CZ9802000A3 - Způsob antikoncepce a antikoncepční souprava pro samice savců, sestávající z gestagenu a estrogenu - Google Patents
Způsob antikoncepce a antikoncepční souprava pro samice savců, sestávající z gestagenu a estrogenu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9802000A3 CZ9802000A3 CZ982000A CZ200098A CZ9802000A3 CZ 9802000 A3 CZ9802000 A3 CZ 9802000A3 CZ 982000 A CZ982000 A CZ 982000A CZ 200098 A CZ200098 A CZ 200098A CZ 9802000 A3 CZ9802000 A3 CZ 9802000A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gestagen
- days
- dose
- administration
- estrogen
- Prior art date
Links
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims description 37
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 16
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 16
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 15
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 14
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 claims description 6
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 claims description 6
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 4
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 4
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 3
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 claims description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 3
- -1 norgestimat Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 claims 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 13
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu antikoncepce pro samice savců, tvořeného postupným 28-denním podáváním:
(a) gestagenu v dávce brzdící ovulaci po nejméně 28 dnů v kombinaci s (b) přirozeným estrogenem po 5 až 10 dnů ke konci postupného , alespoň 28 denního podávání.
Dosavadní stav techniky
Od šedesátých let jsou známy hormonální antikoncepční přípravky jednak jako tak zvané kombinované přípravky a odstupňované přípravky a jednak jako postupné přípravky. Všechny tyto přípravky brzdí ovulaci a vyvolávaj í pravidelné menstruační krvácení (koncové krvácení).
Většina hormonálních antikoncepčních přípravků obsahuje estrogen a gestagen (tabulka 1).
Tabulka 1
Různé typy hormonálních antikoncepčních přípravků
| Označení | Složení |
| Kombinovaný přípravek (jednofázový přípravek) Odstupňovaný kombinovaný přípravek | Estrogen a gestagen |
| Postupný přípravek | Estrogen (1. fáze) a Estrogen(gestagen (2. fáze) |
| Minipilulka | Gestagen |
| Pilulka po koitu | Estrogen a gestagen |
Kombinované přípravky se vyznačují neměnným dávkováním obou hormonálních složek (estrogen/gestagen). Díky současnému podávání složky gestagenu a složky estrogenu od prvého dne aplikace vykazují kombinované přípravky vysokou antikoncepční spolehlivost. U všech forem kombinovaných přípravků je ovulační vrchol LH spolehivě potlačen, takže se potlačí jak ovulace, tak tvorba žlutého těliska (corpus luteum) [Elstetn, M et a.: Studtes on low dose oral contraceptives: cervicalmucus and plasma hormone changes tn relatton to ctrculating d-norgestrel and 17-ethtnyl estradiol concentrations, Fertil. Sterl 27:892 (1076)].
Brzká sekretorní transformace málo vyvinutého endomeria může mít, zejména během prvých cyklů podávání, za následek skvrnění (spotting, mezikrvácení).
Aby se dávka gestagenu udržovala nízká, byly vyvinuty tak zvané odstupňované kombinované přípravky. Zde se rozlišují přípravky dvoustupňové a přípravky třístupňové. Dvoustupňové přípravky se vyznačují tím, že podávání gesta3 ······ ·« »· «« • · · · · · ···· • · »···· * · · · • · · · ·· · · ··« t · * ·· · · · ♦ · · · ·*···· ·» ·« φ » «» genu je rozčleněno do dvou fází. V prvé fázi (11 dnů) se podává nižší dávka gestagenu než ve fázi druhé, při neměnné dávce estrogenu. U třístupňových přípravků byl princip odstupňovaných kombinovaných přípravků dále zjemněn, jde zde o modifikaci přípravku dvoustupňového. Zde je dávka gestagenu rozdělena do tří fází: prvá fáze obsahuje nízkou dávku gestagenu, která se v následujících dvou fázích zvyšuje, zatímco dávka estrogenu zůstává ve všech třech fázích stálá, nebo se ve druhé fázi zvyšuje.
Postupné přípravky se vyznačují tím, že během prvních 7 , maximálně 11 dní používání, obsahují čistou složku estrogenu a teprve v následuj ících 10 až maximálně 14 dnech obsahují složku gestagenu. Vliv těchto přípravků na endometrium je velmi blízký fysiologickému vlivu hormonů, závislém na cyklu. Antikoncepční spolehlivost typických postupných přípravků spočívá v prvé fázi jen na tlumivém působení estrogenu na gonadotropin, zatímco gestagen, používaný ve fázi druhé, slouží převážně k sekretorické přeměně endomeria a k pravidelnému vyvoláváni krvácení.
Většina orálních antikoncepčních přípravků se podává v období 21 dnů, následovaných 7 dny s placebem, nebo dny bez tablet, takže se napodobuje normální cyklus.
Dále jsou známy přípravky čistě gestagenové.
V dřívějších výzkumech mohlo být prokázáno, že již velmi malé dávky chlormadinoacetátu gestagenu zajišťují antikoncepční ochranu, přestože nízkými dávkami gestagenu vždy nedochází k potlačení ovulace {Martinez-Manautou, J. , J. Giner-Velasquez, V.Gallegos-Cortés, J.Cassasola, R.Aznar, H.Rudel: Fertility control with microdose of progestogen, In ·· « « · » • · · · · · • · · · ·«· • · f · · · · • · · · · · · «··· *· ·· ··
C.Gual: Proč. VIth Pan-Amer.Conf. Endocr. Mexico City 1965. Exerpta med. (amst) Int. Congr. Ser, no. 112, s. 157-165; Rudel, H.W. , J .Martinez-Manautou, M.Maqueo-Topete: The role of progestogens in the hormonal control of fertility, Fert. and Sterl. 16 (1965) 158-169].
Používání čistých gestagenových přípravků pro antikoncepci bylo znovu zajímavé poté, co se ukázalo, že estrogenní složka může být činěna odpovědnou za některé nežádoucí doprovodné jevy (bolesti hlavy, nevolnost, přibývání na hmotnosti, atd.) a především ze nebezpečné komplikace, jako jsou thromoboembolická onemocnění [Daniel, D.G.Campell,
A.C.Turnbull:Perperalthromboembolism and supression of lactation, Lancet 1967/11, 287-289].
V důsledku nízkého dávkování dostaly čistě gestagenové přípravky název minipilulky. U většiny dosud zavedených minipilulek se bez výjimky jedná o odvozeniny 19-nortestosteronu: norethisteron, lynestrenol a levonorgestrel. Minipilulky se podávají oproti přípravkům estrogen/gestagen průběžně, bez ohledu na dobu krvácení, protože se soudí, že nespolehlivosti dosud známých čistě gestagenových přípravků se může zabránit prodloužením doby aplikace.
Dosud popisované čistě gestagenové přípravky nevykazují příliš vysokou antikoncepční spolehlivost, což je způsobeno tím, že ovulace není vždy pravidelně inhibována [Vessey at al. Progestogen-only oral contraception. Findings in large prospective study with speciál reference to effectivness,
Brit.J.Family planning, 292: 526-30 (1986)]. Obecně se může počítat s tím, že podíl anovulatorních cyklů pod vlivem těchto nízko dávkovaných gestagenů leží jen mezi 15 % a 40 % [Chí, I. The safety and efficacy od progestin-only
• · ♦ 0 0 · ♦ · « · « · oral contraceptives. An epidemiologie perspective. Contraception 47 (1993) 1-21].
Patentová přihláška EP-A 0 491 443 uvádí čistě gestagenový přípravek, v němž se podáváj í gestageny desogestrel a 3-ketodesogestrel v denní dávce 70 až 80 μg. Toto dávkování j iž vede téměř u všech žen k brzděni ovulace.
Pokud se podávají samotné gestageny v dávkách brzdících ovulaci, vzniká však nebezpečí amenorhoe a pří delším podávání mohou nastat symptomy hypoestrogenity.
Existuje tedy potřeba spojit výhody čistě gestagenového přípravku s bezpečnou kontrolou cyklu a pravidelným krvácením, podobným menstruačnímu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že překvapivě podávání gestagenu v množství, brzdícím ovulaci, po nejméně 28 dní v kombinaci s podáváním přírodního estrogenu na konci cyklu po 10 až 5 dní vede k optimální kontrole cyklu a k pravidelným krvácením, podobným menstruačním.
Tento úkol byl vyřešen vypracováním způsobu antikoncepce u samic savců, spočívajícím v nejméně 28 denním postupném podáváni (a) gestagenu v dávce brzdící ovulaci po nejméně 28 dnů v kombinaci s (b) přírodním estrogenem po 5 a 10 dnů ke konci postupného, ·» «Φ·· • φ · φφφ φ · · « • φ φ φφφφ φ φφφ ♦ * φ φ φ φ φ φ ·φ· φ φ η φ<φφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ «φ nejméně 28 denního podávání.
Ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu j sou savci lidé.
Ve výhodném provedeni probíhá aplikace gestagenu orálně a aplikace přírodního estrogenu transdermálně. V dalším výhodném provedení probíhá aplikace gestagenu transdermálně a přírodní estrogen se podává orálně.
V další formě provedení se vynález týká antikoncepční soupravy, která obsahuje nejméně 28 denních dávek s (a) prvou fází, tvořenou nejméně 18 až 23 prvními denními dávkovými jednotkami gestagenu v dávce, brzdící ovulaci, a (b) druhou fází, tvořenou nejméně 5 až 10 druhými denními dávkovými jednotkami gestagenu v kombinaci s přírodním estrogenem.
Výhodně je ve všech formách provedení vynálezu gestagen ze skupiny sloučenin:
gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát.
chlormadinoacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethi steron, norethisteronacetát, norgestimat, desogestrel,
3-ketodesogestrel, dienogest, nebo z nich zvolené směsi.
• * « · Β Β « Β · · • * * · Β » · · 9 9 9 / 9 4 9 9 9 9 9 9 9 9
9·9 9 9 9 9 » 9 9 9 9 9 9
Ve zvláštní formě provedení je gestagen obsažen v denní dávce:
0,05 - 0,2 mg levonorgestrelu,
0,05 - 0,15 mg gestodenu, nebo v bioekvivalentní dávce jiného gestagenu.
Ve zvláštní formě provedení je gestagen levonorgestrel obsažen v denní dávce 0,1 mg nebo gestoden v denní dávce 0,075 mg.
Způsob podle vynálezu spojuje výhody podávání čistého gestagenu v bezpečnou kontrolou cyklu a pravidelného krvácení, podobného menstruačnímu. Gestagen zajišťuje antikoncepční účinek, zatímco přírodním estrogenem se vytváří endomerium a na konci kombinované fáze dochází vždy ke krváceni, podobnému krváceni mentruačnímu.
Tento režim vykazuje proti dosud známým způsobům orální antikoncepce tyto výhody:
- Ovulace je díky nízké, ale dostatečně vysoké, denní dávce gestagenu účinně brzděna.
- Postupným podáváním přírodního estrogenu je zajištěna dobrá kontrola cyklu.
- Tento antikoncepční přípravek podle vynálezu je díky použití přírodního estrogenu dobře snášen též ženami v premenopauze a vede, zejména v kostech, ke kladným účinkům.
- Použitím přírodního estrogenu je zajištěna dobrá snášenlivost obecně a zejména pro játra.
• ί * · * 0 0 «♦
0 00 * 0 t * · 0 0 • 0« 0
- Dochází k výrazně nižším vedlejším účinkům, ethinylestradiolem.
vyvolaným
Příklady provedení vynálezu
Příklady antikoncepčního způsobu podle vynálezu
Příklad 1
| 10 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 28 denní podáváni 0,1 mg levonorgestrelu denně |
Příklad 2
| 8 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 28 denní podávání 0,1 mg levonorgestrelu denně |
Příklad 3
| 10 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 56 denní podávání 0,1 mg levonorgestrelu denně |
0000 ·· ‘ Z ' 0 » I 00 00 0 0 0
0 ·
0 0 0
Přiklad 4
| 10 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 84 denní podávání 0,1 mg levonorgestrelu denně |
Příklad 5
| 10 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 28 denní podávání 0,075 mg gestodenu denně |
Příklad 6
| 8 denní podáváni 2,5 mg estradiolu denně | |
| 28 denní podávání 0,075 mg gestodenu denně |
Příklad 7
| 10 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 56 denní podáváni 0,075 mg gestodenu denně |
Příklad 8
| 10 denní podávání 2,5 mg estradiolu denně | |
| 84 denní podáváni 0,075 mg gestodenu denně |
9 9 9 H 9 9 •9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 99 · · □ 99 99 99 9 9 9
9 9 9 9 9 > 9 9 9
9999 99 99 99 99 9·
Další údaje vyplývají z popisu způsobu podle vynálezu.
Příklady uspořádání am-t i koncepční soupravy
Příklad A
| Po | Út | St | Čt | Pá | So | Ne |
| X | X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o | o |
x - dávkové jednotky gestagenu (například 0,1 mg levonorgestrelu nebo 0,075 mg gestodenu) o = dávkové jednotky gestagenu a estrogenu (například 0,1 mg levonorsgetrelu/2,5 mg estradiolu, nebo 0,075 mg gestodenu/2,5 mg estradiolu)
Příklad B
| Po | Út | St | Čt | Pá | So | Ne | ||
| X | X | X | X | X | X | X | ||
| X | Po | Út | St | Čt | Pá | So | Ne | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | X | Po | Út | St | Čt | Pá | So | Ne |
| X | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | X | X | X | X | ||||
| o | o | o | o | o | o | o |
x = dávkové jednotky gestagenu (například 0,1 mg levonorgestrelu nebo 0,075 mg gestodenu)
99 • · · · • · 99
9 9 9 · ♦ · ···· ·· ·· • · · · · » • * · · ··« • ·«···· • * ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ • · · · · · »· «· ο = dávkové jednotky gestagenu a estrogenu (například 0,1 mg levonorsgetrelu/2,5 mg estradiolu, nebo 0,075 mg gestodenu/2,5 mg estradiolu).
Další formy provedení soupravy podle vynálezu vyplývají z popisu.
Aplikace způsobu podle vynálezu může probíhat lokálně, topicky, enterálně, transdermálně a parenterálně.
Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu zejména tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které se mohou vyrábět obvyklým způsobem s vhodnými přísadami a nosnými látkami, obvyklými při přípravě léků.
Pro lokální nebo topické použití přicházejí v úvahu například vaginální čipky, vaginální gely, implantáty, vaginální kroužky nebo transdermální soustavy, jako jsou například náplasti.
Když aplikace způsobu podle vynálezu probíhá pomoci implanátu, vaginálního kroužku, nebo transdermálního systému, pak musejí být tyto systémy aplikace uzpůsobeny tak, aby se při každé formě aplikace denně uvolňovala dávka, účinkem odpovídající denní orální dávce.
Pro transdermální aplikaci pomocí náplasti se hodí zejména tyto gestageny: gestoden, levonorgestrel, 3-ketodesogestrel, nebo jejich směsi, a jako přírodní estrogen: estradiol v koncentraci 0,025-0,25 mg uvolňované dávky denně. Rychlost denního uvolňování gestagenu, aplikovaného transdermálně z náplasti, odpovídá uvedeným koncentracím denních dávek.
·· ···· ·· ·» ·· ·· • · · ··· ···* • * · · · · · · · · tt • · · · · · ·· ··· · ·
9 9 · · ♦ · 9 9 9
9999 99 99 ·· ·· ··
Aplikace gestagenů nebo přírodního estrogenu podle tohoto vynálezu může probíhat tak, že se obě složky aplikuj transdermálně, nebo též, že se například gestagen aplikuje transdermálně a přírodní estrogen se aplikuje orálně, nebo naopak se přírodní estrogen aplikuje transdermálně a gestagen orálně.
Stanovení ekvivalentního účinného množství dávky různých gestagenů a přírodního estrogenu se provádí známými metodami; bližší podrobnosti jsou například v obou článcích Probléme der Dosisfindung: Sexualhormone; F.Neumann et al. v Arzneimittelforschung (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977) , jakož i v Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption; H.Kuhl v Gynakologie 25:231-240 (1992).
'’Ύ Ί 'I/qo© -Qá?
♦ · ···· ·· 99 ·« 99 * · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 99 9 9 99 • ·····*· ··· « ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 ·· ·· «·
Claims (12)
1. Způsob antikoncepce u samic savců, spočívající v alespoň 28 denním postupném podáváni (a) gestagenu v dávce brzdící ovulaci po nejméně 28 dnů v kombinaci s (b) přírodním estrogenem po 5 a 10 dnů ke konci postupného, nejméně 28 denního podávání.
2. Způsob antikoncepce u samic savců, spočívající v 28 denním postupném podáváni (a) gestagenu v dávce brzdící ovulaci po 28 dnů v kombinaci s (b) přirozeným estrogenem po 5 a 10 dnů ke konci postupného, 28 denního podávání.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se přirozený estrogen podává po 10 dnů ke konci postupného podávání.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že gestagen je zvolen ze skupiny zahrnuj ící :
gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát. chlormadinoacetát, drospirenon (dihydrospirorenon),
ΦΦΦ φφφφ φφ • φ φ • φφ φ φ φ φ φφ φφ φ φ norethisteron, norethisteronacetát, norgestimat, desogestrel, 3-ketodesogestrel, dienogest, nebo z nich zvolené směsi.
5. Způsob podle nároku 1, 2, nebo 3 vyznačující se tím, že gestagen je obsažen v denní dávce
0,05 - 0,2 mg levonorgestrelu,
0,05 - 0,15 mg gestodenu, nebo v bioekvivalentni dávce jiného gestagenu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aplikace gestagenu probíhá orálně a/nebo transdermálně.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že aplikace přírodního estrogenu probíhá orálně a/nebo transdermálně.
8. Antikoncepční souprava, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně 28 denních dávkových jednotek s (a) prvou fází, tvořenou nejméně 18 až 23 prvními denními dávkovými jednotkami gestagenu v dávce, brzdící ovulaci a (b) druhou fází, tvořenou nejméně 5 až 10 druhými denními dávkovými jednotkami gestagenu v kombinaci s přírodním estrogenem.
·· ···· • · · · · · · · · ©
9 · · · · ·· « ··· · ······· ·«· © ©
15 ·····♦♦ ··· ···· 99 99 99 99 ··
9. Antikoncepční souprava, vyznačující se tím, že obsahuje 28 denních dávkových j ednotek s (a) prvou fází, tvořenou 18 až 23 prvními denními dávkovými jednotkami gestagenu v dávce, brzdící ovulací, a (b) druhou fází, tvořenou 5 až 10 druhými denními dávkovými jednotkami gestagenu v kombinaci s přírodním estrogenem.
10. Antikoncepční souprava podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že přírodní estrogen je podáván po 10 dní poslední třetiny postupného podáváni.
11. Antikoncepční souprava podle některého z nároků 8 až 10,vyznačující se tím, že gestagen je zvolen ze skupiny zahrnující :
gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát.
chlormadinoacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisteronacetát, norgestimat, desogestrel,.
3-ketodesogestrel, dienogest, nebo ze směsí z nich zvolené.
12. Antikoncepční souprava podle některého z nároků 8 až 10,vyznačuj ící se tím, že gestagen je • 0 00 • 0 0 0
0 0 00
0 0 0·0 0 0 • 0 0 0
000 obsažen, v denní dávce
0,05 - 0,2 mg levonorgestrelu,
0,05 - 0,15 mg gestodenu, nebo v bioekvivalentní dávce jiného gestagenu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19549264A DE19549264A1 (de) | 1995-12-23 | 1995-12-23 | Verfahren und Kit zur Kontrazeption |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9802000A3 true CZ9802000A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ291743B6 CZ291743B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=7781724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982000A CZ291743B6 (cs) | 1995-12-23 | 1996-12-20 | Antikoncepční souprava pro samice savců, sestávající z gestagenu a estrogenu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6995149B1 (cs) |
| EP (1) | EP0868188B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000502108A (cs) |
| KR (1) | KR19990076685A (cs) |
| AT (1) | ATE244567T1 (cs) |
| AU (1) | AU716249B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612207A (cs) |
| CA (1) | CA2241192A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291743B6 (cs) |
| DE (2) | DE19549264A1 (cs) |
| DK (1) | DK0868188T3 (cs) |
| ES (1) | ES2202498T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901662A3 (cs) |
| IL (1) | IL124472A (cs) |
| IS (1) | IS4753A (cs) |
| MX (1) | MX9804395A (cs) |
| NO (1) | NO982902L (cs) |
| NZ (1) | NZ330741A (cs) |
| PL (1) | PL187180B1 (cs) |
| PT (1) | PT868188E (cs) |
| SK (1) | SK79298A3 (cs) |
| UA (1) | UA59356C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997023228A2 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001030355A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| CA2301162A1 (en) * | 1997-09-12 | 1999-03-25 | Michael Jay Gast | Oral contraceptive preparation having a first phase comprising progestin/estrogen and a second phase comprising progestin |
| EP1535618A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-01 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparation for continuous hormonal treatment over a period of longer than 21-28 days comprising two estrogen and/or progestin compositions |
| DE102008036825A1 (de) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Schwangerschaftsvermeidung durch Gestagene |
| CA2740002C (en) | 2008-10-08 | 2016-11-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| US9198919B2 (en) * | 2008-10-08 | 2015-12-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive transdermal delivery of hormones |
| WO2010042610A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
| EP2410859A4 (en) | 2009-03-27 | 2013-03-13 | Agile Therapeutics Inc | TRANSDERMAL ADMINISTRATION |
| US9629895B2 (en) * | 2011-01-12 | 2017-04-25 | University Of Miyazaki | Method for prevention or treatment of intractable inflammatory bowel disease |
| HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0368373A1 (en) | 1988-10-13 | 1990-05-16 | Akzo Nobel N.V. | Multi-phase contraceptive preparation |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| HU228434B1 (en) * | 1995-06-07 | 2013-03-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Transdermal medicament for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen |
| US5770226A (en) * | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Wake Forest University | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive |
| US6139873A (en) * | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
| US5888543A (en) * | 1996-07-26 | 1999-03-30 | American Home Products Corporation | Oral contraceptives |
| US6479475B1 (en) * | 1996-07-26 | 2002-11-12 | Wyeth | Oral contraceptive |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US5898032A (en) * | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
| JP2003527820A (ja) * | 1998-08-17 | 2003-09-24 | ザ ステート オブ オレゴン アクティング バイ アンド スルー ザ ステート ボード オブ ハイアー エデュケーション オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ オレゴン | 概日時計機能及び光周性を制御する遺伝子 |
-
1995
- 1995-12-23 DE DE19549264A patent/DE19549264A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-20 US US09/091,665 patent/US6995149B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 DE DE59610600T patent/DE59610600D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK792-98A patent/SK79298A3/sk unknown
- 1996-12-20 PL PL96327182A patent/PL187180B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DK DK96946221T patent/DK0868188T3/da active
- 1996-12-20 AU AU19219/97A patent/AU716249B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 CA CA002241192A patent/CA2241192A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-20 JP JP9523223A patent/JP2000502108A/ja active Pending
- 1996-12-20 KR KR1019980704797A patent/KR19990076685A/ko not_active Ceased
- 1996-12-20 WO PCT/DE1996/002486 patent/WO1997023228A2/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 ES ES96946221T patent/ES2202498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 BR BR9612207A patent/BR9612207A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 NZ NZ330741A patent/NZ330741A/xx unknown
- 1996-12-20 AT AT96946221T patent/ATE244567T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96946221T patent/PT868188E/pt unknown
- 1996-12-20 CZ CZ19982000A patent/CZ291743B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 UA UA98074032A patent/UA59356C2/uk unknown
- 1996-12-20 IL IL12447296A patent/IL124472A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EP EP96946221A patent/EP0868188B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 HU HU9901662A patent/HUP9901662A3/hu unknown
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4753A patent/IS4753A/is unknown
- 1998-06-03 MX MX9804395A patent/MX9804395A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-22 NO NO982902A patent/NO982902L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9612207A (pt) | 1999-07-13 |
| EP0868188A2 (de) | 1998-10-07 |
| PL187180B1 (pl) | 2004-05-31 |
| NZ330741A (en) | 2000-03-27 |
| JP2000502108A (ja) | 2000-02-22 |
| SK79298A3 (en) | 2000-06-12 |
| NO982902D0 (no) | 1998-06-22 |
| CZ291743B6 (cs) | 2003-05-14 |
| AU716249B2 (en) | 2000-02-24 |
| DE19549264A1 (de) | 1997-06-26 |
| KR19990076685A (ko) | 1999-10-15 |
| EP0868188B1 (de) | 2003-07-09 |
| AU1921997A (en) | 1997-07-17 |
| WO1997023228A2 (de) | 1997-07-03 |
| PL327182A1 (en) | 1998-11-23 |
| ATE244567T1 (de) | 2003-07-15 |
| IL124472A0 (en) | 1998-12-06 |
| WO1997023228A3 (de) | 1997-08-28 |
| DK0868188T3 (da) | 2003-10-06 |
| US6995149B1 (en) | 2006-02-07 |
| NO982902L (no) | 1998-06-22 |
| UA59356C2 (uk) | 2003-09-15 |
| ES2202498T3 (es) | 2004-04-01 |
| CA2241192A1 (en) | 1997-07-03 |
| HUP9901662A3 (en) | 1999-11-29 |
| MX9804395A (es) | 1998-09-30 |
| IS4753A (is) | 1998-05-22 |
| PT868188E (pt) | 2003-11-28 |
| HUP9901662A2 (hu) | 1999-09-28 |
| IL124472A (en) | 2001-07-24 |
| DE59610600D1 (de) | 2003-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ9802000A3 (cs) | Způsob antikoncepce a antikoncepční souprava pro samice savců, sestávající z gestagenu a estrogenu | |
| US4628051A (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| EP0912186B1 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| US4544554A (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| US4616006A (en) | Triphasic oral contraceptive | |
| US6043234A (en) | Method for treating endometriosis or leiomyomata uteri with a competitive progesterone antagonist and a gestagen | |
| US6506390B2 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| CZ420597A3 (cs) | Farmaceutický kombinovaný preparát, souprava a způsob pro hormonální antikoncepci | |
| US20070004690A1 (en) | Quadraphasis continuous graduated estrogen contraceptive | |
| JPH04290828A (ja) | 低エストロゲン経口避妊薬 | |
| SK135296A3 (en) | Compound remedy for contraception on natural estrogens base | |
| CZ291698B6 (cs) | Farmaceutický kombinační preparát pro hormonální antikoncepci | |
| IL186656A (en) | Method of contraception and a contraception kit | |
| US20050064031A1 (en) | Combination contraceptive, kits that contain the latter, and a method that uses the latter | |
| WO2021260511A1 (en) | Multiphasic contraceptive and/or hormone replacement therapy | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| WO1999051214A2 (en) | Progestogen-only contraceptive kit | |
| MXPA98010747A (en) | Regimes of progestogeno-anti-progestog | |
| HK1019305B (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| HK1077743A1 (zh) | 避孕组合物 | |
| HK1077743B (en) | Composition for contraception |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051220 |