PL192979B1 - Zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji - Google Patents

Zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji

Info

Publication number
PL192979B1
PL192979B1 PL332610A PL33261097A PL192979B1 PL 192979 B1 PL192979 B1 PL 192979B1 PL 332610 A PL332610 A PL 332610A PL 33261097 A PL33261097 A PL 33261097A PL 192979 B1 PL192979 B1 PL 192979B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
estrogen
estradiol
use according
treatment
Prior art date
Application number
PL332610A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332610A1 (en
Inventor
Michael Lanquetin
Jacques Paris
Jean-Louis Thomas
Original Assignee
Theramex
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9496456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192979(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Theramex filed Critical Theramex
Publication of PL332610A1 publication Critical patent/PL332610A1/xx
Publication of PL192979B1 publication Critical patent/PL192979B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/811—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving sex selection or contraception

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji zawierajacej (i) od 0,5 do 3 mg estrogenu wybranego sposród wolnego estradiolu, zestryfikowanego estradiolu i sprzezonego estrogenu konskiego, (ii) od 1,5 do 3,75 mg octanu nomegestrolu i (iii) farmaceu- tycznie dopuszczalne zaróbki do podawania droga doustna, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, w którym kompozycje podaje sie w sposób ciagly lub przerywany przez 21-25 dni w miesiacu. 9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierajacej (i) od 0,5 do 3 mg estrogenu wy- branego sposród wolnego estradiolu, zestryfikowanego estradiolu i sprzezonego estrogenu kon- skiego, (ii) od 1,5 do 3,75 mg octanu nomegestrolu i (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zarobki do podawania droga doustna, do wytwarzania leku przeznaczonego do zahamowania jajeczkowania. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie oraz do zahamowania jajeczkowania. Preparaty farmaceutyczne utworzone są z połączenia estrogenowo-progesteronowego, a celem ich stosowania jest wyrównanie niedoboru estrogenów w naturalnej lub sztucznej menopauzie lub w celu zahamowania jajeczkowania u kobiet w okresie aktywności jajników.
W szczególności przedmiotem wynalazku jest połączenie estrogenowo-progesteronowe, charakteryzujące się tym, że składa się z dawek jednostkowych, zawierających połączenie progestagenu i estrogenu, przy czym oba te składniki obecne są jednocześnie w preparacie w dawce terapeutycznej. Preparat przeznaczony jest do podawania doustnego.
Jak wiadomo, przewidywana długość życia kobiet na przestrzeni ostatnich niecałych stu lat wzrosła z 50 do 80 lat, natomiast średni wiek początku menopauzy pozostał niezmieniony. Tak więc kobiety przez jedną trzecią życia pozostają w stanie niedoboru estrogenów, który jest przyczyną zwiększenia zagrożenia osteoporozą i chorobami układu sercowo-naczyniowego.
Sekwencyjna terapia zastępcza w menopauzie znosi objawy przekwitania i zapobiega osteoporozie i wystąpieniu chorób. Wytwarza ona sztuczne cykle miesięczne, po których następuje krwawienie z odstawienia. Ten schemat leczniczy, szczególnie korzystny dla kobiet, u których menopauza rozpoczęła się niedawno, nie zawsze jest jednak dobrze tolerowany przy dłuższym stosowaniu, co częściowo tłumaczy mniej dokładne stosowanie się do zaleceń lekarza (Drapier Faure E., Gynecologie, 1992, 43: 271-280).
W celu usunięcia tej wady dokonuje się ulepszeń preparatów łączonych, w których oba składniki przyjmuje się jednocześnie, przy czym pochodna progesteronowa wykazuje działanie przeciwstawiające się w sposób ciągły działaniu estrogenu, wywołującemu proliferację śluzówki macicy, poprzez spowodowanie zaniku śluzówki macicy i w wyniku tego braku krwawienia z odstawienia (Hargrove J.T., Maxson W.S., Wentz A.C., Burnett L.S., Obstet Gynecol, 1989, 73: 606-612).
Ten schemat terapeutyczny „bez krwawień miesięcznych”jest szczególnie korzystny dla kobiet, u których menopauza dokonała się dawno temu. Można stosować go w kursach sekwencyjnego połączenia, w celu poprawy długofalowego stosowania się kobiet do zaleceń lekarskich przy stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej w menopauzie.
Dawkę pochodnej progesteronu, stosowanej w łączonej terapii zastępczej, oblicza się zwykle na podstawie dawki stosowanej zazwyczaj w schematach sekwencyjnych. W tych ostatnich dobiera się taką dawkę, która przy długotrwałym stosowaniu powoduje mniejszy niż 1% przerost śluzówki macicy przy podawaniu pochodnej progesteronowej z przerwami przez więcej niż 10 dni w cyklu, u kobiet po menopauzie, otrzymujących estrogenową terapię zastępczą (Whitehead i wsp., J. Reprod. Med., 1982, 27: 539-548, Paterson i wsp., Br Med J, 22 marca 1980: 822-824). W leczeniu łączonym te same pochodne progesteronowe stosowano w dawkach o połowę mniejszych, niż dawki uważane za skuteczne w leczeniu sekwencyjnym: miało to miejsce na przykład w przypadku mikronizowanego progesteronu, didrogesteronu (Fox J., Baak J., Van de Weijer P., Al-Azzawi E., Paterson M., Johnson A., Michell G., Barlow D., Francis R., VII Międzynarodowy Kongres na temat Menopauzy, Sztokholm, 20-24 czerwca 1993, streszczenie 119), i octanu medroksyprogesteronu (Bocanera R., Ben J., Cofone M., Guinle L., Mailand D., Sosa M., Poudes G., Roberti A., Biso T., Ezpeleta D., Puche R., Tozzini R., VII Międzynarodowy Kongres na temat Menopauzy, Sztokholm, 20-24 czerwca 1993, streszczenie 40), które stosowano w dawkach, odpowiednio, 100, 10 i 5 mg dziennie, uzyskując zachęcające wyniki wodniesieniu do objawów klinicznych i stanu śluzówki macicy.
Spośród pochodnych progesteronu, najbardziej skuteczny wydaje się octan nomegestrolu. Octan nomegestrolu stanowi nieandrogenową pochodną 19-norprogesteronu; zastosowanie go wleczeniu sekwencyjnym w menopauzie, w dawce 5 mg dziennie, 12 dni w cyklu, w połączeniu z różnymi typami estrogenów, umożliwia zapobieżenie przerostowi śluzówki macicy, jak to wykazano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło przez rok 150 kobiet (Thomas J.L., Bernard A.M., Denis C., VII Międzynarodowy Kongres na temat Menopauzy, Sztokholm, 20-24 czerwca 1993, streszczenie 372). Brak przerostu śluzówki macicy potwierdzono w badaniu, w którym octan nomegestrolu podawano w tej samej dawce, 14 dni w cyklu, u kobiet leczonych estradiolem podawanym przezskórnie Bernard A.M. i wsp., Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV Światowy Kongres Ginekologii i Położnictwa, FIGO, Montreal, 24-30 września 1994).
PL 192 979 B1
Leczenie łączone stosuje się najczęściej w sposób ciągły, to znaczy bez przerw. Jednakże, niektórzy autorzy opowiadają się za stosowaniem go w sposób przerywany, na przykład 25 dni w miesiącu (Birkauser i wsp., Substitution hormonale: une indicatiori bien posee et des schemas de traitement individuels sont determinants pour le succes du traitement, Med. et Hyg., 1995, 53: 1770-1773). Celem stosowania przerw w leczeniu jest zniesienie hamowania, wywoływanego przez pochodną progesteronu, na syntezę receptorów estradiolu i progesteronu, co umożliwia uniknięcie zmniejszenia wrażliwości tkanek hormonozależnych. W publikacji Sitruk-Ware R, REV PRAT, 1 grudzień 1995, 45(19) str. 2401-6 omówiono pochodne 19-norprogesteronu, takie jak octan nomegestrolu lub ST 1435 do podawania pozajelitowego, takiego jak implanty lub układy przezskórne.
W publikacji Conard J Iin., FERTILITY AND STERILITY, 64(5), 1995, 957-962 omówiono trisekwencyjnąhormonalną terapię zastępczą, w której podaje się dawki jednostkowe zawierającekombinacje estrogenu i progesteronu, a następnie dawkę jednostkową zawierającą tylko placebo.
Wynalazek polega na zastosowaniu estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji zawierającej (i) od 0,5 do 3 mg estrogenu wybranego spośród wolnego estradiolu, zestryfikowanego estradiolu i sprzężonego estrogenu końskiego, (ii) od 1,5 do 3,75 mg octanu nomegestrolu i (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, w którym kompozycje podaje się wsposób ciągły lub przerywany przez 21-25 dni w miesiącu.
Według drugiej odmiany wynalazek polega na zastosowaniu kompozycji farmaceutycznej zawierającej (i) od 0,5 do 3 mg estrogenu wybranego spośród wolnego estradiolu, zestryfikowanego estradiolu i sprzężonego estrogenu końskiego, (ii) od 1,5 do 3,75 mg octanu nomegestrolu i (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do zahamowania jajeczkowania.
Korzystnie estrogen stanowi zestryfikowany estradiol, zwłaszcza walerianian estradiolu.
Korzystnie kompozycja zawiera 1,5 mg wolnego estradiolu lub 2 mg zestryfikowanego estradiolu lub 0,625 mg sprzężonego estrogenu końskiego.
Korzystnie kompozycja zawiera 2,5 mg octanu nomegestrolu.
Korzystnie kompozycja zawiera 1,5 mg wolnego estradiolu i 2,5 mg octanu nomegestrolu.
Korzystnie preparaty zawierają 2,5 mg octanu nomegestrolu w połączeniu z: 1,5 mg wolnego estradiolu lub 2 mg estru estradiolu, lub 0,625 sprzężonych estrogenów końskich na dawkę dzienną.
Octan nomegestrolu i wolny lub estryfikowany estradiol lub sprzężone estrogeny końskie podaje się w jednej z postaci do podawania doustnego, takich jak: kapsułki żelatynowe, kapsułki, pigułki, torebki proszku, tabletki, tabletki powlekane, tabletki w otoczce cukrowej i tym podobne.
Nowe połączenie estrogenowo-progesteronowe, aktywne po podaniu doustnym, podawane wsposób łączony pozwala na wyrównanie niedoborów estrogenowych w celu zapobiegania osteoporozie i chorobom układu sercowo-naczyniowego u kobiet po menopauzie, lub w celu zahamowania jajeczkowania u kobiet w okresie aktywności jajników.
Lek przeznaczony do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, a także lek do zahamowania jajeczkowania podaje się w sposób ciągły lub przerywany przez 21-25 dni w miesiącu. Ten sposób łączonego podawania można stosować w kilku wskazaniach terapeutycznych. U kobiet po menopauzie celem stosowania połączenia estrogenowo-progesteronowego jest wyrównanie zaburzeń czynnościowych, wywołanych hipoestrogenizmem okresu menopauzy, z zachowaniem zaniku śluzówki macicy i z uniknięciem, w większości przypadków, pojawienia się krwawienia z odstawienia.
U kobiet w okresie aktywności jajników, młodych lub w latach poprzedzających menopauzę, cykliczne podawanie połączeń hormonalnych umożliwia zahamowanie jajeczkowania i uzyskanie działania antykoncepcyjnego, ponieważ udowodniono, że nomegestrol jest zdolny do zahamowania owulacyjnego szczytu LH i FSH, począwszy od dawki 1,25 mg dziennie (Bazin B. i wsp., Effect of nomegestrol acetate, a new 19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1987, 94: 1199-1204). Przy podawaniu połączeń hormonalnych w celach antykoncepcyjnych, celem zastosowania octanu nomegestrolu jest zahamowanie jajeczkowania, a celem zastosowania związku estrogenowego jest wyrównanie hipoestrogenizmu i zapewnienie lepszej kontroli cyklu.
Sposób wytwarzania leku polega na zmieszaniu składników czynnych; octanu nomegestrolu iwolnego lub estryfikowanego estradiolu lub sprzężonych estrogenów końskich, z jednym lub kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi, nietoksycznymi, obojętnymi zaróbkami.
Do zaróbek należą środki wiążące i zwiększające rozpuszczalność, środki ułatwiające prasowanie, rozsadzające i smarujące.
PL 192 979 B1
Mieszaninę można poddać bezpośredniemu prasowaniu lub prasowaniu kilkuetapowemu, w celu wytworzenia tabletek, których powierzchnię, jeżeli jest to korzystne, można zabezpieczyć przez pokrycie filmem, lakierem lub powłoką. Wytwarzanie tabletek poprzez bezpośrednie prasowanie umożliwia maksymalne zmniejszenie zawartości środków rozcieńczających, wiążących, rozsadzających i smarujących.
Kapsułki żelatynowe można wytwarzać poprzez zmieszanie składników czynnych z obojętnym rozcieńczalnikiem i środkiem smarującym.
Tabletka zawiera, w szczególności, środki rozcieńczające, takie jak laktoza, sorbit, w przypadku bezpośredniego prasowania, o nazwie handlowej Neosorb 60, Palatinite (nazwa handlowa oznaczająca ekwimolarną mieszaninę izomeru D-glukopiranozydo-1,6-mannitu i D-glukopiranozydo-1,6-glucytolu, krystalizowanych z dwiema cząsteczkami wody), mannit, sorbit lub mieszanina laktoza/poliwinylopirolidon (nazwa handlowa Ludipress). Środki wiążące, ułatwiające prasowanie, stanowią na ogół celulozy mikrokrystaliczne, na przykład celulozy o nazwie handlowej Avicel PH 101 i Avicel PH 102.
Poliwinylopirolidon odgrywa istotną rolę i ułatwia aglomerację proszków, zwiększając podatność masy na prasowanie. Wtym celu stosuje się poliwinylopirolidon o masie cząsteczkowej od 10000 do 30000, na przykład Povidone, Kollidon, stopnia od 12 do 30. Mieszanina zawiera również środki smarujące lub antyelektrostatyczne, zapobiegające aglomeracji proszku w zasobnikach. W tym celu można stosować na przykład koloidalne krzemionki o nazwie handlowej Aerosil 100 lub Aerosil 200.
Mieszanina zawiera również środki rozsadzające, umożliwiające rozpad, zgodnie z normami farmaceutycznymi. Korzystne środki rozsadzające stanowią polimery usieciowanych poliwinylopirolidonów, na przykład polimery o nazwie handlowej Polyplasdone lub Polyclar AT, karboksymetyloamidony, na przykład o nazwie handlowej Amigel lub Explotab, usieciowane karboksymetylocelulozy lub kroskarmelozy, na przykład związek o nazwie handlowej AC-DI-SOL.
Preparat zawiera ponadto środki poślizgowe, ułatwiające prasowanie tabletki i jej wyrzucenie z tabletkarki. Przykłady środków poślizgowych stanowią: palmitostearynian glicerolu o nazwie handlowej Precirol, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i talk.
Po prasowaniu tabletki można powlekać w celu ułatwienia ich przechowywania lub połykania.
Środki powlekające stanowią środki pochodzenia celulozowego, na przykład ftalan celulozy (Sepifilm, Pharmacoat), lub pochodzenia poliwinylowego, typu Sepifilm CL, lub pochodzenia sacharozowego, takie jak cukier do wytwarzania otoczek cukrowych, typu Sepisperse DR, AS, AP lub K (zabarwiony).
Tabletki, powlekane lub niepowlekane, mogą być ponadto zabarwione na powierzchni lub w całości barwnikami roślinnymi lub syntetycznymi (na przykład, żółty lakier chinolinowy lub E 104).
Proporcje składników są różne, w zależności od typu wytwarzanej tabletki.
Zawartość środków rozcieńczających wynosi od 20 do 75% masy całkowitej, środków smarujących od 0,1 do 2% masy całkowitej, środków wiążących, ułatwiających prasowanie, od 2 do 20%, poliwinylopirolidonu od 0,5 do 15%, środków rozsadzających od 2do 5,5%, w przypadku usieciowanego poliwinylopirolidonu lub karboksymetyloamidonu, i od 2,0 do 3,0% w przypadku kroskarmelozy.
Zawartość środków poślizgowych wynosi od 0,1 do 3,0%.
Preparaty przeznaczone są do podawania jeden raz dziennie. Jednakże, w zależności od schematu leczenia, preparat można podawać w dawkach podzielonych (dwa razy dziennie), lub, przeciwnie, powtarzać dawkę (dwie tabletki dziennie). Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, w żaden sposób go nie ograniczając.
Przykład I
Tabletki z 4 mg składnika czynnego
Składniki czynne
-estradiol 1,5 mg
- octan nomegestrolu 2,5 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 22,4 mg
(nazwa handlowa Avicel PH 102)
Laktoza 60 mg
Poliwinylopirolidon 8,4 mg
Krzemionka koloidowa 1,2mg
Palmitynostearynian glicerolu 3,6 mg
Barwnik E104 0,4 mg
na tabletkę o średniej masie 100 mg.
PL 192 979 B1
Przykład II
Badanie tolerancji klinicznej przy stosowaniu w menopauzie dwóch schematów ciągłego łączonego podawania hormonalnej terapii zastępczej.
Przeprowadzono badanie pilotażowe, trwające 24 tygodnie, na dwóch grupach równoległych, otrzymujących leczenie A i C.
Leczenie A:
- octan nomegestrolu - 2,5 mg dziennie, codziennie + przezskórny 17b-estradiol, 1,5 mg dziennie, codziennie
-octan nomegestrolu podawano w postaci tabletek, a przezskórny 17b-estradiol w postaci żelu. Leczenie C
- octan nomegestrolu - 2,5 mg dziennie, codziennie + walerianian estradiolu, 2 mg dziennie, codziennie -walerianian estradiolu podawano w postaci tabletek.
Celem badania pilotażowego była ocena tolerancji klinicznej ze strony śluzówki macicy w czasie stosowania obu schematów hormonalnej terapii zastępczej w menopauzie - schematów „bez krwawień miesięcznych” - w połączeniu z ciągłym łączonym leczeniem A lub C. Tolerancję kliniczną ze strony śluzówki macicy oceniano na podstawie obecności lub nieobecności krwawień z pochwy, ich intensywności, częstości, oraz danych z przezpochwowego badania echograficznego, itd.
Innym celem tego badania była ocena ogólnej tolerancji klinicznej (masa ciała, ciśnienie tętnicze krwi, objawy ze strony sutków), tolerancji biologicznej (morfologia krwi obwodowej, glikemia, poziom cholesterolu), jak również stosowania się do zaleceń lekarskich.
Doboru pacjentek dokonywano na podstawie kryteriów włączenia. Kryteria te odnosiły się do:
- menopauzy:
do badania włączano kobiety w wieku powyżej 50 lat, z naturalną menopauzą, objawiającą się klinicznie brakiem miesiączki od powyżej 12 miesięcy, a poniżej 10 lat; kobiety po naturalnej menopauzie, potwierdzonej biologicznie poprzez ilościową analizę FSH (hormonu folikulotropowego) i estradiolu (to znaczy, poziom FSH w osoczu >20 IU/l, poziom E2 w osoczu £0,11 nmol/1.
- pacjentek:
do udziału w badaniu kwalifikowano kobiety, które nie przebyły histerektomii, u których wskaźnik Queteleta (masa ciała w kg/wzrost w m2) wynosił £27, u których przed menopauzą cykle były regularne, które nigdy nie otrzymywały hormonalnej terapii zastępczej z powodu menopauzy, lub, które otrzymywały hormonalną terapię zastępczą, dobrze ją tolerowały klinicznie (nie było nieprawidłowego krwawienia) i przerwały ją dawniej niż 6 tygodni temu, u których grubość śluzówki macicy, mierzona w echografii przezpochwowej wynosiła £5 mm, akceptujące hormonalną terapię zastępczą z powodu menopauzy, życzące sobie terapii hormonalnej bez krwawień miesięcznych, akceptujące przyjmowanie estrogenowo-progesteronowej terapii hormonalnej przez co najmniej 6 miesięcy, współpracujące: zgadzające się podporządkować wymaganiom badania i takie, których profil psychiczny i intelektualny pozwalał przypuszczać, że będą stosowały się dokładnie do zaleceń lekarskich. Warunkiem włączenia było wykonanie mammografii nie dawniej niż jeden rok przed datą włączenia do badania.
Na początku leczenia pacjentki zgłaszały się na pierwszą konsultację (C1), której celem było potwierdzenie spełniania przez pacjentkę kryteriów włączenia, prawidłowości wynikuechografii przezpochwowej i uzyskanie pisemnej zgody pacjentki na udział w badaniu.
Druga konsultacja (C2) miała miejsce między 9 a 11 tygodniemleczenia; celem jej było potwierdzenie dobrej tolerancjileczenia ze strony sutków i śluzówki macicy.
Ostatnia konsultacja (C3) miała miejsce w 24 tygodniu leczenia.
Pacjentki życzące sobie kontynuacji badania otrzymywały jeszcze przez 24 tygodnie leczenie estrogenowo-progesteronowe, takie samo, jak w czasie badania, w tym samym schemacie terapeutycznym. Całkowity czas trwania badania umożliwia zatem pełne prześledzenie jego przebiegu przez 48 tygodni.
Analiza badania
Wyniki I
Załączone tabele I i II przedstawiają różnicę w odniesieniu do braku miesiączki (to znaczy, brak krwawienia od 0 do 24 tygodni) i tolerancji ze strony sutków i/lub śluzówki macicy w zależności od estrogenu.
PL 192 979 B1
-Η CT RJ s D brak miesiączki grubość śluzówki macicy po 48 tygodniach = 2 mm brak miesiączki brak miesiączki brak miesiączki 1 epizod krwawienia po 42 dniach (kilka kropel) między tygodniem 1. a 6.; uczucie napięcia i ból w sutkach o bardzo małym nasileniu od 1. do 22 tygodnia (7 dni/tydzień). Badania nie kontynuowano: pacjentka nie zgłosiła się po zestaw leków z powodu wakacji; otrzymuje nadal to samo leczenie poza protokołem brak miesiączki; uczucie napięcia i ból sutków o małym nasileniu od 6. do 12. tygodnia (7 dni/tydzień) jbrak miesiączki brak miesiączki Badania nie kontynuowano; nie zgłosiła się po zestaw leków z powodu wakacji; to samo leczenie poza protokołem brak miesiączki brak miesiączki brak miesiączki brak miesiączki brak miesiączki brak miesiączki; 10 epizodów (4 dni/tydzień) bólu sutków o bardzo małym nasileniu ciągłe niewielkie krwawienie od 5. tygodnia aż do przerwania leczenia brak miesiączki
Grubość śluzówki macicy przed/po (mm) 2/2 3/3 3/3 1/4 3/2 2/5 4/8 m m 4/4 1/w toku 1/4 d λ; 0 +j •X. «u* d λ; 0 ϊ CM 1/3 0 d o φ M •H d C <U -d m s 2/w toku
Czas trwania leczenia (tygodni) 24 24 kontynuacja 24 kontynuacja 24 kontynuacja 24 kontynuacja cm 24 kontynuacja 24 kontynuacja •θ’ CM i 24 kontynuacja 24 kontynuacj a 24 kontynuacja 24 kontynuacj a 24 kontynuacj a 24 kontynuacj a przerwane w 6. 24 kontynuacja
Początek leczenia 17.10.94 04.11.94 09.01.95 16.01.95 13.02.95 10.03.95 20.03.95 08.05.95 10.04.95 03.07.95 24,04.95 26.06.95 29.05.95 10.05.95 12.06.95 10.07.95
Uprzednia HRT O -r-f nie tak; dobra tolerancja nie nie nie tak; dobra tolerancja tak; dobra tolerancja tak; dobra tolerancja tak; dobra tolerancj a tak; dobra tolerancja tak; dobra tolerancja UJ H n o (ΰ TJ Tl o c <ΰ <u λ: h d 0 4-> U nie tak; dobra tolerancja
Czas od menopauzy (miesięcy) 72 CM 03 CM 108 00 CM in in o CM o CD cn t—t ΟΊ CD 1“I <M co σ\ tn 4? 13 00 m
Wniosek
Spośród 16 leczonych pacjentek:
- 1 wycofała się z badania (6%)
- 15 ukończyło badanie po 24 tygodniach (94%)
- 13 przedłużyło badanie (24 dodatkowe tygodnie) (81%)
Brak kontynuacji leczenia przez dwie pacjentki był spowodowany przyczynami niezależnymi od leczenia; pacjentki kontynuowały to samo leczenie poza protokołem leczenia.
PL 192 979 B1
Uwagi brak miesiączki, uczucie napięcia i ból sutków o małym nasileniu od 2. do 8. tygodnia; przerwano z powodu znacznego uczucia napięcia w brzuchu i miednicy, spowodowanego zwiększeniem rozmiarów mięśniaka podśluzówkowego; echo przed leczeniem = 37 mm, echo po 8 tygodniach leczenia = 75 mm 1 epizod krwawienia, trwający 31 dni, między 5. a 9, tygodniem (kilka kropel) brak miesiączki, przerwano z powodu bezsenności, nerwowości i bólu kończyn dolnych brak miesiączki, uczucie napięcia i ból sutków o małym nasileniu od 2. do 19. tygodnia leczenia 1 epizod krwawienia, trwający 16 dni, o małym nasileniu, od 6. tygodnia; uczucie napięcia w sutkach o bardzo małym nasileniu od 2. do 8. tygodnia; przerwano z powodu bólów głowy, nocnych potów i ciśnienia tętniczego 170/100 brak miesiączki; 23 epizody uczucia napięcia w sutkach o dużym nasileniu, 7 dni/tydzień; kontynuacja niemożliwa z powodu zmniejszenia dawki estrogenu z uwagi na uczucie napięcia w sutkach brak miesiączki; 6 epizodów uczucia napięcia i bólu sutków o małym nasileniu (2 dni/tydzień) brak miesiączki brak miesiączki brak miesiączki do 12. tygodnia, następnie 1 epizod krwawienia, trwający 41 dni, aż do przerwania leczenia brak miesiączki 4 epizody krwawienia o małym nasileniu (6 dni/tydzień); 5 epizodów bólu sutków o średnim nasileniu (6 dni/tydzień); przerwano z powodu zapalenia i ropnia sutka 1 epizod krwawienia trwający 12 dni (kilka kropel) 1 epizod krwawienia, trwający 11 dni, o małym nasileniu, aż do przerwania leczenia
Grubość śluzówki macicy przed/po (mm) 4/* (* = brak pomiaru w kontrolnym echo) ID 'χ. n 2 /nie mierzono CM '•'w 3/nie mierzono 'T 2/2 Ό· 1—I LD sr 2/nie mierzono 0 44 0 +J 3 t—i m CM 2/w toku 5/nie mierzono
Czas trwania leczenia (tygodni) przerwane w 8. 24 kontynuacja przerwane w 10. 24 kontynuacja przerwane w 9. CM 24 i kontynuacja | 24 ! kontynuacja 24 ! kontynuacja i przerwane w 18. 24 kontynuacja przerwane w 16. flj n O ni c >1 •u 0 o CM 44 3 0 c O 3 n Φ N U · CL
Początek leczenia 21.11.94 28.11.94 28.11.94 | 30.01.95 06.02.95 106.02.95 27.02.95 13.03.95 20.03.95 08.05.95 22.05.95 12.06.95 19.06.95 in Φ r— o co o
Uprzednia HRT nie tak; dobra tolerancja id M O O -ΓΊ O C Λ W ’« φ 44 nd ro O +J tak; dobra tolerancja tak; dobra tolerancja tak; dobra tolerancj a ’ tak; dobra tolerancja Φ Ή c tak; dobra tolerancj a tak; dobra tolerancja tak; dobra ; tolerancj a tak; dobra tolerancja nie tak; dobra tolerancja
Ό Λ 0 > >, N O □ <1> fO -H a o W 0 <D «j q -ri n φ ε DE — <N Γ—1 LO -T1 i—1 O ω 121 CO r* CM 'T Γ' 110 «—i o i—( 38
Wniosek
Spośród 14 leczonych pacjentek:
- 6 wycofała się z badania (43%)
- 18 ukończyło badanie po 24 tygodniach (57%)
- 7 przedłużyło badanie (24 dodatkowe tygodnie) (50%) % braku miesiączki (to znaczy, brak krwawienia przez 24 tygodnie) = 43%.
PL 192 979 B1
Wyniki III
A - Stosowanie się do wskazań lekarza
Jakkolwiek między grupami A i C nie stwierdzono istotnych różnic, w przypadku leczenia A stwierdzono mniejszą liczbę dni bez leczenia w czasie całych 24 tygodni badania.
B - Tolerancja kliniczna ze strony śluzówki macicy Najwyższy bezwzględny odsetek braku miesiączki stwierdzono w grupie A, przy czym różnica była znamienna w fazie II (13-24 tydzień leczenia). Jak to opisywano w literaturze, odsetek braku miesiączki rośnie z czasem; tak więc, w przypadku grupy C wynosił on 35,3% w pierwszych 12 tygodniach leczenia i 46,1% w ostatnich 12 tygodniach.
Uzyskane wyniki przedstawiono w załączonych tabelach III, IV i V.
Brak miesiączki
Analiza w odniesieniu do leczenia
Tabel a III:
faza I/tygodnie 1-12
W sumie Grupa A Grupa C p
N % N % N %
Brak miesiączki tak 19 37,2% 9 50% 6 35,3%
nie 32 62,7% 9 50% 11 64,7% 0,316
Plamienie tak 32 62,7% 9 50% 11 64,7%
nie 19 37,2% 9 50% 6 35,3% 0,316
U żadnej z pacjentek w fazie I nie występowało krwawienie z macicy
W sumie Grupa A Grupa C p
N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia + tydzień (min:maks)
Całkowity czas trwania krwawienia(dni) 51 9,1 ± 2,1, 0:70 18 9,1 ± 4,5, 0:70 17 8,9 ± 2,7, 0:31 0,412
Średnie natężenie 51 0,8 + 0,1 0:2 18 0,7 ± 0,2, 0:2 17 0,9 ± 0,2, 0:2,5 0,446
Liczba tygodni krwawienia 51 2,1 ± 0,4, 0:10 18 1,8 ± 0,7, 0:10 17 2,1 ± 0,5, 0:7 0,552
Całkowita liczba epizodów 51 1,2 ± 0,2, 0:6 18 1 ± 0,3, 0:4 17 1,2 ± 0,4, 0:6 0,434
Tabel a IV:
faza Il/tygodnie 13-24
W sumie Grupa A Grupa C p
N % N % N %
Brak miesiączki
tak 20 42,5% 12 66,7% 6 46,1%
nie 27 57,4% 6 33,3% 7 53,8% 0,006
Plamieni
tak 27 57,4% 6 33,3% 7 53,8%
nie 20 42,5% 12 66,7% 6 46,1% 0,006
PL 192 979 B1
U żadnej z pacjentek w fazie II nie występowało krwawienie z macicy
W sumie Grupa A Grupa C p
N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks)
Całkowity czas trwania krwawienia (dni) 47 13,9 ± 3,1, 0:75 18 6,2 ± 3,3, 0:42 13 18,5 ± 7,7, 0:75 0,013
Średnie natężenie 47 0,9 ± 0,1 0:2 18 0,6 ± 0,2, 0:2,33 13 1,0 ± 0,3, 0:2 0,055
Liczba tygodni krwawienia 47 2,9 ± 0,6, 0:7 18 1,3 ± 0,6, 0:9 13 3,3 ± 1,2, 0:11 0,007
Całkowita liczba epizodów 47 1,2 ± 0,2, 0:6 18 0,6 ± 0,3, 0:6 13 1,1 ± 0,5, 0:7 0,002
Tabel a V
D % od C1 do C3 W sumie Grupa A Grupa C p
N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks)
AlAT 43 -23,1% ±5,2% -88,2% : 85,7% 17 -19,0% ± 3,8% -50%: 7,1% 11 -31,2% ± 13,2% -88,2% : 29,4% 0,936
FSH 45 -2,9% ± 0,6% -98,4% : 69,2% 18 -72,2% ± 5,5% -98% : 24,8% 12 -78,2% ± 9,6% -98,4% : 22,8% 0,405
Estradiol (pg/ml) 40 423% ± 68,5% -54% : 1640% 15 567% ± 118,7% -16% : 1320% 10 609% ± 163,6% -54,3% : 1640% 0,036
AlAT = aminotransferaza alaninowa FSH = hormon folikulotropowy
Względna wariacja poziomu estradiolu w obu grupach jest istotna (D% = 567% w grupie A i 607% w grupie C), p = 0,04.
Tabela VI ilustruje inne przeprowadzone badanie. W tym innym badaniu należy zauważyć, że w przypadku octanu nomegestrolu odsetek pacjentek z bezwzględnym brakiem miesiączki (we wszystkich postaciach estrogenoterapii) jest wyższy począwszy od 3 miesiąca leczenia: 42,5% wporównaniu z 33,3%. W przypadku powyższego leczenia trzeba czekać aż do 12 miesiąca leczenia do uzyskania tego 2% odsetka pacjentek z brakiem miesiączki, który tutaj uzyskuje się począwszy od 3miesiąca; populacja była porównywalna pod względem wieku, masy ciała i czasu od menopauzy. Ponadto w poprzednim badaniu stwierdzono działanie estrogenowe, którego w drugim badaniu nie stwierdzono. Z drugiej strony, niniejsze badanie ujawnia wpływ dawki progesteronu w ostatnich 9 miesiącach leczenia (im niższa jest dawka progesteronu, tym lepsza kontrola cyklu).
Na koniec należy zauważyć, że nie istnieje korelacja między brakiem miesiączki po 6 miesiącacha grubością śluzówki macicy, mierzoną metodą echografii przezpochwowej: grubość ta zmieniała się średnio o +1,6 mm po 6 miesiącach w obu grupach leczenia.
PL 192 979 B1
Tabela VI
Charakterystyka pacjentek
W sumie Grupa A Grupa C p
N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks) N średnia ± tydzień (min:maks)
Wiek 54 54,9 ± 0,6 19 53,9 ± 0,8 17 54,9± 1,1 0,321
45 : 64 48 : 60 45 : 63
Czas trwania braku 54 56 ± 5,0 19 48,5 ± 7,7 17 50,7 ± 7,7 0,309
miesiączki (miesiące) 7 : 134 12 : 108 11 :121
Masa ciała (kg) 54 60 ± 1,1 19 61,61 ± 1,2 17 60,8 ±2,2 0,149
42 : 85 51 : 70 12 : 76
Wzrost 54 1,61 ± 0,01 19 1,62 ± 0,01 17 1,61 ± 0,02 0,449
1,47 : 1,75 1,57 : 1,75 1,47 : 1,75
Wskaźnik Queteleta 54 23,1 ± 0,4 19 23,3 ± 0,4 17 23,5 ± 0,7 0,3182
17,1 : 31,2 19,7 : 25,6 17,5 : 28,7
SBP (mmHg) 54 123,9 ± 1,5 19 127,9 ±2,5 17 121,2 ±2,5 0,136
100: 140 110 : 140 110 : 140
DBP (mmHg) 54 74,6 ± 1,2 19 76,8 ±2 17 73,5 ±2,3 0,386
60 : 90 60 : 90 60 : 90
HRT W sumie Grupa A Grupa C p
N % N % N %
Uprzednia HRT tak nie 17 37 31,5% 68,5% 9 10 57,4% 52,6% 14 8 82,3% 17,7% 0,046
HRT =hormonalna terapia zastępcza SBP = skurczowe ciśnienie tętnicze krwi DBP = rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji zawierającej (i) od 0,5 do 3 mg estrogenu wybranego spośród wolnego estradiolu, zestryfikowanego estradiolu i sprzężonego estrogenu końskiego, (ii) od 1,5 do 3,75 mg octanu nomegestrolu i (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie, w którym kompozycje podaje się w sposób ciągły lub przerywany przez 21-25 dni w miesiącu.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że estrogen stanowi zestryfikowany estradiol.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że zestryfikowany estrogen stanowi walerianian estradiolu.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera
    1.5 mg wolnego estradiolu.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera 2 mg zestryfikowanego estradiolu.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera 0,625 mg sprzężonego estrogenu końskiego.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera
    2.5 mg octanu nomegestrolu.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera
    1.5 mg wolnego estradiolu i 2,5 mg octanu nomegestrolu.
    PL 192 979 B1
  9. 9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej (i) od 0,5 do 3 mg estrogenu wybranego spośród wolnego estradiolu, zestryfikowanego estradiolu i sprzężonego estrogenu końskiego, (ii) od 1,5 do 3,75 mg octanu nomegestrolu i (iii) farmaceutycznie dopuszczalne zarobki do podawania drogą doustną, do wytwarzania leku przeznaczonego do zahamowania jajeczkowania.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że estrogen stanowi zestryfikowany estradiol.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że zestryfikowany estrogen stanowi walerianian estradiolu.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera
    1.5 mg wolnego estradiolu.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera 2mg zestryfikowanego estradiolu.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera 0,625 mg sprzężonego estrogenu końskiego.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera
    2.5 mg octanu nomegestrolu.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera
    1.5 mg wolnego estradiolu i 2,5 mg octanu nomegestrolu.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycje podaje się w sposób ciągły.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że kompozycje podaje się w sposób przerywany przez 21-25 dni w miesiącu.
PL332610A 1996-10-08 1997-10-08 Zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji PL192979B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612239A FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Nouvelle composition hormononale et son utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332610A1 PL332610A1 (en) 1999-09-27
PL192979B1 true PL192979B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=9496456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332610A PL192979B1 (pl) 1996-10-08 1997-10-08 Zastosowanie estrogenowo-progesteronowej hormonalnej kompozycji

Country Status (38)

Country Link
US (4) US6831073B1 (pl)
EP (2) EP0956022B1 (pl)
JP (1) JP4883542B2 (pl)
KR (2) KR100782638B1 (pl)
CN (3) CN1239893A (pl)
AP (1) AP1171A (pl)
AR (2) AR009113A1 (pl)
AT (2) ATE353652T1 (pl)
AU (1) AU745571B2 (pl)
BR (1) BR9712274A (pl)
CA (1) CA2268358C (pl)
CL (1) CL2011000017A1 (pl)
CZ (1) CZ298402B6 (pl)
DE (3) DE69737373T2 (pl)
DK (2) DK0956022T3 (pl)
DZ (1) DZ2327A1 (pl)
ES (2) ES2198006T3 (pl)
FR (2) FR2754179B1 (pl)
HK (1) HK1210708A1 (pl)
HU (2) HU227450B1 (pl)
ID (1) ID21569A (pl)
IL (1) IL129194A (pl)
LU (1) LU91932I2 (pl)
MA (1) MA24370A1 (pl)
MY (1) MY128482A (pl)
NO (3) NO324357B1 (pl)
NZ (1) NZ334876A (pl)
OA (1) OA11033A (pl)
PL (1) PL192979B1 (pl)
PT (2) PT956022E (pl)
RU (1) RU2274450C2 (pl)
SK (2) SK285455B6 (pl)
TN (1) TNSN97164A1 (pl)
TR (1) TR199900764T2 (pl)
TW (1) TW491704B (pl)
WO (1) WO1998015279A1 (pl)
YU (1) YU18099A (pl)
ZA (1) ZA979011B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE19549264A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Schering Ag Verfahren und Kit zur Kontrazeption
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
WO2001030355A1 (fr) * 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
WO2001030356A1 (fr) * 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation
FR2814074B1 (fr) * 2000-09-15 2003-03-07 Theramex Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique
FR2823976A1 (fr) * 2001-04-25 2002-10-31 Theramex Nouvelle composition hormonale et son utilisation
GT200500315A (es) * 2004-11-02 2006-06-06 Formas de dosificacion oral solidas que contienen una dosis baja de estradiol
US20080242650A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Jean-Louis Thomas Oral contraceptive regimen
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
TW200930343A (en) * 2007-09-21 2009-07-16 Organon Nv Drug delivery system
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
US10596103B2 (en) 2013-12-11 2020-03-24 Merek Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
KR20240005348A (ko) 2022-07-05 2024-01-12 신규식 소멸특허 관리 및 특허거래 시스템

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3271392A (en) * 1965-09-14 1966-09-06 American Home Prod 17alpha-[3'-furyl]-estrogens
US4390531A (en) 1981-08-10 1983-06-28 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Method of contraception using peak progestogen dosage
US4921843A (en) 1988-10-20 1990-05-01 Pasquale Samuel A Contraception system and method
US4826831A (en) 1983-08-05 1989-05-02 Pre Jay Holdings Limited Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens
US4628051A (en) 1983-09-26 1986-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Triphasic oral contraceptive
JPS61243059A (ja) 1985-04-19 1986-10-29 Konishi Kagaku Kogyo Kk 高純度４，４′−ジヒドロキシジフエニルスルホンの製造法
US5208225A (en) 1986-02-27 1993-05-04 Warner-Lambert Company Compositions containing fixed combinations
ZA87332B (en) 1986-02-27 1987-08-26 Warner Lambert Co Compositions containing fixed combinations
IE61236B1 (en) 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
CA1332227C (en) 1987-09-24 1994-10-04 Robert F. Casper Oral contraceptive formulation
DK174071B1 (da) 1987-09-24 2002-05-21 Jencap Res Ltd Kontraceptivt præparat i form af en pakning omfattende enhedsdoser
US5276022A (en) 1987-09-24 1994-01-04 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5108995A (en) 1987-09-24 1992-04-28 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
US5256421A (en) 1987-09-24 1993-10-26 Jencap Research Ltd. Hormone preparation and method
HUT52382A (en) 1988-03-14 1990-07-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising as active ingredient unsubstituted progestin in 19-position and estrogen in the given case
IE71203B1 (en) 1990-12-13 1997-02-12 Akzo Nv Low estrogen oral contraceptives
IE62665B1 (en) 1990-12-17 1995-02-22 Akzo Nv Contraceptive regimen
FR2695826B1 (fr) * 1992-09-21 1995-01-06 Theramex Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention.
US6150343A (en) 1993-06-30 2000-11-21 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
US5552394A (en) * 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
US6613757B1 (en) 1994-09-22 2003-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of prostacyclin with an estrogen or progestin for the prevention and treatment of atherosclerotic vascular disease including preeclampsia and for the treatment of hypertension, and for hormone replacement therapy
SE9403389D0 (sv) 1994-10-06 1994-10-06 Astra Ab Pharmaceutical composition containing derivattves of sex hormones
FR2737411B1 (fr) 1995-08-01 1997-10-17 Theramex Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques
DE19540253C2 (de) 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
DE19549264A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Schering Ag Verfahren und Kit zur Kontrazeption
WO1997041871A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1997041869A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
WO1997041870A1 (en) 1996-05-08 1997-11-13 American Home Products Corporation Oral contraceptive
AU2746097A (en) 1996-05-08 1997-11-26 American Home Products Corporation Oral contraceptive
AU2815897A (en) 1996-05-08 1997-11-26 American Home Products Corporation Oral contraceptive
US5888543A (en) * 1996-07-26 1999-03-30 American Home Products Corporation Oral contraceptives
WO1998004246A2 (en) 1996-07-26 1998-02-05 American Home Prod Triphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen
AU3961697A (en) 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Oral contraceptive
IL127923A (en) 1996-07-26 2004-07-25 Wyeth Corp Pharmaceutical preparation swallowed to prevent pregnancy
JP2000515889A (ja) 1996-07-26 2000-11-28 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる二相性避妊法およびキット
WO1998004267A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 American Home Products Corporation Progestin/estrogen oral contraceptive
WO2001030355A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation
FR2754179B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-24 Theramex Nouvelle composition hormononale et son utilisation
DE19705229C2 (de) 1997-02-12 1999-04-15 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Verwendung von drei Hormonkomponenten zur hormonalen Kontrazeption zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
US5898032A (en) 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
DK1007052T3 (da) 1997-08-27 2005-01-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Kombinationer af endometrisk skånende progesteroner og endometrisk atrofiserende progesteroner med östrogener ved oral svangerskabs-forebyggelse
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
CN1270521A (zh) 1997-09-12 2000-10-18 美国家用产品公司 第一阶段包含孕激素/雌激素并且第二阶段包含孕激素的口服避孕制剂
WO2001030356A1 (fr) 1999-10-25 2001-05-03 Laboratoire Theramex Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998015279A1 (fr) 1998-04-16
AU4627397A (en) 1998-05-05
OA11033A (fr) 2003-03-06
FR2754179A1 (fr) 1998-04-10
CN104706641A (zh) 2015-06-17
HUP9904508A3 (en) 2001-01-29
US20070281912A1 (en) 2007-12-06
MY128482A (en) 2007-02-28
JP4883542B2 (ja) 2012-02-22
AR009113A1 (es) 2000-03-08
EP1334725A3 (fr) 2004-01-21
KR100782638B1 (ko) 2007-12-06
SK43899A3 (en) 1999-12-10
CA2268358A1 (fr) 1998-04-16
KR20060084864A (ko) 2006-07-25
NO2017043I2 (no) 2019-01-25
NO2017043I1 (no) 2017-08-08
AP9901500A0 (en) 1999-06-30
NO2012002I1 (no) 2012-01-24
LU91932I9 (pl) 2018-12-27
DE122012000010I1 (de) 2012-04-19
SK285455B6 (sk) 2007-01-04
SK285056B6 (sk) 2006-05-04
FR2754179B1 (fr) 1998-12-24
US7749987B2 (en) 2010-07-06
DK0956022T3 (da) 2003-08-04
PT1334725E (pt) 2007-05-31
CL2011000017A1 (es) 2011-06-24
EP1334725A2 (fr) 2003-08-13
DE69721314T2 (de) 2004-02-12
MA24370A1 (fr) 1998-07-01
US6831073B1 (en) 2004-12-14
YU18099A (sh) 2002-03-18
CZ298402B6 (cs) 2007-09-19
RU2274450C2 (ru) 2006-04-20
IL129194A (en) 2003-06-24
NO2012002I2 (no) 2013-04-02
FR12C0005I1 (fr) 2012-02-24
ZA979011B (en) 1998-06-03
TNSN97164A1 (fr) 1999-12-31
AU745571B2 (en) 2002-03-21
DZ2327A1 (fr) 2002-12-28
NO991593D0 (no) 1999-03-31
HUS1200002I1 (hu) 2016-08-29
DE69737373D1 (de) 2007-03-29
BR9712274A (pt) 1999-08-31
PT956022E (pt) 2003-07-31
CZ9901120A3 (cs) 2000-11-15
ATE238057T1 (de) 2003-05-15
ID21569A (id) 1999-06-24
TR199900764T2 (xx) 1999-07-21
HUP9904508A2 (hu) 2000-06-28
TW491704B (en) 2002-06-21
NO991593L (no) 1999-06-07
US6906049B1 (en) 2005-06-14
HK1210708A1 (en) 2016-05-06
DE69737373T2 (de) 2007-06-21
CN1239893A (zh) 1999-12-29
CN101229173A (zh) 2008-07-30
CA2268358C (fr) 2010-04-20
KR20000048981A (ko) 2000-07-25
US20040220163A1 (en) 2004-11-04
HU227450B1 (en) 2011-06-28
NO324357B1 (no) 2007-10-01
FR12C0005I2 (fr) 2016-06-24
PL332610A1 (en) 1999-09-27
EP0956022B1 (fr) 2003-04-23
ES2198006T3 (es) 2004-01-16
EP0956022A1 (fr) 1999-11-17
ATE353652T1 (de) 2007-03-15
AP1171A (en) 2003-06-30
DK1334725T3 (da) 2007-06-11
JP2002509524A (ja) 2002-03-26
IL129194A0 (en) 2000-02-17
AR073972A2 (es) 2010-12-15
EP1334725B1 (fr) 2007-02-14
ES2282539T3 (es) 2007-10-16
NZ334876A (en) 2001-06-29
LU91932I2 (fr) 2012-03-13
DE69721314D1 (de) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7749987B2 (en) Contraception method
US9084796B2 (en) Hormonal composition and its use
HU221169B1 (en) Use of estrogen and antiprogestin for producing pharmaceutical compositions useful in hormon replacement therapy and kit containing the same
MXPA04006057A (es) Productos farmaceuticos orales que contienen 3-alcanoato inferior de 17-beta-estradiol, metodo para administrar los mismos y proceso de preparacion.
JP2000515888A (ja) 経口避妊薬
US20090023693A1 (en) New drospirenone/17beta-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
JP5484646B2 (ja) 新規な避妊薬とその調製方法
US20030176404A1 (en) Progestogen-anti-progestogen regimens
KR20030043797A (ko) 호르몬 조성물
MXPA99003291A (en) Hormonal composition consisting of an oestrogen compound and of a progestational compound
TW200942242A (en) New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen