ES2198006T3 - Composicion hormonal constituida por un compuesto estrogeno y por un compuesto progestageno. - Google Patents
Composicion hormonal constituida por un compuesto estrogeno y por un compuesto progestageno.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE AL CAMPO DE LA QUIMICA TERAPEUTICA Y MAS CONCRETAMENTE AL CAMPO DE LA TECNICA FARMACEUTICA HORMONAL. LA INVENCION SE REFIERE MAS PRECISAMENTE A NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS HORMONALES CARACTERIZADAS PORQUE ESTAN FORMADAS POR UNA ASOCIACION ESTROPROGESTACIONAL CONSTITUIDA POR UN COMPUESTO DE ESTROGENO Y POR UN COMPUESTO PROGESTACIONAL, EN ASOCIACION O EN MEZCLA CON UNO O VARIOS EXCIPIENTES NO TOXICO, INERTES, FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, DESTINADAS A LA ADMINISTRACION POR VIA ORAL. LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A LA UTILIZACION DE LA MEZCLA ESTROPROGESTACIONAL EN LA QUE EL COMPONENTE ESTROGENICO Y EL COMPONENTE PROGESTACIONAL SE ADMINISTRAN DE MANERA COMBINADA. LA ASOCIACION COMBINADA PUEDE SER PRESCRITA DE MANERA CONTINUA O INTERMITENTE, PARA LA REALIZACION DE UNA COMPOSICION DESTINADA A TRATAR LAS CARENCIAS ESTROGENICAS, A PREVENIR LA OSTEOPOROSIS Y LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES EN LA MUJER MENOPAUSICA, O TAMBIEN A BLOQUEAR LA OVULACION EN LA MUJER EN PERIODO DE ACTIVIDAD OVARICA. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE ESTAS NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ESTROPROGESTACIONALES.
Description
Composición hormonal constituida por un compuesto
estrógeno y por un compuesto progestágeno.
La presente invención se refiere al ámbito de la
química terapéutica y más particularmente al ámbito de la técnica
farmacéutica hormonal.
La invención tiene más precisamente por objeto la
utilización de composiciones farmacéuticas formadas por una
asociación estro-progestágeno según las
reivindicaciones 1 a 10, con miras a la corrección de las carencias
estrogénicas en las menopausias naturales o artificiales o con el
fin de bloquear la ovulación en la mujer en período de actividad
ovárica.
Se utiliza una asociación
estro-progestágeno, caracterizada porque está
constituida por unidades de dosificado que incluyen la combinación
de un progestágeno y de un estrógeno, estando los dos componentes
presentes simultáneamente en cada toma de medicamentos.
Esta asociación está destinada para ser
administrada por vía oral.
Como se sabe, la esperanza de vida de la mujer ha
pasado en menos de un siglo de 50 a 80 años, mientras que la edad
media de presentación de la menopausia ha permanecido inalterada.
Así, las mujeres pasan la tercera parte de su vida en estado de
carencia estrogénica lo cual constituye el origen del aumento del
riesgo de osteoporosis y de enfermedades cardiovasculares.
El tratamiento sustitutivo secuencial de la
menopausia cura la sintomatología climatérica y previene la
osteoporosis y la presentación de enfermedades cardiovasculares.
Crea ciclos artificiales que son seguidos por una hemorragia de
privación. Este esquema terapéutico es adecuado muy particularmente
para las mujeres cuya menopausia es reciente pero no está siempre
bien adaptado a largo plazo, lo cual explica en parte la mediocre
observancia del tratamiento (DRAPIER FAURE E.; Gynecologie, 1992,
43: 271-280).
Para paliar este inconveniente, se han puesto a
punto asociaciones combinadas donde los dos componentes son tomados
simultáneamente, el progestágeno que tiene por efecto oponerse
permanentemente a la acción proliferativa del estrógeno sobre el
endometrio, creando una atrofia del endometrio y consecuentemente,
la ausencia de hemorragia de privación (HARGROVE J.T. MAXSON W.S.,
WENTZ A.C., BURNETT L.S, Obstet Gynecol, 1989, 73 :
606-612).
Este esquema ``sin reglas'' es adecuado más
particularmente para mujeres cuya menopausia es ya antigua. Puede
prescribirse en sustitución de las asociaciones secuenciales con el
fin de mejorar la observancia en el largo transcurso del tratamiento
hormonal sustitutivo de la menopausia.
La dosis de progestágeno a utilizar en un
tratamiento sustitutivo combinado se deduce generalmente de aquella
que es habitualmente prescrita en los esquemas secuenciales. En
estos últimos la dosis elegida es aquella que proporciona a largo
plazo menos de un 1% de hiperplasia endometrial cuando el
progestágeno se administra en discontinuo, más de 10 días por ciclo,
en mujeres menopáusicas bajo estrogenoterapia sustitutiva (WHITEHEAD
y col., J. Reprod. Med. 1982, 27 : 539-548,
PATERSON y col., Br. Med. J. 1980, 22 de Marzo :
822-824).
En el tratamiento combinado, estos mismos
progestágenos han sido utilizados a la mitad de la dosis juzgada
eficaz durante un tratamiento secuencial: es el ejemplo de la
progesterona micronizada, de la didrogesterona (FOX H., BAAK J., VAN
DE WEIJER P., AL-AZZAWI E., PATERSON M., JOHNSON A.,
MICHELL G., BARLOW D., FRANCIS R., 7th International Congress on the
Menopause, Stockholm, 20-24 Junio 1993, abstr 119).
y del acetato de medroxi-progesterona (BOCANERA R.,
BEN J., COFONE M., GUINLE I., MAILAND D., SOSA M., POUDES G.,
ROBERTI A., BISO T., EZPELETA D., PUCHE R., TOZZINI R., 7th
International Congress of the Menopause, Stockholm,
20-24 Junio 1993, abstr 40) que se utilizaron
respectivamente a la posología de 100, 10 y 5 mg/día, con resultados
alentadores en el plano clínico y del endometrio.
Entre los progestágenos, el acetato de
nomegestrol ha aparecido como uno de los más eficaces. El acetato de
nomegestrol es un progestágeno no androgénico derivado de la
19-nor-progesterona, su utilización
en administración secuencial durante la menopausia a la dosis de 5
mg/día, 12 días por ciclo, en asociación con diferentes tipos de
estrógenos, permite prevenir la hiperplasia endometrial como lo ha
mostrado un estudio multicéntrico sobre 150 mujeres durante 1 año
(THOMAS J.L. BERNARD A.M., DENIS C., 7th International Congress on
the Menopause, Stockholm, 20-24 Junio 1993, abstr
372).
La ausencia de hiperplasia se confirmó en un
estudio donde el acetato de nomegestrol se administró a la misma
dosis, 14 días por ciclo, en mujeres tratadas con estradiol
percutáneo (BERNARD A.M. y col. Comparative evaluation of two
percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate
in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and
Obstetries, FIGO, Montréal, 24-30 September
1994).
El tratamiento combinado es lo más a menudo
utilizado de forma continua, es decir sin interrupción. Algunos son
sin embargo partidarios de utilizarlo de forma intermitente, por
ejemplo 25 días por mes (BIRKAUSER M y col.; Substitution hormonal:
una indicación bien planteada y esquemas de tratamiento individuales
son determinantes para el éxito del tratamiento, Méd et Hyg, 1995,
53 : 1770-1773) La interrupción terapéutica tiene
por objeto elevar la inhibición ejercida por el progestágeno sobre
la síntesis de los receptores del estradiol y de la progesterona y
evitar así la baja de receptividad de los tejidos
hormono-dependientes. El progestágeno utilizado es
el acetato de nomegestrol que es el producto activo por vía
oral.
El estrógeno utilizado es el estradiol libre o
esterificado, o estrógenos conjugados equinos que se presentan según
una formulación activa por vía oral, y particularmente el valerato
de estradiol.
El acetato de nomegestrol y el estradiol libre o
esterificado, o los estrógenos conjugados equinos son administrados
bajo una de las formas que permiten la administración por vía oral:
cápsulas, sellos, píldoras, sobrecitos, comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas, etc...
La presente invención tiene igualmente por objeto
su utilización en la corrección de las carencias estrogénicas, en la
prevención de la osteoporosis y de las enfermedades cardiovasculares
en la mujer menopáusica, según las reivindicaciones
1-10.
Las composiciones a base de acetato de
nomegestrol y de estradiol libre o esterificado, o de estrógenos
conjugados equinos se administran de forman continua o intermitente,
de 21 a 25 días por mes.
Según un modo de realización particular, las
composiciones contienen una cantidad de acetato de nomegestrol que
oscila entre 1,5 y 3,75 mg y una cantidad de estradiol libre o
esterificado, o de estrógenos conjugados equinos que oscila entre
0,5 y 3 mg. De preferencia, las formulaciones óptimas contienen 2,5
mg de acetato de nomegestrol asociado con: bien sea 1,5 mg de
estradiol libre o 2 mg de éster de estradiol o 0,625 mg de
estrógenos conjugados equinos, por toma diaria.
Este modo de administración combinado puede tener
varias indicaciones terapéuticas. En las mujeres menopáusicas, la
combinación estro-progestágeno está destinada a
compensar los trastornos funcionales producidos por la
hipoestrogenia de la menopausia, manteniendo una atrofia del
endometrio y evitando en una mayoría de ellas la aparición de
hemorragia de privación.
En las mujeres en período de actividad ovárica,
jóvenes o en los años que preceden a la menopausia, la
administración cíclica de la combinación hormonal es capaz de
inhibir la ovulación y ejercer un efecto contraceptivo en la medida
en que ha sido probado que el acetato de nomegestrol era capaz de
inhibir el pico ovulatorio de LH y de FSH, a partir de 1,25 mg/día
(BAZIN B. y col. Effect of nomegestrol acetate, a new
19-norprogesterone derivative on pituitary ovarian
function in women. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1987, 94 :
1199-1204). Cuando la combinación hormonal se da
con un fin contraceptivo, el acetato de nomegestrol tiene por objeto
bloquear la ovulación y la componente estrogénica de compensar la
hipoestrogenia y asegurar un mejor control del ciclo. El
procedimiento de obtención consiste en mezclar los principios
activos: acetato de nomegestrol y estradiol libre o esterificado, o
estrógenos conjugados equinos con uno o más excipientes inertes
farmacéuticamente aceptables, no tóxicos.
Entre los excipientes se podrán citar los agentes
ligantes y solubilizantes, los agentes de compresión, los agentes de
desintegración y los agentes de deslizamiento.
Se puede someter esta mezcla a una compresión
directa o en varias etapas para formar comprimidos que se pueden
proteger superficialmente, si se desea por formación de película,
lacado o revestimiento. La producción de comprimidos por compresión
directa permite reducir al máximo la proporción de agentes de
dilución, agentes ligantes, agentes de desintegración y agentes de
deslizamiento.
La producción de cápsulas podrá realizarse
mezclando los principios activos con un diluyente inerte y un agente
de deslizamiento.
Los comprimidos incluyen, en particular, agentes
de dilución de la masa como la lactosa, el sorbitol para compresión
directa, comercializado bajo la denominación NEOSORB 60, la
Palatinite que es la marca depositada para designar una mezcla
equimolar de isómero de
D-gluco-piranosido-1,6-manitol
y de
D-gluco-piranosido-1,6-glucitol
cristalizado con dos moléculas de agua, el manitol, el sorbitol o la
mezcla de lactosa/PVP vendida bajo la denominación Ludipress.
Los agentes ligantes de compresión son
generalmente celulosas microcristalinas como las vendidas bajo la
denominación AVICEL PH 101 o AVICEL PH 102. La
polivinil-pirrolidona juega igualmente un papel
importante y facilita la aglomeración de los polvos y la
compresibilidad de la masa. Se utiliza para este fin
polivinil-pirrolidonas de peso molecular comprendido
entre 10000 y 30000 como la Povidone, el Kollidon con una graduación
comprendida entre 12 y 30.
La mezcla contiene igualmente agentes de
deslizamiento o antielectrostáticos que evitan que el polvo se
aglomere en las tolvas de alimentación. Se pueden citar, a este
respecto, las sílices coloidales vendidas bajo la denominación
AEROSIL 100 o AEROSIL 200.
La mezcla contiene también agentes de
desintegración que permiten una desintegración o un desleído
conforme a las normas farmacéuticas. Se podrán citar como agentes de
desintegración útiles, los polímeros de
vinil-pirrolidonas reticuladas tales como las
vendidas bajo las denominaciones Polyplasdone o Polyclar AT, los
carboxi-metil-almidones como los
vendidos bajo las denominaciones Amigel o Explotab, las
carboxi-metil-celulosas reticuladas
o croscarmellosas como el compuesto vendido bajo la denominación
AC-DI-SOL.
Además, la preparación contiene agentes de
lubricación que facilitan la compresión y la eyección del comprimido
en las máquinas de comprimir. Se podrán citar como agentes de
lubricación, el palmito-estearato de glicerol
vendido bajo la denominación Précirol, el estearato magnésico, el
ácido esteárico o el talco.
Después de la compresión, los comprimidos pueden
ser revestidos para asegurar su conservación o facilitar su
deglución. Los agentes de revestimiento son bien sea celulósicos
como el ftalato de celulosa (Sepifilm, Pharmacoat), o polivinilicos
del tipo Sépifilm ECL, o sacarosicos como el azúcar para formación
de grageas del tipo Sépisperse DR, AS, AP, OU K (coloreados).
Los comprimidos revestidos o no, pueden, además,
ser coloreados en la superficie o en la masa, por colorantes
vegetales o sintéticos (por ejemplo laca o amarillo de quinoleína ó
E 104).
Las proporciones de los diferentes constituyentes
varían según la naturaleza del comprimido a realizar. El contenido
en principios activos puede variar de 1,5 a 3,75 mg para el acetato
de nomegestrol y de 0,5 a 3 mg para el estradiol libre o
esterificado o para los estrógenos conjugados equinos. Los agentes
de dilución varían de 20 a 75% de la masa total, los agentes de
deslizamiento de 0,1 a 2% de la masa total, los agentes ligantes de
compresión varían de 2 a 20%, la polivinilpirrolidona de 0,5 a 15%,
los agentes de desintegración varían de 2 a 5,5% para la
polivinil-pirrolidona reticulada o para el
carboxi-metil-almidón, de 2,0 a 3,0%
para la croscarmellosa. Las cantidades de agentes de lubricación
varían en función de la naturaleza del agente de 0,1 a 3,0%.
Las composiciones según la invención están
destinadas para ser administradas una vez por día. Sin embargo, en
función de las necesidades terapéuticas, la administración puede ser
fragmentada (dos veces por día) o bien por el contrario, renovada
(dos comprimidos por día). Los ejemplos siguientes ilustran la
invención, no limitándola en modo alguno.
| Principios activos: | - estradiol | 1,5 mg |
| - acetato de nomegestrol | 2,5 mg | |
| Celulosa microcristalina | 22,4 mg | |
| (comercializada bajo la denominación AVICEL PH 102) | ||
| Lactosa | 60,0 mg | |
| Polivinil-pirrolidona | 8,4 mg | |
| Sílice coloidal | 1,2 mg | |
| Palmito-estearato de glicerol | 3,6 mg | |
| Colorante E.104 | 0,4 mg |
Para un comprimido terminado con un peso medio de
100 mg.
El estudio piloto se realizó durante 24 semanas
en dos grupos paralelos sometidos a los tratamientos A y C:
Tratamiento
A
- \bullet
- Acetato de nomegestrol 2,5 mg/d todos los días + 17\beta-estradiol percutáneo 1,5 mg/d todos los días.
- \bullet
- El acetato de nomegestrol se administró en forma de comprimidos y el 17\beta-estradiol percutáneo en forma de gel.
Tratamiento
C
- \bullet
- Acetato de nomegestrol 2,5 mg/d todos los días + valerato de estradiol 2 mg/d todos los días.
- \bullet
- El valerato de estradiol se administró en forma de comprimidos.
El estudio piloto se destinó a evaluar la
tolerancia clínica endometrial en la utilización de los dos esquemas
de hormonoterapia sustitutiva de la menopausia denominada ``sin
reglas'', asociando de un modo combinado continuo el tratamiento A o
C. La tolerancia clínica endometrial se evaluó a partir de la
presencia o no de hemorragias vaginales, de su intensidad, de su
frecuencia, a partir de los datos del examen ecográfico endovaginal,
etc...
Otro fin de este estudio es también apreciar la
tolerancia clínica general (peso, tensión arterial, manifestaciones
mamarias), la tolerancia biológica (Recuento Fórmula Sanguínea,
glucemia, colesterol...), así como la observancia del
tratamiento.
La selección de los sujetos se realizó en función
de criterios de ``inclusión''. Estos criterios son en relación:
- con la
menopausia:
- se incluyen las mujeres de más de 50 años que han tenido una menopausia natural que se expresa clínicamente por una amenorrea superior a 12 meses e inferior a 10 años, habiendo tenido las mujeres una menopausia natural confirmada biológicamente por el dosificado de FSH (Follicle - stimulating hormone) y estradiol (o FSH plasmática \geq a 20 UI/I, E_{2} plasmática \leq a 0,11 nomes/l).
- con las
mujeres:
- mujeres no histerectomizadas,
cuyo índice Quetelet [peso en kg/(tamaño en m)^{2}] es
\leq 27, habiendo tenido ciclos regulares antes de la menopausia,
sin haber recibido nunca un tratamiento hormonal sustitutivo de la
menopausia o con un tratamiento hormonal sustitutivo bien tolerado
clínicamente (ausencia de hemorragias anormales), interrumpido desde
hace más de 6 semanas, con una densidad endometrial medida por
ecografía endovaginal
\hbox{ \leq 5 mm}, aceptando la idea de una hormonoterapia sustitutiva de la menopausia, deseosas de hormonoterapia sin reglas, justificables de una hormonoterapia estro-progestativa durante al menos 6 meses, cooperantes: aceptando conformarse a los imperativos del estudio, cuyo perfil psíquico o intelectual deja suponer una buena observancia del tratamiento con una mamografía de hace menos de un año respecto a la fecha de inclusión.
Al comienzo del tratamiento los pacientes
experimentan una consulta de inclusión (C_{1}) que tiene por
objeto comprobar el respeto de los criterios de inclusión, la
normalidad de la ecografía endovaginal, recoger el consentimiento de
participación de la paciente por escrito.
La consulta intermediaria (C_{2}) tuvo lugar
entre la 9ª y la 11ª semana del tratamiento, que tiene por objeto
comprobar la buena tolerancia clínica endometrial y mamaria del
tratamiento. Por último, una consulta final (C_{3}) tiene lugar en
la 24ª semana del tratamiento.
Las pacientes que desean continuar el ensayo
pueden recibir durante 24 semanas suplementarias el tratamiento
estro-progestativo recibido durante el ensayo,
según el mismo esquema terapéutico. La extensión de ensayo permite
así un seguimiento total del ensayo de 48 semanas.
Las tablas I y II adjuntas, evidencian una
diferencia en términos de resultados de amenorrea (es decir, ninguna
hemorragia de 0 a 24 semanas) y de tolerancia mamaria y/o
endometrial en función del estrógeno.
Acetato de nomegestrol +
17\beta-estradiol
percutáneo
\newpage
De 16 pacientes tratadas:
- \bullet 1 salida de ensayo, o sea un 6%
- \bullet 15 fines de ensayo de 24 semanas, o sea un 94%
- \bullet 13 extensiones de tratamiento (24 semanas suplementarias) un 81%.
Las dos extensiones de tratamiento no realizadas:
debidas a causas independientes del tratamiento, las pacientes
continúan el mismo tratamiento fuera de protocolo.
Acetato de nomegestrol + valerato de estradiol
per vía
oral
(TABLA II pasa a página
siguiente)
\newpage
De 14 pacientes tratadas:
- \bullet 6 salidas del ensayo, o sea un 43%
- \bullet 8 final de ensayo de 24 semanas, o sea un 57%
- \bullet 7 extensiones de tratamiento (24 semanas suplementarias), o sea un 50%
% de amenorrea (o sea ningún episodio de
hemorragia durante 24 semanas) = 43%.
Aunque no exista diferencia significativa entre
los dos grupos A y C de tratamiento, se observa con el tratamiento
A, un número más bajo de días de olvido en el conjunto de las 24
semanas de estudio.
El porcentaje de amenorrea absoluta más
importante se encuentra en el grupo A, siendo la diferencia
significativa en la fase II (13ª a 24ª semanas de tratamiento). Como
se describe en la literatura, el porcentaje de amenorrea aumenta con
el tiempo; así, para el grupo C, es del 35,3% en el transcurso de
las 12 primeras semanas de tratamiento, y del 46,1% en el transcurso
de las 12 últimas.
Las tablas III, IV y V siguientes, ilustran los
resultados obtenidos.
| Total | Grupo a | Grupo C | P | ||||
| N | % | N | % | N | % | ||
| Amenorrea | |||||||
| Si | 19 | 37,2% | 9 | 50% | 6 | 35,3% | |
| No | 32 | 62,7% | 9 | 50% | 11 | 64,7% | 0,316 |
| Manchas | |||||||
| Si | 32 | 62,7% | 9 | 50% | 11 | 64,7% | |
| No | 19 | 37,2% | 9 | 50% | 6 | 35,3% | 0,316 |
Ninguna paciente tuvo metrorragias en el
transcurso de la fase I
\newpage
| Total | Grupo A | Grupo C | P | ||||
| N | media\pmsem | N | media\pmsem | N | Media\pmsem | ||
| (mín:máx) | (mín:máx) | (mín:máx) | |||||
| Duración total | 51 | 9,1\pm2,1 | 18 | 9,1\pm4,5 | 17 | 8,9\pm2,7 | 0,412 |
| de hemorragias | 0:70 | 0:70 | 0:31 | ||||
| (días) | 0,8\pm0,1 | 0,7\pm0,2 | 0,9\pm0,20 | 0,446 | |||
| Intensidad media | 51 | 0:2 | 18 | 0:2 | 17 | 0:2,5 | |
| Núm. de semanas | 51 | 2,1\pm0,4 | 18 | 1,8\pm0,7 | 17 | 2,1\pm0,5 | 0,552 |
| de hemorragia | 0:10 | 0:10 | 0:7 | ||||
| Núm. total de | 51 | 1,2\pm0,2 | 18 | 1\pm0,3 | 17 | 1,2\pm0,4 | 0,434 |
| episodios | 0:6 | 0:4 | 0:6 |
| Total | Grupo A | Grupo C | P | ||||
| N | % | N | % | N | % | ||
| Amenorrea | |||||||
| Si | 20 | 42,5% | 12 | 66,70% | 6 | 46,1% | |
| No | 27 | 57,4% | 6 | 33,3% | 7 | 53,8% | 0,006 |
| Manchas | |||||||
| Si | 27 | 57,4% | 6 | 33,3% | 7 | 53,8% | |
| No | 20 | 42,5% | 12 | 66,7% | 6 | 46,1% | 0,006 |
Ninguna paciente tuvo metrorragias en el
transcurso de la fase II
| Total | Grupo A | Grupo C | P | ||||
| N | media\pmsem | N | media\pmsem | N | Media\pmsem | ||
| (mín:máx) | (mín:máx) | (mín:máx) | |||||
| Duración total | 47 | 13,9\pm3,1 | 18 | 6,2\pm3,3 | 13 | 18,5\pm7,7 | 0,013 |
| de hemorragias | 0:75 | 0:42 | 0:75 | ||||
| (días) | 0,9\pm0,1 | 0,6\pm0,2 | 1,0\pm0,3 | 0,055 | |||
| Intensidad media | 47 | 0:2 | 18 | 0:2,33 | 13 | 0:2 | |
| Núm. de semanas | 47 | 2,9\pm0,6 | 18 | 1,3\pm0,6 | 13 | 3,3\pm1,2 | 0,007 |
| de hemorragia | 0:12 | 0:9 | 0:11 | ||||
| Núm. total de | 47 | 1,3\pm0,3 | 18 | 0,6\pm0,3 | 13 | 1,1\pm0,5 | 0,002 |
| episodios | 0:7 | 0:6 | 0:7 |
| \Delta % | Total | Grupo A | Grupo C | ||||
| entre C1 | N | media\pmsem | N | Media\pmsem | N | media\pmsem | P |
| y C3 | (mín:máx) | (mín:máx) | (mín:máx) | ||||
| S.G.P.T. | 43 | -23,1%\pm5,2% | 17 | -19,0%1\pm3,8% | 11 | - 31.2%\pm13,2% | 0,936 |
| (UI/I) | -88,2%:85,7% | -50%:7,1% | -88,2%:29,4% | ||||
| F.S.H. | 45 | -74,1%\pm4,9% | 18 | -72,2%\pm5,5% | 12 | -78,2%\pm9,6% | 0,405 |
| -98,4%:69,2% | -98%:24,8% | -98,4%:22,8% | |||||
| Estradiol | 40 | 432%\pm68,5% | 15 | 567%\pm118,7% | 10 | 609%\pm163,6% | 0,036 |
| (pg/ml) | -54%:1640% | -16%:1320% | -54,3%:1640% | ||||
| S.G.P.T = Serum Glutamic Pyruvic Transaminase | |||||||
| (o A.L.A.T. = Alanine Aminotransferase Transaminase) | |||||||
| F.S.H = Follicle-Stimulating Hormone |
La variación relativa del porcentaje de estradiol
es bastante importante en los dos grupos (\Delta% = 567% en el
grupo A y 609% en el grupo C), p = 0,04.
La tabla VI ilustra otro estudio realizado. En
este otro estudio, es interesante observar que con el acetato de
nomegestrol, el porcentaje de pacientes con amenorrea absoluta
(todas las formas de estrogenoterapia confundidas) es más importante
desde el 3er mes de tratamiento: 42,5% contra el 33,3%. En el
estudio citado anteriormente, es preciso esperar al 12º mes de
tratamiento para obtener este porcentaje del 42% de pacientes con
amenorrea obtenido aquí desde el 3er mes, mientras que las
poblaciones son comparables en términos de edad, peso y antigüedad
de la menopausia. Además, existe en el estudio precedente, un efecto
estrógeno que no se encuentra en este otro estudio. Por el
contrario, este estudio evidencia un efecto dosis del progestativo
en el transcurso de los 9 últimos meses de tratamiento (cuanto menos
importante es la dosis de progestativo, mejor es el control del
ciclo).
Por último, es interesante apreciar que no existe
correlación entre la existencia de una amenorrea y el espesor
endométrico a los 6 meses medido por ecografía endovaginal; este
espesor que varía de +1,6 mm por término medio en el transcurso de
los 6 meses en los 2 grupos de tratamiento.
| Total | Grupo A | Grupo C | P | ||||
| N | media\pmsem | N | Media\pmsem | N | media\pmsem | ||
| (mín:máx) | (mín:máx) | (mín:máx) | |||||
| Edad | 54 | 54,9\pm0,6 | 19 | 53,9\pm0,8 | 17 | 54,9\pm1,1 | 0,321 |
| 45:64 | 48:60 | 45:63 | |||||
| Antigüedad | 54 | 56,1\pm5,0 | 19 | 48,5\pm7,7 | 17 | 50,7\pm7,7 | 0,309 |
| amenorréica | 7:134 | 12:108 | 11:121 | ||||
| meses | 60\pm1,1 | 61,6\pm1,2 | 60,8\pm2,2 | ||||
| Peso (kg) | 54 | 42:85 | 19 | 51:70 | 17 | 12:76 | 0,149 |
| Talla (m) | 54 | 1,61\pm0,01 | 19 | 1,62\pm0,01 | 17 | 1,61\pm0,02 | 0,449 |
| 1,47:1,75 | 1,57:1,75 | 1,47:1,75 |
TABLA VI
(continuación)
| Total | Grupo A | Grupo C | P | ||||
| N | media\pmsem | N | Media\pmsem | N | media\pmsem | ||
| (mín:máx) | (mín:máx) | (mín:máx) | |||||
| Indice de | 54 | 23,1\pm0,4 | 19 | 23,3\pm0,4 | 17 | 23,5\pm0,7 | 0,3182 |
| Quetelet | 17,1:31,2 | 19,7:25,6 | 17,5:28,7 | ||||
| (kg(m^{2}) | |||||||
| PAS (mmHg) | 54 | 123,9\pm1,5 | 19 | 127,9\pm2,5 | 17 | 121,2\pm2,5 | 0,136 |
| 100:140 | 110:140 | 110:140 | |||||
| PAD (mmHg) | 54 | 74,6\pm1,2 | 19 | 76,8\pm2 | 17 | 73,5\pm2,3 | 0,386 |
| 60:90 | 60:90 | 60:90 |
| T.H.S. | Total | Grupo A | Grupo C | P | |||
| N | % | N | % | N | % | ||
| THS | |||||||
| anteriores | |||||||
| Si | 17 | 31,5% | 9 | 47,4% | 14 | 82,3% | |
| No | 37 | 68.5% | 10 | 52,6% | 8 | 17,7% | 0,046 |
| THS = Tratamiento Hormonal Sustitutivo | |||||||
| PAS = Presión Arterial Sistólica | |||||||
| PAD = Presión Arterial Diastólica |
Claims (10)
1. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno, con miras a la realización de
un medicamento destinado a tratar las carencias estrogénicas,
evitando la presentación de reglas, y para prevenir las osteoporosis
y las enfermedades cardiovasculares en la mujer menopáusica,
caracterizada porque se administra simultáneamente de una
forma continua de 21 a 25 días por mes, una dosis que oscila entre
0,5 y 3 mg de estrógeno por toma unitaria y una dosis que oscila
entre 1,5 y 3,75 mg y de un derivado de la
19-norprogesterona por toma unitaria, en asociación
o en mezcla con uno o varios excipientes no tóxicos, inertes,
farmacéuticamente aceptables.
2. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1,
caracterizada porque se puede administrar por vía oral.
3. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1, en la
cual el estrógeno es el estradiol libre o esterificado, o estrógenos
conjugados equinos.
4. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la
reivindicación 3, en las cuales el estrógeno es un éster de
estradiol.
5. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 3, en las cuales el estradiol libre está presente de
preferencia a una dosis de 1,5 mg por toma unitaria.
6. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 3, en la cual el éster de estradiol está presente de
preferencia a una dosis de 2 mg por toma unitaria.
7. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la
reivindicación 3, en la cual el estrógeno conjugado equino está
presente de preferencia a una dosis de 0,625 mg por toma
unitaria.
8. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1, en la
cual el derivado de la 19-norprogesterona es el
acetato de nomegestrol.
9. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la
reivindicación 8, en la cual el acetato de nomegestrol está presente
a una dosis que oscila entre 1,5 y 3,75 mg por toma unitaria.
10. Utilización de una composición hormonal
estro-progestágeno según la reivindicación 1 o la
reivindicación 8, en las cuales el acetato de nomegestrol está
presente a una dosis de 2,5 mg por toma unitaria.
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