X
	Φ			C		x ω x o	r 1	>N β
	Ό X			TJ x		X x —- X		<0 X
	O o			'>1 X¹		CL CL	X
	W X			X		O Φ >	G	x G
				x 0		X X 0 ·	Φ	x 0
	a x —			cn a c		«Φ tn -x c ω	u --	C X
	Φ O G			r-i Φ Φ		X N Φ Φ	'd Λί	Ό d
	'> a			0 >		d % G > u	> Φ	•—t
	KO G Tl			0 'd d		x — Φ to tn	X CL	rX tn
	P '>			a > x		tn g x x X	d	i—<
	- X +J			P CQ		G G w d	X	d
	<0 E	d	03	co X (0	d	>, TJ -x d	d	d c
>1	φ >	CD	Φ	CD N	φ	TJ '> N Ή	TJ x	TJ
X	X Ή	X	x	X d	X	0 X X G	O X	0 0
£	P >	P	X	X TJ X	P	in G — u	tn x	tn x
•tú	O G c	0	0	0 0 c	0	X > Tí G -X	X o	X X
c	G X TJ	G	G	G ω φ	G	CL (DCx	CL X	CL >N
G	0) d	Φ	Φ	Φ X >U	Φ	Φ x >X TJ CL	φ >φ	Φ X
0	£ X CN	£		g CL X	E	G x ->i	Px	C
íl·	ttí X —	d	d	φ φ <-“i	d	^r tí <n x d	r~I ¹ *	x tn
Ή
g —
’—fcí				0				0
•d E				c				c
-X ---				Φ				Φ
P Π3				>x	Φ		Φ	>x
μ Λ! O				>φ	i—í		i—J	>φ
OJ x a				E	d		d	E
E >d				Φ	X		X	Φ
CCT				G	ω		tn	G
Ό C Q)	CN	VT	co			m
G < x				**	s		>
ω x cl	Od	I”^-*1		Od	i—1	(N	ÍN	lO
x				>		>		>
c
oj				0 G		0 G		0
>				C G		G C		G G
P —	•	*	f	Φ TJ		Φ T)	•	Φ G
X Ή O	P	X	X	> '>1	X	> '>	X	> X
g g	X	X	X	Φ .u	X	(0 X	x:	(O '>i
<ΰ φ Ό	Φ	Φ	Φ	X	Φ	X	Φ	X X
X ><J ’>				tn		cn		ω
0 X X	'CT	NT		(0 00		(0 ‘X	T	d ·
Q r—\| —	CN	CN	ÍN	i—i	CN	N ,Ί	CN	N T
	ιΌ	lD	tn	Ul	cn	in	lO	un
Jlí	cn	03	cn	cn	cn	cn	cn	03
Φ X	*			>	•	•	•	•
x G	<N	rt	cri	ď)	X)	CD	CD
*d ω	o	o	o	o	o	O	O	o
’U »u		•	•	<	•	•	•	•
<0 'Φ	r-	n	o	00	CN	CN	cn	T)
M X	CN	i—<	CN	o	CN	i—1	—¹	o
	O		o	o	O	O		o
	c		G	G	G	G		G
	d		'd	'd	>d	'<0		-d
	>		>	>	>	>		>
	0		0	0	O	0		0
H	u		P	X	u	u		P
Ctí	Φ		CD	Φ	Φ	Φ		Φ
rc	X		i—1	r—(	1—i	rH		>—1
	0		0	0	0	0		0
X g	P		X»	X	X	X		X
X X
Ή X	a>		Φ	Φ	Φ	Φ		CD
>N Ό	>P		>P	)P	X	>x		>P
2 Φ ,	o X		o x	0 X	O X	o X		O X
>1 X	C 0	Φ	C 0	G 0	G O	C 0	Φ	q o
> a	d Ό	G	d TJ	d TJ	d TJ	d TJ	G	d TJ
o
Ή
> U)
ω >ω
Ό □ £
0 ΰ x
CL O
d o g
x g φ				o
o Φ g		CN	NT	t—l	VD	o	r-t	00
M E <0	’Τ	CD	x	t-H	i—1	CD	rH	ro

- 11 Závěry

Ze 14 léčených pacientek:

- 6 zanechalo studie, tj. 43 %

- 8 dokončilo studii za 24 týdnů, tj.57 %

- 7 si prodloužilo léčení (24 dalších týdnů): tj.5O %;

% s amcnorheou (tj. bez zjištění krvácení za 24 týdnů): 43 %.

Výsledky li

A. Pozorování

Zatímco nejsou podstatné rozdíly mezi dvěma skupinami A a C, byl pozorován u léčení typu Λ nižší počet dnů, jež uplynuly během všech 24 týdnů studia.

B. Endometriální klinická tolerance

Nej významnější absolutní procento amenorhei bylo zjištěno ve skupině A stím, že rozdíl jc patrný ve fázi II (13. až 24. týden léčení). Jak to bylo již popsáno v literatuře, procento amenorhei stoupá s časem, takže pro skupinu C to odpovídá 35.3 % během prvých 12 týdnů léčení a 46.1 % během posledních 12 týdnů.

Připojené tabulky III, IV a V dokládají dosažené výsledky

Ame nor heci

Analýza léčení

CN r4 >N od

Φ N oj

M

I—I

J r>

CQ <

H

Ol	(£? f^4 CO O	CD í—l m o
Skupina C \|	<*í	cn Γ' S K Lf) v_r CO <0	Γ' cn ». h sr ď) r~ cn
4-1 (D >0 O ÍX	Ί--- V0 r4	ί r-4 rH 00
< 01 d ÍX zi ω		o o Lf) tT)	O O iT) ď)
4CD >U O ÍX	o σ>	(Ti <n
Celkově \|	Λ-	CM Γ-- X x. r- CM cn íd	Γ— CM CN Γ' uj m
P CD •O O ÍX	<Ti CM ^-i n	CM m ^4
	01 0 φ d Φ £ m C L k 0 c 0	0 d Φ m c S c 14 > 44 w

cu

N 'OJ m

O £Í >(D Ό O μ ÍX >

Ή σ> oj g o h 4-J CD £ <0

CD >N Ή JJ O íx t—I ><D £ CD rt .Y

CD JJ C Φ '1-4 υ OJ a

N '(0 c tJ 03 XX

				CN			CM		'T
0u				—4			in		rn
			X·	'J		LT)		nr
				x	X.		x		·.
				o	o		CM		<0
	+.	X	r-		CN		tn
					tn
	u	•Ό 01	CM	<—t	Φ		O		o
u	><d E	O £ TS '· > C	+1	rn	+1	CM	+1	r-	+1	CO
(Π d Ή			o		O		o		o
d ÍX	4-J -H £	cn		σ\		i—i		CM
ÍX			CD		o		CM		»—i
3
44	4-J
:.c	CD
	>0
	0
	ÍX			r-	O		r-		r^·
			r“l	t—t		i—Ί		rd
	+s		LD		CM		r-
	ι .	a	-		χ		-
<	ř4	C £	M¹	o	O		o	o	m
>QJ	Ό *»		r-		CM		r4	X	’Μ’
01	£	'> G	+)		Ή	<♦	H	-	o
	P -rl		o		O		O		O
d 1—t	k\| ÍX	£	rM		r		00		4-1
ÍX ;J			σι		O		f—{		r-4
44
ω	4-J 0) ><J a cx			co	co		00		00
			>—1			c—i		r-4
	+1	X	r-4		•-4		rr		CN
		rd	x		X		v		X
	C £	CN	o	O		o	o	O
	>qd	TJ ··		n-		CM		1----1		CO
>CD	£	'> d	41	- >	+J	..	+1		+ )	>.
>		4-J -H		o		O		o		ω
0 44	kl CX	j£	i—l		Ců		r-*		<N
el			cn		O		CN		rH

u	4-J
	CD
	>CJ
	0
	a			r~í	r~4		,M		r4
			LO	LO		m		tn

					»ω
			-4		£
			d		o
			Φ		d				4->
			υ	—.	a.				CD
			•01				a		>CJ
			>	d			d		0
			M	u	03		TJ		ÍX
			44		4J		'>	N—1
					N		4->	d
			^<-4	£	N			φ	>	Ό
			d	CD	c		40	u	0	0
			Ol	44	CD		Φ	'CO	44	co
			>	<-4	+J		>u	>	r~i	Ή
				Φ	d		0	Li	a>	ÍX
				u	J-4		Í14	44	u	a>

/ ’ ' r 4 Μ-» rt ' ± /(lilu L>U

OJ >N

CO > c Ti '> JO

X

M M

0) bJ 'ίΰ

ÍJU ' ·* > I—I

Ní

D

CQ <<

ÍL	<£> Ο Ο Ο	tc o o o
ο ίΰ C •Η CL σ JZ ΙΌ	ι>Ρ	r-t GO to co oř ιρ	CO ,-H co <0 iP
χ> Φ Ό 0 α	<0 Γ-	r- to
Skupina Α		Γ- co ΙΌ ΓΠ to m	CO O X X 00 tD m to
Ρ ο >υ ο CL	í\l rd	oj kO τ—i
Celkově		tP cm rm	uO S. X > OJ LO 4T
JO 0 >υ 0 α	o o OJ OJ	o- O OJ OJ
	0 flj C (D φ <ΰ c JO Uj o c o	o tí Φ ιΰ a >1 (Z tj > Oí ω

Φ N 'ítí m

XZ >ω Λ O μ ο.

Ή -Η σ' ra Μ Ο Χι JO ω Ε tn ω >Ν (.1-1 JJ τ Ή >φ

P

Φ

Π ω

Η υ ιΰ α

Ν ((ΰ c η ίθ ΧΝ1

ÍXl			CO	LP	r		OJ
			vH	LP	o		Ο
			O	Ο-	o		ο
			X	χ	X		χ
			o	O	o		ο
	+1		Ο-
	X	χ	co	Ol		ιΡ
	M	-3 ιΰ	o	X	X
υ	>Φ	P g 73 *	iP +i r-	o	t—1	Ή r-1	Ο	Γ
r*	_oĚj	'> p		+1	Ή		+1
i-l	JO -H	in o			O		ο
Ή	CL	E	-	o	CO		«3
CL P			00		X
		t—1	«-“<	CO		ί—1
>t
CO	počet		co	CO	co		CO
		1----1	<-4	<-4		τ—ί
	+1	X	co	OJ	t£>		ΓΟ
	<.	Ό ιΰ	X	X	X		X
	w	C E	co oj	o	O		ο
<	’Φ E	Ό “	vr			σ\
	'> fZ	+J ·*	+1	+1	>	-Η	.·
ίΰ	3	JO —1	o			o		Ο
tí •H	M CL	Ě	OJ	to	Γ0		CO
CL			CD	o	i—1		C?


,x
10	JO
	Φ
	>u
	0
	CL		00	CD	00		C0
		t—1	rH	rH		!—1
	4-i		I—I
	X	X	i—1	to		C0
	í .	O <ΰ	CO	X	X		X
	M KD	tí E	UD	O	o	OJ	ο
>0)	TJ ··	+i r-					ο
§	^k> tí	• ·	+1	+1	*·	+1	··
>		40 -M	cn o			o		ο
0	H	E	X	CD	cd		C0
λ;	CL		co	X			X
<—I Φ			rH	o	OJ		ι—I

U	JO Φ KJ 0 ÍL		O	o	Γ'		Γ-
		'T	'O·	<T

				L<
				>φ
			Ή	g
			tí	-B
			Φ	Li			JO
			0 --	CL			φ
			'<0	—			>υ
			> tí		tí		0
			Μ Ό	í0	72		CL
			o: ---	JO	m-4
				Ή	JO	tí
			ή g	N		Φ	>	Ό
			tí Φ	c	JO	υ	0	0
				Φ	Φ	'ίΰ	Λί	(0
			> -4	4-·'	>O	>	r—1	Ή
			h Φ	tí	O	Μ	Φ	α
			H U	H	CL	Λί	υ	φ

	S c ti	,-Χ¹ OJ	ííí·¹ Γ X LO	σι X 'T	Ol Ch ΙΏ	c*P U-) CD	C*> o 'T yo
r> +1	X Π3 É
HD		‘‘	LT)	co	+(	··	<4?	i—<
> O	•Φ	G Ή β	+1	-·	c®		+1	··
			f—í	OJ	τ—1		<#>	<tf-
íl)	c<		s	X	X	X
O	ti		cn	CD	Ό	03	OJ	rr
		OJ	00	Ο-	Ch	m	lD
			1	¹	Ι	1	’Τ	1
	r
	<P >ú				lD		o
	0				<T		ΤΓ
	a
	m
	u
	03						Γ--1
			*				0
	t—d						Ή
	υ		*		•		Ό	Ή
					X		d	ε
	H		*					•X.
c#-	N				Ή		-M	tJI
	Φ		-		•		in	ÍX
O	Ě		<		Lu		ω

<13

N ^l01

C .,~l β </)

C ro

C< n 'ftí >

O

N oj

G ω ή

LQ

C <ΰ jj o c H β c

•H c

OJ r—|

II

Ch <

folikulárni stimulující hormon

II a

w ώ

- 15t f tm v ί im |

Relativní variace hladiny estradiolu je velice důležitá pro tyto dvě skupiny (Δ % = 567 % vc skupině A a 609 % vc skupině c). p - 0.004.

Tabulka VI je jinou studií, jež byla provedena. Podle této studie je zajímavé zjištění, že za použití nomegestrolacetátu je % podíl pacientek s absolutní amenorheou (se zahrnutím všech forem estrogenové terapie) větší od třetího měsíce léčení, kdy 42,5 % proti 33.3 %. Při léčení uvedeném výše je třeba čekat až po 12 měsíců léčení, aby se dosáhlo procento 42% pacientek 10 s amenorheou. jež zde bylo dosaženo po 3 měsících, přičemž populace je porovnatelná se zřetelem na věk, hmotnost a délku doby od menopauzy. Navíc byl zjištěn v předchozích studiích estrogenní účinek, který nebyl zaznamenán v této studii. Na druhé straně tato studie ukazuje na dávkovači účinek progestativa během posledních 9 měsíců léčení: Čím nižší je dávka progestativa. tím lépe sc cyklus kontroluje.

Posléze jc zajímavé poznamenat, že neexistuje porovnávání mezi stavem amenorhei v měsíci a endomeriální tloušťkou při měření endovaginální cchografií. Tato tloušťka se mění v rozsahu + 1,6 mm v průběhu během 6 měsíců druhé léčené skupiny.

- 16ίΧ ¢9 m

Ο cn ο ω ο

σι τ---1 ο

C0 rH

ΓΩ

Ο

CD η α>

CD

ΓΩ ο

*-τ ο

* ο

	týdnu
υ	+-1
(Π	>Φ
Φ	β
Ή	»Φ
a	Ρ
Sku	a

X <υ β

C ’#—J β

ΓΗ γω +ι ·· ιΌ σ ιΠ

r-	(Μ
χ ψ—I	%►
γ- 09	C9 CD
r-H	Γ-
+ι ·	+1 '
τ—i	04
Γ- r4	00 1-4
χ	*
Ο	Ο
ίΡ	CD

Οχ!				CT)
Ο	ΙΡ	0-	Γ·	χ	ο
V	θ'	*	*	09
ο		ο	00		--4
	!“Ι		CXJ	+1	>·
+1	·	+1	··		Ο
	Γ		97	OJ	r-H
ι-4		ď)	χ		γΗ
CD		ν	Γ-	τ-4
χ	1—I	ΓΩ	ι—1	CM
Γ’··1		09		τ-4

ΓΩ (XI ο CH +1 ”

Ο ιθ C£J (Ω ο

<ϋ £

Ή a φ λ: ω

ΐΠ ¹ c+í’

ΓΩ θ'

Γ^

C0 γΗ

Ρ Φ >υ ο

Λ

Γr-H

Γ~- Γ- Οι—I ι—I v—I

Γ’—I ’Φ C

	09
C0	γ-
χ	χ G0 «—<
ο <Φ	Γ- ο ο
	4 +1 Ρ
+1 ·	+1
C0	ιχ 9* Ω
0\ «σ	IT) r4 Cí> U~i
X	X X
η	CO ,-4
LT)	<Γ CD

ι—1				υΊ
Ο	ιΌ	χτ	CD	X	ο
X	Γ-	X	X	09	ντ
ιΟ	X	ο	ιΓ)		γΗ
	ι—1		C9	+1	··
+1		+1	··		Ο
	θ'		θ'	σ\	1—1
09	ιΠ	(Ω	X	X	i—1
CD	X	X	σ	r
X	r4	ΟΩ	τ-4	09
-—1		09		T-i

(X) ο σ + 1 ·· ο CD CD

C0 Γοι

C Η a φ >: ΟΩ

Ρ Φ >υ ο a

Τ’ -4 0C

ΧΓ CO

Γ (X) ιΓ) ρ Φ κι ο Q.

σι σι σι ι—τΗ r-H

-Ρ ω >υ ο α

Μ >

X ίΦ

Η

Φ Ρ q φ •Ρ

U 01 ÍX «4 Ρ V) Η Κ| Φ Ρ >:

Φ Κι 01 χ: ο >Φ >

Ο Αί ι-4

Φ υ

Ρ φ >υ

Ο a ί© ο

+ι

LD 'Τ CD tn sr

Ο

- ΤΓ lT> (Ω

Γ-Ί +1 ·

Γ~

CD (Π _r-4 LT)

CO + 1 *· <Μ Ο xr C0

cn r4 ο σι τι ·· ο CD CD

9Γ >Φ > ο jx r“4

Φ ο

ςτ

U1

VT χΓ t-O ΙΟ)

ΩΓ ιΡ

ΧΓ

Lp ιΡ

Φ >U

Ο a ο σ> ή .*’ ·,Λ0 m χ>

Ι-l CO ΓΩ CO r- rι—ι ΓΩ

Αί >φ

Η	ίσ
φ		Λ4
Κι
0
		-Ρ
φ	Φ	ω
β	U	0
(ΰ	»•4	C	φ
	ιη	JJ	Αχ
Λί	>φ	Q	)φ
>φ	β	β	'>
>		d	>

-Ρ Φ rX Φ -Ρ

•ϋ σ a c -χ 0Q Μ -- CQ σ>

CL £0 Q

Η

ÍŽ

X

Η «

ί£

X

Ν

Ο χ: υ Ό φ >ρ a

- 17Vysvětlivky:

HRT = hormonální náhradní terapie (Hormone Replaccment Therapy)

SBP = systolický krevní tlak

DBP - diasystoličky krevní tlak

Claims

1. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0.5 do 3 miligramů estrogenu vybraného ze skupiny zahrnující volný estrádiol. esteriOkovaný estrádiol a konjugované estrogeny koně, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné

15 pro perorální podávání, pro výrobu léčiva pro léčení estrogenních poruch u post-menopauzální ženy pro podávání kontinuálním způsobem nebo přerušovaným způsobem během intervalu 21 až 25 dnů v měsíci.

2. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramů estrogenu vybra20 nélio ze skupiny zahrnující volný cstradiol, esterifikovaný cstradiol a konjugované estrogeny koně, (ii) od 1,5 do 3,75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné pro perorální podávání, pro výrobu léčiva pro prevenci osteoporózy u post-menopauzální ženy pro podávání kontinuálním způsobem nebo přerušovaným způsobem během intervalu 21 až 25 dnů v měsíci.

3. Použití farmaceutického prostředku obsahujícího (i) od 0,5 do 3 miligramů estrogenu vybraného ze skupiny zahrnující volný cstradiol. esterifikovaný cstradiol a konjugované estrogeny koně, (ii) od 1,5 do 3.75 miligramu nomegestrolacetátu, a (iii) farmaceutické excipienty vhodné pro perorální podávání, pro výrobu léčiva pro zastavení ovulace pro podávání kontinuálním způ-

30 sobem nebo přerušovaným způsobem během intervalu 21 až 25 dnů v měsíci.

4. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde estrogenem je ester estradiolu.

5. Použití podle nároku 4, kde esterem estradiolu je estrádiolvalerát.

6. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde farmaceutický prostředek obsahuje 1.5 mg volného estradiolu.

7. Použití podle nároku 4, kde farmaceutický prostředek obsahuje 2 mg volného esteru estra40 diolu.

8. Použití podle některého z nároků 1 až 3, kde farmaceutický prostředek obsahuje 0,625 mg konjugovaných estrogenu koně.

45

9, Použití podle některého z nároků 1 až 8, kde farmaceutický prostředek obsahuje 2,5 ing nomegestrolacetátu.

10. Použití podle některého z nároků 1 až 9, kde farmaceutický prostředek obsahuje 2,5 mg nomegestrolacetátu a 1,5 mg estradiolu.

Konec dokumentu