KR19990076685A - 게스타겐 및 에스트로겐의 배합을 포함하는 암컷 포유동물용 피임 방법 및 키트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 28일 이상 동안의 배란 억제 투여량의 게스타겐을 (b) 28일 이상의 연속 투여 말기에서 5 내지 10일 동안 천연 에스트로겐과 배합하여 연속적으로 투여하는 것으로 구성되는 암컷 포유동물의 피임 방법 및 피임 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은
(a) 28일 이상 동안의 배란 억제 투여량의 게스타겐을
(b) 28일 이상의 연속 투여 말기에서 5 내지 10일 동안 천연 에스트로겐과 배합하여 28일 이상 연속적으로 투여하는 것으로 구성되는 암컷 포유동물용 피임 방법에 관한 것이다.
1960년대 이후, 호르몬성 피임약은 한편으로는 배합 제제 및 단계별 제제로 및 한편으로는 연속 제제로 공지되어 왔다. 이들 모든 제제는 배란을 억제하고 규칙적인 월경 출혈 (투여 중지 출혈)을 야기한다.
대부분의 호르몬성 피임약은 에스트로겐 및 게스타겐을 함유한다 (표 1).
상이한 유형의 호르몬성 피임약.
| 명칭 | 조성 |
| 단계별 배합 제제의 조합 제제(단일상 제제) | 에스트로겐 및 게스타겐 |
| 연속 제제 | 에스트로겐 (제1 상) 및에스트로겐/게스타겐 (제2 상) |
| 작은 경구용 피임약(minipill) | 게스타겐 |
| 성교 후의 환약 | 에스트로겐 및 게스타겐 |
배합 제제는 2종의 호르몬성 성분 (에스트로겐/게스타겐)의 투여량이 동일하다는 사실로 특징지워 진다. 배합 제제는 투여 첫 번째 일로부터 게스타겐 및 에스트로겐 성분의 동시 투여 때문에 높은 피임 확실성을 나타낸다. 모든 형태의 배합 제제에서, 배란 LH-정점이 배란 및 황체 형성 모두가 억제되는 방식으로 확실하게 억제된다 [Elstein, M. et al.: Studies on Low Dose Oral Contraceptives: Cervical Mucus and Plasma Hormone Changes in Relation to Circulating d-Norgestrel and 17-Ethinyl Estradiol Concentrations, Fertil. Sterl 27:892 (1976)]. 불량하게 발달된 자궁내막의 초기 분비성 전환은 특히 제제가 흡수될 때 초기 주기 동안 스포팅의 발생(주기내 월경 출혈)을 야기한다.
게스타겐 투여량을 낮게 유지하기 위해, 단계별 배합 제제가 개발되어 왔다. 이 경우, 2단계 및 3단계 제제 사이에 구별이 된다. 2단계 제제는 게스타겐의 투여가 2상으로 세분되는 것으로 구별된다. 제1 상 (11일)에서, 동일 투여량의 에스트로겐과 함께 제2 상에서 보다 낮은 투여량의 게스타겐이 투여된다. 3단계 제제에서, 단계별 배합 제제의 원리는 또한 정련되고, 이것은 2단계 제제의 변형이다. 여기서, 게스타겐 투여량은 3상으로 분할되고, 제1 상은 작은 투여량의 게스타겐을 포함하고, 이는 이어지는 2상 동안 증가되는 반면, 에스트로겐 투여량은 모든 3상에 걸쳐 일정하거나 제2 상 동안 증가된다.
연속 제제는 이들이 사용 후 처음 7일 내지 최대 11일에 순수한 에스트로겐 성분을 함유하고, 이들이 후속 10 내지 최대 14일에만 게스타겐 성분을 포함한다는 것으로 구별된다. 자궁내막에 대한 이들 제제의 영향은 생리 주기 의존 호르몬성 영향과 매우 밀접해진다. 전형적인 연속 제제의 피임 확실성은 제1 상에서 에스트로겐의 성선 자극성 억제 작용에만 기초로 하는 반면, 제2 상 동안 추가로 흡수되는 게스타겐이 주로 자궁내막의 분비성 전환 및 투여 중지 출혈의 규칙적인 제동에 사용된다.
대부분의 경구용 피임약은 21일 기간에 걸쳐 투여되고, 7일의 위약 또는 환약 부재 일로 이어져 정상 주기를 모방한다.
또한, 순수한 게스타겐 제제는 공지되어 있다.
초기 연구에서, 배란이 항상 작은 투여량의 게스타겐에 의해 억제되는 것은 아니지만, 게스타겐 클로로마디논 아세테이트의 매우 작은 투여량이 피임을 보호할 수 있는 것으로 나타났다 [Martinez-Manautou, J., J. Giner-Velasquez, V. Gallegos-Cortes, J. Casasola, R. Aznar, H. Rudel: Fertility Control with Microdose of Progestogen. C. Gual: Proc. VIth Pan-Amer. Conf. Endocr. Mexico City 1965. Exerpta Med. (Amst.) Int. Congr. Ser. No. 112, pp. 157-165; Rudel, H. W., J. Martinez-Manautou, M. Maqueo-Topete: The Role of Progesterogens in the Hormonal Control of Fertility. Fert. and Sterl. 16 (1965) 158-169].
에스트로겐 성분이 일부 바람직하지 않은 수반 현상 (두통, 메스꺼움, 체중 증가 등) 및 주로 혈전색전증과 같은 위험한 합병증을 일으킬 수 있는 것으로 밝혀졌기 때문에 [Daniel, D. G., Campell, A. C. Turnbull: Perperalthromboembolism and Suppression of Lactation. Lancet 1967/II, 287-289], 피임용 순수 게스타겐 제제의 사용이 다시 중요하게 되었다.
낮은 투여량 때문에, 순수 게스타겐 제제는 작은 경구용 피임약(minipill)로 불리게 되었다. 지금까지 도입되어 온 작은 경구용 피임약은 예외없이 19-노르테스토스테론의 유도체, 노레티스테론, 리네스트레놀, 및 레보노르게스트렐이다. 에스트로겐/게스타겐 제제와는 달리, 작은 경구용 피임약은 이전에 공지된 순수 게스타겐 제제의 비확실성이 투여 기간이 연장된 경우 치유될 수 있는 것으로 추정되기 때문에 작은 경구용 피임약은 출혈의 시간에 대해 끊임없이 투여된다.
전술된 순수 게스타겐 제제는 피임 확실성이 매우 높지 않으며, 이것은 배란이 규칙적인 방식으로 항상 억제되는 것은 아니라는 사실 때문일 수 있다 [Vessey et al.: Progestogen-Only Oral Contraception. Finding in Large Prospective Study with Special Reference to Effectiveness, Brit. J. Family Planning, 292: 526-30 (1986)]. 따라서 일반적으로, 무배란 주기의 비율이 이들 낮은 투여량의 게스타겐의 영향하에 단지 15 내지 40 %인 것으로 예상할 수 있다 [Chi, I.: The Safety and Efficacy of Progestin-Only Oral Contraceptives. An Epidemiologic Perspective. Contraception 47 (1993) 1-21].
유럽 특허 공개 제0 491 443호에는 게스타겐 데소게스트렐 및 3-케토데소게스트렐이 1일 투여량 70 내지 80 ㎍으로 투여되는 순수 게스타겐 제제가 개시되어 있다. 거의 모든 여성에게서, 이들 투여량은 배란을 억제시킨다.
게스타겐만 배란 억제 투여량으로 투여되는 경우, 그러나 무월경의 위험이 있고, 연장된 투여의 경우 추가의 저에스트로겐증의 증상이 일어날 수 있다.
따라서, 더욱 확실한 주기 조절 및 규칙적인 월경 유사 출혈과 함께 순수 게스타겐 제제의 이점을 보장하는 것이 필요하다.
지금, 매우 놀랍게도, 주기 말기에서 10 내지 5일 동안 천연 에스트로겐의 투여와 배합하여 28일 이상 동안의 배란 억제량의 게스타겐의 투여가 최적의 주기 조절 및 규칙적인 월경 유사 출혈을 보장하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 상기한 피임 방법으로 달성된다.
본 방법의 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 사람이다.
바람직한 실시태양에서, 게스타겐의 투여는 경구로 행하고, 천연 에스트로겐의 투여는 경피로 행한다. 다른 바람직한 실시태양에서, 게스타겐은 경피로 투여하고, 천연 에스트로겐은 경구로 투여한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
(a) 배란 억제 투여량의 게스타겐을 18 내지 23일 이상 제1의 1일 투여 단위로 투여하는 제1 상 및
(b) 천연 에스트로겐과 배합하여 배란 억제 투여량의 게스타겐을 5 내지 10일 이상 제2의 1일 투여 단위로 구성되는 제2 상
으로 이루어진 28일 이상의 1일 투여 단위를 포함하는 피임 키트에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 모든 실시태양에서, 게스타겐은 화합물: 게스토덴, 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 클로로마디논 아세테이트, 드로스피레논 (디히드로스피로레논), 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐, 디에노게스트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, 게스타겐은 레보노르게스트렐 0.05 내지 0.2 ㎎, 게스토덴 0.05 내지 0.15 ㎎ 또는 다른 게스타겐 생등가 투여량으로 이루어진 1일 투여량에 포함된다.
특정 실시태양에서, 게스타겐 레보노르게스트렐은 1일 투여량 0.1 ㎎으로 포함되거나 게스토덴은 1일 투여량 0.075 ㎎으로 포함된다.
본 발명의 방법은 더욱 확실한 주기 조절 및 규칙적인 월경 유사 출혈과 함께 순수 게스타겐 투여의 이점을 합한 것이다.
게스타겐은 피임 작용을 보장하는 반면, 자궁내막은 천연 에스트로겐에 의해 이루어지고, 각 경우에서 배합 상의 말기에서 월경 유사 출혈이 있다.
상기 양생법은 경구 피임용으로 선행 공지된 방법과 비교하여 하기 이점을 나타낸다.
· 배란은 낮지만 충분이 높은 1일 투여량의 게스타겐에 의해 효율적으로 억제된다.
· 양호한 주기 조절이 천연 에스트로겐의 후속 투여로 보장된다.
· 폐경기의 여성에게서도 본 발명의 피임약은 천연 에스트로겐의 사용으로 인하여 양호하게 내성이 있고, 특히 뼈에서의 정효과를 야기한다.
· 양호한 일반적인 상용성 및 특히 간 상용성이 천연 에스트로겐의 사용으로 보장된다.
· 이는 상당히 작은 에티닐 에스트라디올 관련 부작용을 일으킨다.
<본 발명의 피임 방법의 실시예>
실시예 1
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 10일 투여 | |
| 1일 레보노르게스트렐 0.1 ㎎의 28일 투여 |
실시예 2
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 8일 투여 | |
| 1일 레보노르게스트렐 0.1 ㎎의 28일 투여 |
실시예 3
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 10일 투여 | |
| 1일 레보노르게스트렐 0.1 ㎎의 56일 투여 |
실시예 4
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 10일 투여 | |
| 1일 레보노르게스트렐 0.1 ㎎의 84일 투여 |
실시예 5
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 10일 투여 | |
| 1일 게스토덴 0.075 ㎎의 28일 투여 |
실시예 6
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 8일 투여 | |
| 1일 게스토덴 0.075 ㎎의 28일 투여 |
실시예 7
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 10일 투여 | |
| 1일 게스토덴 0.075 ㎎의 56일 투여 |
실시예 8
| 1일 에스트라디올 2.5 ㎎의 10일 투여 | |
| 1일 게스토덴 0.075 ㎎의 84일 투여 |
다른 실시태양은 본 발명의 작용에 대한 기재로부터 나올 수 있다.
<피임 키트 실시태양의 실시예>
실시예 1
| MO | TU | WE | TH | FR | SA | SU |
| ●●●○ | ●●●○ | ●●●○ | ●●●○ | ●●●○ | ●●●○ | ●●●○ |
| ● = 게스타겐-투여 단위 (예를 들면, 레보노르게스트렐 0.1 ㎎ 또는 게스토덴 0.075 ㎎)○ = 게스타겐- 및 에스트로겐-투여 단위 (예를 들면, 레보노르게스트렐 0.1 ㎎/에스트라디올 2.5 ㎎ 또는 게스토덴 0.075 ㎎/에스트라디올 2.5 ㎎) |
실시예 2
| ● = 게스타겐- 투여 단위 (예를 들면, 레보노르게스트렐 0.1 ㎎ 또는 게스토덴 0.075 ㎎)○ = 게스타겐- 및 에스트로겐-투여 단위 (예를 들면, 레보노르게스트렐 0.1 ㎎/에스트라디올 2.5 ㎎ 또는 게스토덴 0.075 ㎎/에스트라디올 2.5 ㎎) |
본 발명의 키트의 다른 실시태양은 기재로부터 확인할 수 있다.
본 발명 방법의 투여는 국부, 국소, 장내, 경피내 또는 비경구로 투여할 수 있다.
바람직한 경구 투여를 위해, 생약에 통상 사용되는 첨가제 및 비히클과 함께 일반적인 방식으로 제조할 수 있는 정제, 당의정, 캡슐, 환약, 현탁액제 또는 용액제가 특히 적절하다.
국부 또는 국소적 용도를 위해, 예를 들면 질용 좌약제, 질용 겔, 이식물, 질용 고리 또는 피부 패취와 같은 경피 시스템이 적절하다.
본 발명 방법의 투여를 이식물, 질용 고리 또는 경피 시스템에 의해 행하는 경우, 이들 투여 시스템은 각 일에 이들이 1일 경구 투여에 대해 작용하는 동일한 각 형태의 투여에 대한 투여를 방출하는 방식으로 구성되어야 한다.
피부 패취에 의한 경피 투여를 위해, 하기 게스타겐: 게스토덴, 레보노르게스트렐, 데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐 또는 이들의 혼합물이 특히 적절하고, 에스트로겐으로는 1일 방출율 0.025 내지 0.25 ㎎ 농도에서 에스트라디올이 적절하다.피부 패취를 통해 경피로 투여되어야 하는 게스타겐의 경우 1일 방출율은 지시된 1일 투여 농도에 상응한다.
본 발명에 따른 게스타겐 또는 천연 에스트로겐의 투여는 두 성분 모두 경피로 투여되거나 또는 그 이외에 예를 들면, 게스타겐이 경피로 투여되고 전연 에스트로겐은 경구로 투여되거나, 또는 역으로 천연 에스트로겐이 경피로 게스타겐이 경구로 투여되는 방식으로 행할 수 있다.
각종 게스타겐 및 천연 에스트로겐의 동등한 작용 투여량은 공지된 방법에 따라 결정하고, 다른 세부사항은 예를 들면, 두 개의 문헌 ("Problem der Dosisfindung: Sexualhormone [Problems of Dose-Finding: Sex Hormones]"; F. Neumann et al., "Arzneimittelforschung [Pharmaceutical Agent Research]" 27, 2a, 296-318 (1977) 및 "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption [Current Developments in Hormonal Contraception]"; H. Kuhl, "Gynaekologe [Gynecology]" 25: 231-240 (1992))에서 발견된다.
Claims (12)
- (a) 28일 이상 동안의 배란 억제 투여량의 게스타겐을(b) 28일 이상의 연속 투여 말기에서 5 내지 10일 동안 천연 에스트로겐과 배합하여 연속적으로 28일 이상 투여하는 것으로 구성되는 암컷 포유동물용 피임 방법.
- (a) 28일 동안의 배란 억제 투여량의 게스타겐을(b) 28일의 연속 투여 말기에서 5 내지 10일 동안 천연 에스트로겐과 배합하여 연속적으로 28일 투여하는 것으로 구성되는 암컷 포유동물용 피임 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 천연 에스트로겐이 연속 투여 말기에서 10일 동안 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 게스타겐이 게스토덴, 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 클로로마디논 아세테이트, 드로스피레논 (디히드로스피로레논), 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐, 디에노게스트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 게스타겐이 레보노르게스트렐 0.05 내지 0.2 ㎎, 게스토덴 0.05 내지 0.15 ㎎ 또는 다른 게스타겐 생등가 투여량으로 이루어진 1일 투여량에 포함되는 방법.
- 제1항에 있어서, 게스타겐의 투여가 경구 및(또는) 경피로 행해지는 방법.
- 제1항에 있어서, 천연 에스트로겐의 투여가 경구 및(또는) 경피로 행해지는 방법.
- (a) 배란 억제 투여량의 게스타겐을 18 내지 23일 이상 제1의 1일 투여 단위로 투여하는 제1 상 및(b) 천연 에스트로겐과 배합하여 배란 억제 투여량의 게스타겐을 5 내지 10일 이상 제2의 1일 투여 단위로 투여하는 제2 상으로 이루어진 28일 이상의 1일 투여 단위를 포함하는 피임 키트.
- (a) 배란 억제 투여량의 게스타겐을 18 내지 23일 제1의 1일 투여 단위로 투여하는 제1 상 및(b) 천연 에스트로겐과 배합하여 배란 억제 투여량의 게스타겐을 5 내지 10일 제2의 1일 투여 단위로 투여하는 제2 상으로 이루어진 28일의 1일 투여 단위를 포함하는 피임 키트.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 천연 에스트로겐이 연속 투여의 마지막 세 번째 10일 동안 투여되는 피임 키트.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 게스타겐이 게스토덴, 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 클로로마디논 아세테이트, 드로스피레논 (디히드로스피로레논), 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐, 디에노게스트 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택되는 피임 키트.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 게스타겐이 레보노르게스트렐 0.05 내지 0.2 ㎎, 게스토덴 0.05 내지 0.15 ㎎ 또는 다른 게스타겐 생등가 투여량으로 이루어진 1일 투여량에 포함되는 피임 키트.
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Legal Events
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |