NO312996B1 - Hormonell, östroprogestativ trisekvensiell kombinasjon og fremgangsmåte for fremstilling av en slik - Google Patents
Hormonell, östroprogestativ trisekvensiell kombinasjon og fremgangsmåte for fremstilling av en slik Download PDFInfo
- Publication number
- NO312996B1 NO312996B1 NO19971449A NO971449A NO312996B1 NO 312996 B1 NO312996 B1 NO 312996B1 NO 19971449 A NO19971449 A NO 19971449A NO 971449 A NO971449 A NO 971449A NO 312996 B1 NO312996 B1 NO 312996B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- estradiol
- hormonal
- dose
- estroprogestative
- combination according
- Prior art date
Links
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 title 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 45
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 23
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 21
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 claims description 19
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical group C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 claims description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 5
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 31
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 7
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 6
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 5
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 5
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 3
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 1
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 206010003439 Artificial menopause Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N Deoxypyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(O)=C(C[C@H](N)C([O-])=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 ZAHDXEIQWWLQQL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- RUJWZZRJSQGFCW-OGPYDZPMSA-N [(8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6,13-dimethyl-3-oxo-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RUJWZZRJSQGFCW-OGPYDZPMSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 102000036124 hormone binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091011044 hormone binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- -1 natural estrogen Chemical compound 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en hormonell, østroprogestativ trisekvensiell kombinasjon og fremgangsmåte for fremstilling av en slik.
Nærmere bestemt vedrører den nye farmasøytiske preparater dannet fra en østro-progestogen blanding for korreksjon av østrogenmangel under naturlige eller kunstige menopauser.
Den vedrører således en hormonell, østroprogestativ trisekvensiell kombinasjon, kjennetegnet ved at den består av 10 daglige doseringsenheter som bare inneholder et østrogen, 14 daglige doseringsenheter som inneholder en kombinasjon av et østrogen og et progestativt middel, og 6 daglige doseringsenheter som kun inneholder en eksipiens.
Denne blandingen er ment for administrering via oral vei, og ved å anvende en bestemt formulering har det vært mulig å bli i stand til å bruke østradiol, det vil si natur-lig østrogen, via denne vei.
Progestogenet som anvendes er et rent progestogen, som nomegestrolacetat. Som et resultat av dette er det blitt funnet at nomegestrolacetat i en slik blanding ikke opphev-er de naturlige effektene av østradiol, men muliggjør at det oppnås en kunstig syklus av svært god kvalitet hos kvinnen i menopausen.
Den vedrører særlig et nytt østro-progestogent medikament for korreksjon av østrogenmangel, kjennetegnet ved at det er dannet fra tre forskjellige typer av doseringsenheter, som er ment for bruk i på hverandre følgende sekvenser, det vil si 17/3-østradioltabletter, tabletter som omfatter 17/3-østradiol og nomegestrolacetat og placebotabletter som omfatter bare eksipiens.
Disse administreringsenhetene er ment for administrering i overensstemmelse med følgende sekvenser:
• 17/3-østradiolenhetene i ti på hverandre følgende dager
• enhetene med blandingen av 17/3-østradiol og nomegestrolacetat i 14 på hverandre følgende dager
placeboenhetene i seks dager.
Følgelig vil 17/3-østradioltablettene bli administrert fra dag Dl til dag D10,
tablettene med blandingen av 17/3-østradiol og nomegestrolacetat vil bli administrert fra dag Dl 1 til dag D24, og placebotablettene vil bli administrert fra dag D25 til dag D30.
Ifølge en bestemt utførelsesform omfatter doseringsenhetene av østradiol en mengde av aktivt prinsipp som varierer fra 1 til 3 mg, idet doseringsenhetene som inneholder blandingen av 17/3-østradiol og nomegestrolacetat, omfatter en mengde av 17/3-østradiol som varierer fra 1 til 3 mg og en mengde nomegestrolacetat som varierer fra 1,5 mg til 6,0 mg. Doseringsenheten av østradiol omfatter fortrinnsvis 1 til 2 mg 17/3-østradiol og doseringsenhetene av østro-progestogen-blandingen omfatter 1 til 2 mg 17/3-østradiol og 2,5-5 mg nomegestrolacetat. Særlig omfatter de optimale preparatene 1,5 mg 17/3-østradiol eller en blanding av 1,5 mg 17/3-østradiol og 3,75 mg nomegestrolacetat.
Denne sekvensvise administreringsmåte er ment å kompensere funksjonelle sykdommer forårsaket av hypoøstrogeni forbundet med menopausen eller med premeno-pausen. Særlig er den rettet mot en gjenoppretting av en endometrialsyklus hos kvinner i menopausen, særlig de som behandles med 1 eller 2 mg 17/3-østradiol.
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en
østroprogestativ kombinasjon ifølge krav 5 kjennetegnet ved at:
a) det østrogene preparat fremstilles ved å anvende en metode som består av først å fremstille en forblanding laget av østradiolhemihydrat, polyvinylpyrrolidon, isopropylalkohol, renset vann, laktose, og mikrokrystallinsk cellulose, og så etter granulering og tørking, i fremstilling av sluttblandingen laget av granulert og tørket forblanding, og av glyserylpalmitostearat, vannfri kolloidal silika, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, mikrokrystallinsk cellulose, laktose og fargestoff, og b) det østroprogestative preparat fremstilles ved å anvende en metode som består i tilsetning til forblandingen definert i punkt a) av nomegestrolacetat, vanlige
farmasøytiske fortynningsmidler, et fargemiddel og kolloidalt silika for å fremstille tabletter som inneholder 17(5-østradiol og nomegestrolacetat.
Første kliniske forsøk:
35 menopausepasienter ble studert for å bestemme den beste dosering med nomegestrolacetat (N) som skulle gis i forbindelse med østradiol for å oppnå menstrua-sjonssykluser ved god luteal impregnering av endometriet.
Disse pasientene ble overvåket ved 6 forskjellige senter og fikk: først, i et åpent forsøk, 17/3-østradiol alene (i en mengde på 1 eller 2 mg/dag, idet gynekologen måtte regulere doseringene som funksjon av den kliniske respons) i 2 måneder; deretter, under blindforsøksbetingelser, en av de følgende kombinasjoner i 4 måneder (østradiol i 10 dager, kombinasjonen i de følgende 14 dager, pause i 7 dager).
gruppe A: 02 2 mg- N 5 mg (n=6)
gruppe B: 02 2 mg- N 2,5 mg (n=8)
gruppe C: 02 1 mg- N 5 mg (n=9)
gruppe D: 02 1 mg- N 2,5 mg (n=7)
gruppe E: 02 1 mg- N 1,25 mg (n=5)
(02: 17/3-østradiol N: nomegestrolacetat)
I 6 tilfeller ble østradiol doseringen regulert og var forskjellig i de to behand-lingsfasene.
Det ble realisert to histologiske fremgangsmåter, den tradisjonelle bestående av halvkvantitativ differensiering av parametrene for østrogenisering og for endometriall-uteinisering; den andre omfattet evaluering av de samme parametrene kvantitativt ved hjelp av et datamaskinassistert bildeanalysesystem.
På tidspunktet for undersøkelsen atskilte kvinnene i de forskjellige gruppene seg ikke ved noen viktige parametre (alder, høyde, vekt, arterietrykk og varigheten av menopausen).
Resultatene oppnådd etter 4 måneder med sekvensvis behandling med 17/3-østradiol/nomegestrolacetat oppviste ingen statistisk signifikant forskjell på en generell måte mellom gruppene:
som oftest ingen gjeninntreden av hetetokter
fremkomst av mastodyni hyppigere i de to gruppene med 2 mg østradiol enn i de tre gruppene med 1 mg (henholdsvis 4 tilfeller av 13 og 2 tilfeller av 18, de to
siste i gruppe E).
ingen smerte etter palpering av brystene, det ble ikke funnet noen små kuler i
løpet av de seks månedene med overvåking.
forekomst av tapsblødning ved slutten av behandlings-syklusene, bortsett fra i 1
tilfelle i gruppe A og i 2 tilfeller i gruppe C, grupper med 5 mg nomegestrol acetat i preparatet. Forsinkelsen i forekomsten av blødning etter at behandlingen var stanset, dens varighet og dens omfang ble målt.
På det histologiske nivå var det ingen signifikant forskjell mellom de to østroprogestogenkombinasjonene, men de atskiller seg begge fra placebo ved forekomsten av et høyt antall endometrier av sekretorisk utseende, mens det under placebo er en majoritet av proliferative endometrier.
Når det gjelder forekomsten av kliniske symptomer på hyperøstrogeni (mastodyni, smerte og muskelspenning etter palpering av brystene, bekkenabdominal utvidelse), var det ingen signifikant forskjell mellom de tre gruppene. Den generelle toleranse er ekvivalent i de tre gruppene. Det er ingen variasjon i vekt eller i systolisk og diastolisk arterietrykk etter tre måneders behandling. I placebogruppen oppviser 5 pasienter en eller flere uønskede effekter, 6 i gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM og 3 i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM.
Når det gjelder lipidparametrene, forårsaket de to progestogenkombinasjonene et signifikant fall i totalkolesterol, LDL-kolesterol og Lpa. I gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM, finnes det en signifikant økning i apolipoprotein AI og en økning nært opp til statistisk signifikans i HDL-kolesterol. Det er ingen forskjell mellom de to kombinasjonene. Glykemien og insulinemien varierer ikke signifikant.
Når det gjelder koagulasjonsfaktorene, ble det ikke funnet noen signifikant endring i antitrombin III, fibrinogen, fragment 1+12, protrombin og total- og fritt protein S ble funnet. Protein C dominerte svakt i gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM, men vari-erte ikke signifikant i gruppen 1,5 mg 02/3,75 mg NOM. Plasminogenet ble signifikant forøkt hos pasientene behandlet med de to østroprogestogenkombinasjonene.
Selv om det ikke kunne påvises noen statistisk signifikant forskjell mellom de forskjellige kombinasjonene, uansett hvilket parameter som ble undersøkt, enten klinisk eller histologisk, tyder således de erholdte resultater på at gruppe D gir de beste resultatene.
Andre kliniske forsøk:
Ved et annet forsøk gjort tilfeldig på 57 pasienter oppdelt i tre grupper, ble det følgende administrert parallelt til tre grupper med 19 pasienter i en mengde på én tablett per dag: tabletter med 1 mg 17/3-østradiol i 24 dager kombinert med 2,5 mg nome
gestrolacetat i de siste 14 dagene
tabletter med 1,5 mg 17/3-østradiol i 24 dager kombinert med 3,75 mg nome
gestrolacetat i de siste 14 dagene
et placebo
Etter inklusjon kunne det ikke måles noen signifikant forskjell mellom de 3 gruppene med hensyn til alder, varighet av menopausen, varighet av hetetokter og plasmakonsentrasjoner av FSH og østradiol. De 3 behandlingene er effektive ved hetetokter, men de to aktive behandlingene atskiller seg fra placebo med hensyn til deres effekt på styrken både i den 1. måneden og i den 3. måneden. På den annen side ble det ikke påvist noen signifikant forskjell mellom de to kombinasjonene. Når det gjelder hyppigheten av hetetokter som inntrer i løpet av natten, er det en statistisk signifikant forskjell mellom gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM og de to øvrige den første måneden.
Den globale bedømmelse av den klimakteriske symptomatologi avtar signifikant, både etter 1 og etter 3 måneder. Det er en statistisk signifikant forskjell mellom hver av de to østroprogestogenkombinasjonene og placebo etter 1 måned og etter 3 måneder.
På syklusenes kvalitetsnivå er det ingen forskjell med hensyn til hyppigheten av forekomsten av tapsblødning, flekking eller livmorblødning mellom de to behandlede grupper. Det samme gjelder for forsinkelsen i fremkomsten av perioder, deres varighet og deres alvorlighet.
På det histologiske nivå er de to behandlede grupper identiske, men forskjellige fra placebo (p < 0,001) med en majoritet av sekretorisk endometri i de behandlede grupper, og en majoritet av proliferativ endometri i placebogruppen. Det ble ikke funnet noe hyperplasi fra endometri.
Når det gjelder forekomsten av mastodynier, bukhule-bekken-utvidelse, smerte og muskelspenning etter palpering av brystene, er det ingen signifikant forskjell mellom de tre gruppene.
Den generelle toleranse er ekvivalent i de tre gruppene. Det er ingen variasjon i vekt eller i systolisk og diastolisk arterietrykk etter tre måneders behandling. I placebogruppen oppviser 5 pasienter en eller flere uønskede effekter; 6 i gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM og 3 i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM.
Når det gjelder lipidparametrene (totalkolesterol, C-HDL, C-LDL, apolipopro-teinene Al og B, Lpa, triglyserider), faller bare Lpa signifikant i gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM. I gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM er reduksjonen av Lpa nært opp til signifikant (p = 0,055), idet det finnes en signifikant økning i apolipoprotein Al (p = 0,005) og økning i C-HDL nært opp til signifikans, en signifikant reduksjon i totalkolesterol (p < 0,05) og C-LDL (p < 0,01) og forholdet i aterogen karakter CT/C-HDL og ApoB/ApoA! (henholdsvis p < 0,001 og p < 0,01) ble funnet. Det er ingen forskjell mellom de to behandlede grupper. De to behandlede grupper atskiller seg bare fra placebo ved økningen av apolipoproteiner Al. Glykemien og insulinemien varierer ikke signifikant.
Når det gjelder koagulasjonsfaktorene, antitrombin III og fibrinogen, ble det ikke funnet noen forskjell mellom hver behandlet gruppe og placebogruppen.
Plasmakonsentrasjonene av østradiol er lavere med 1 mg 02 (35,5 ± 6,67 pg/ml) enn med 1,5 mg 02 (72,5 ± 6,74 pg/ml). Det er en signifikant forskjell (p < 0,05) i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM i forhold til placebogruppen, og i forhold til gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM når det gjelder kjønnshormonbindende protein, er økningen større i gruppen med høyere dosering.
KONKLUSJON:
De to preparatene er effektive fra den første måned etter klimakterisk symptomatologi, og deres virkningsfullhet atskiller seg fra virkningsfullheten til placebo. Når det gjelder hyppigheten av hetetokter i løpet av natten, er det imidlertid en signifikant forskjell mellom "høydose"-gruppen og de øvrige to gruppene etter den første måneden. Det ble ikke målt noen forskjell mellom de tre gruppene når det gjelder gynekologisk toleranse (mastodyni, kvalitet av syklus og av perioder) og generell toleranse (vekt og arterietrykk).
Tredje serie med undersøkelser:
I en tredje serie med kliniske forsøk ble det utført en sammenlignende under-søkelse av den terapeutiske virkningsfullhet av to østroprogestogenkombinasjoner som omfatter forskjellige doser av 17/3-østradiol og nomegestrolacetat sammenlignet med placebo ved behandlingen av hetetokter hos menopausale kvinner.
Dette er et flersentret dobbeltblindforsøk, randomisert i tre parallelle grupper: 83 pasienter ble tatt med i undersøkelsen, hvorav 24 ble vilkårlig plassert i placebogruppen, 29 i gruppen med 1 mg 02/2,25 mg NOM og 30 i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM idet undersøkelsen vedrørte menopausale kvinner med manglende menstruasjon på mer enn 3 måneder ledsaget av hetetokter.
De testede produkter var:
tabletter med 1 mg 17/3-østradiol i 24 dager med 2,5 nomegestrolacetat i de siste
14 tablettene
tabletter med 1,5 mg 17/3-østradiol i 24 dager med 3,75 mg nomegestrolacetat i de siste 14 tablettene sammenlignet med en placebotablett administrert i det samme tidsrom.
Etter innlemmelse viste analyse ingen forskjell mellom de tre gruppene når det gjelder pasientenes alder, varigheten av menopausen og nivået av FSH og østradiol.
Resultatene av dette forsøket bekrefter de kliniske data som ble observert under de forutgående forsøk, som demonstrerer virkningsfullheten av de to østroprogestogenkombinasjonene på klimakterisk symptomatologi og på de diurnale og, særlig, nokturnale hetetokter. Det er ingen forskjell mellom dem, men de viser seg å være bedre enn placebo i majoriteten av de kliniske kriterier som ble undersøkt. I de to gruppene under hormon-behandling finnes det ingen forskjell med hensyn til hyppigheten av forekomsten av dagsblødning, dens strømning (d), dens varighet og dens alvorlighet, og heller ikke hyppigheten av forekomsten av interkurrentblødning (livmorblødning og flekking). Toleransen var ekvivalent i de tre gruppene som ble undersøkt.
Fjerde kliniske undersøkelse:
Sammenlignende undersøkelse av den terapeutiske virkningsfullhet av et placebo og av to østroprogestogene kombinasjoner med forskjellige doser av 17/3-østradiol og nomegestrolacetat på de biologiske markørene for benrestrukturering hos kvinner i menopausen.
Metodikken er den med et flersentrums dobbeltblindforsøk randomisert over 3 parallelle grupper.
Antallet individer er 117 (38 i placebogruppen og 39 i gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM og 40 i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM).
Individene er kvinner i menopausen med en manglende menstruasjon på mer enn 6 måneder.
Produkt, dose og administreirngsmåte:
tabletter med 1 mg 17/3-østradiol i 24 dager med 2,5 mg nomegestrolacetat i de siste 14 tablettene tabletter med 1,5 mg 17/3-østradiol i 24 dager med 3,75 mg nomegestrolacetat i de siste 14 tablettene
• placebotabletter
Resultater:
De kliniske data som ble samlet inn ved dette forsøket, bekrefter resultatene av de forutgående forsøk og viser at de to kombinasjonene reduserer hyppigheten av hetetokter og muliggjør gjenopprettelse av en kunstig syklus.
Det ble ikke funnet noen signifikant forskjell mellom de tre gruppene når det gjelder den kliniske og biologiske toleranse.
De to østroprogestogenkombinsj onene som ble testet, atskiller seg fra placebo ved sin evne til å senke innholdet av alkaliske fosfataser i blodet og forholdet mellom pyridinolin/kreatinin og deoksypyridinolin/kreatinin i urinen signifikant, mens disse parametrene øker i placebogruppen
Disse resultatene som ble oppnådd på kort sikt, indikerer således at de testede hormonkombinasjoner er i stand til å sjekke den forøkte benrestrukturering etter menopausen. En gunstig effekt ved forhindringen av menopausal osteoporose kan utledes fra dette.
Intragruppeanalyse av plasmamarkørene ved benrestrukturering viser en signifikant reduksjon i osteokalsin (p < 0,02) og en reduksjon nært opp til signifikans i alkaliske fosfataser i gruppen med 1 mg 02/2,25 mg NOM.
Sammenligning av placebogruppen og to behandlede grupper avslører en signifikant forskjell (p = 0,05) når det gjelder alkaliske fosfataser og en forskjell nært opp til signifikans (p = 0,065) når det gjelder deres benisoenzymer. Der er ingen forskjell mellom de to behandlede gruppene.
Når det gjelder urinmarkører, er det ingen forskjell mellom de tre gruppene på nivået til forholdene mellom kalsium/kreatinin og hydroksyprolin/kreatinin. På nivået til forholdet mellom pyridinolin og kreatinin, er det en signifikant forskjell mellom gruppen 1 mg 02/2,5 mg NOM og placebogruppen når den prosentvise variasjonen med hensyn til inklusjons verdi en sammenlignes.
Den globale bedømmelse av den klimakteriske symptomatologi avtar signifikant i de tre gruppene, idet det ikke er noen forskjell mellom dem.
Det er ingen forskjell mellom de to behandlede grupper når det gjelder hyppighet av forekomsten av tapsblødning, flekking og livmorblødning. To pasienter stanset imidlertid behandlingen på grunn av livmorblødning i gruppen 1,5 mg 02/3,75 mg NOM, mens ingen gjorde det i de øvrige to gruppene. Når det gjelder varigheten av perioder, er det ingen forskjell mellom de to behandlede grupper, mens forsinkelsen i fremkomst er kortere i gruppen med 1. mg 02/2,5 mg NOM enn i høydosegruppen (p = < 0,05).
Når det gjelder mastodyni, bukhule-bekken-utvidelse, smerte og muskelspenning etter palpering av brystene, er forskjellen fra de øvrige to gruppene ikke signifikant, selv om forekomsten hadde en tilbøyelighet til å være hyppigere i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM.
Toleransen er ekvivalent i de tre gruppene, noe som også gjelder for forekomsten av behandlingsavbrudd. En eller flere sekundæreffekter forekom hos 5 pasienter i placebogruppen, 13 i gruppen med 1 mg 02/2,25 mg NOM og 12 i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM. Det systoliske og diasystoliske arterietrykk endres ikke, uansett behandling. Det er ingen signifikant økning i vekt (p < 0,01) i gruppen med 1,5 mg 02/3,75 mg NOM i løpet av forsøket; det er imidlertid ingen signifikant forskjell mellom de tre gruppene, verken i vektnivået eller i arterietrykk.
Når det gjelder de biologiske parametrene, er det en økning nært opp til signifikans i glykemien til gruppen med 1 mg 02/2,5 mg NOM og en reduksjon nært opp til signifikans i kolesterol i placebogruppen. Sammenligning av de metabolske biologiske parametrene viste ikke en signifikant forskjell mellom de tre gruppene.
Plasmakonsentrasjonene med østradiol er lavere med 1 mg 02 (49,6 ± 8,09 pg/ml) enn med 1,5 mg 02 (60,8 ± 10,24 pg/ml).
KONKLUSJON:
Når det gjelder majoriteten av markørene for benrestrukturering, er det ingen forskjell mellom de to behandlede grupper og placebogruppen, med unntak av den prosentvise variasjon i forholdet mellom pyridinolin og kreatinin når det gjelder det ved innlemmelse; det er en forskjell mellom placebogruppen og "lavdose"-gruppen.
Eksempel på et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen:
A/ Østradioltabletter:
Fremstilling utføres i to trinn:
b) Fremstilling av sluttblandingen:
BA Tabletter av østradiol og nomegestrolacetat ( 1, 5 mg østradiol og 3, 75 mg
nomegestrolacetat pr tablett) :
Claims (9)
1. Hormonell, østroprogestativ trisekvensiell kombinasjon,
karakterisert ved at den består av 10 daglige doseringsenheter som bare inneholder et østrogen, 14 daglige doseringsenheter som inneholder en kombinasjon av et østrogen og et progestativt middel, og 6 daglige doseringsenheter som kun inneholder en eksipiens.
2. Hormonell kombinasjon ifølge krav 1,
karakterisert ved at østrogenet er 17(3-østradiol, en ester av 17p-østradiol eller et konjugasjonsprodukt av østradiol.
3. Hormonell kombinasjon ifølge krav 1,
karakterisert ved at det progestative middel er nomegestrolacetat.
4. Hormonell kombinasjon ifølge et av kravene 1 eller 2,
karakterisert ved at østrogenet alene gis i form av tabletter av 17p-østradiol eller av en ester av 17p-østradiol eller av et konjugasjonsprodukt av østradiol.
5. Østroprogestativ hormonell kombinasjon ifølge krav 2,
karakterisert ved at 17(3-østradiolen, esteren av østradiol eller konjugasjonsproduktet av østradiol er til stede i en dose i området fra 1 til 3 mg pr. enhetsdosering.
6. Østroprogestativ hormonell kombinasjon ifølge krav 5,
karakterisert ved at 17P-østradiol, esteren av 17P-østradiol eller konjugasjonsproduktet av østradiol er til stede i det østrogene preparat i en dose i området fra 1 til 2 mg, og fortrinnsvis i en dose på 1,5 mg.
7. Østroprogestativ hormonell kombinasjon ifølge krav 1,
karakterisert ved at østrogenet i enhetsdoseringen som inneholder kombinasjonen av et østrogen og et progestativt middel, er til stede i en dose i området fra 1 til 3 mg, og det progestative middel i form av nomegestrolacetat er til stede i en dose i området fra 1,5 til 6 mg pr. enhetsdosering.
8. Østroprogestativ hormonell kombinasjon ifølge krav 7,
karakterisert ved at 17P-østradiol, esteren eller konjugasjonsproduktet av østradiol er til stede i en dose i området fra 1 til 2 mg, og nomegestrolacetat i en dose i området fra 2,5 til 5 mg.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en østroprogestativ kombinasjon ifølge krav 5,
karakterisert ved at: a) det østrogene preparat fremstilles ved å anvende en metode som består av først å fremstille en forblanding laget av østradiolhemihydrat, polyvinylpyrrolidon, isopropylalkohol, renset vann, laktose, og mikrokrystallinsk cellulose, og så etter granulering og tørking, i fremstilling av sluttblåndingen laget av granulert og tørket forblanding, og av glyserylpalmitostearat, vannfri kolloidal silika, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, mikrokrystallinsk cellulose, laktose og fargestoff, og b) det østroprogestative preparat fremstilles ved å anvende en metode som består i tilsetning til forblandingen definert i punkt a) av nomegestrolacetat, vanlige farmasøytiske fortynningsmidler, et fargemiddel og kolloidalt silika for å fremstille tabletter som inneholder 17P-østradiol og nomegestrolacetat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9509364A FR2737411B1 (fr) | 1995-08-01 | 1995-08-01 | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
| PCT/IB1996/000754 WO1997004784A1 (fr) | 1995-08-01 | 1996-07-29 | Nouveaux medicaments hormonaux et leur utilisation pour la correction des carences estrogeniques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO971449D0 NO971449D0 (no) | 1997-03-26 |
| NO971449L NO971449L (no) | 1997-05-30 |
| NO312996B1 true NO312996B1 (no) | 2002-07-29 |
Family
ID=9481610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19971449A NO312996B1 (no) | 1995-08-01 | 1997-03-26 | Hormonell, östroprogestativ trisekvensiell kombinasjon og fremgangsmåte for fremstilling av en slik |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5891867A (no) |
| EP (1) | EP0783310B1 (no) |
| JP (1) | JPH10507207A (no) |
| KR (1) | KR100450649B1 (no) |
| CN (1) | CN1138547C (no) |
| AP (1) | AP829A (no) |
| AR (1) | AR004502A1 (no) |
| AT (1) | ATE225659T1 (no) |
| AU (1) | AU722355B2 (no) |
| BR (1) | BR9606549A (no) |
| CA (1) | CA2201368C (no) |
| CZ (1) | CZ289706B6 (no) |
| DE (1) | DE69624214T2 (no) |
| DK (1) | DK0783310T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2078A1 (no) |
| ES (1) | ES2184880T3 (no) |
| FR (1) | FR2737411B1 (no) |
| HK (1) | HK1005227A1 (no) |
| HU (1) | HU229843B1 (no) |
| IL (1) | IL120558A (no) |
| MA (1) | MA23946A1 (no) |
| MX (1) | MX9702381A (no) |
| MY (1) | MY117307A (no) |
| NO (1) | NO312996B1 (no) |
| OA (1) | OA10411A (no) |
| PT (1) | PT783310E (no) |
| RU (1) | RU2188641C2 (no) |
| TN (1) | TNSN96101A1 (no) |
| TW (1) | TW473390B (no) |
| WO (1) | WO1997004784A1 (no) |
| ZA (1) | ZA966545B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001030355A1 (fr) * | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Medicament contraceptif a base d'un progestatif et d'un estrogene et son mode de preparation |
| FR2754179B1 (fr) * | 1996-10-08 | 1998-12-24 | Theramex | Nouvelle composition hormononale et son utilisation |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| WO2001030356A1 (fr) | 1999-10-25 | 2001-05-03 | Laboratoire Theramex | Composition hormonale a base d'un progestatif et d'un estrogene et son utilisation |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| FR2814074B1 (fr) * | 2000-09-15 | 2003-03-07 | Theramex | Nouvelles compositions estro-progestatives topiques a effet systemique |
| US20020151732A1 (en) * | 2001-01-05 | 2002-10-17 | Claes Ohlsson | Estrogen receptors |
| AU2002309919B2 (en) * | 2001-05-16 | 2008-04-10 | Barr Laboratories, Inc. | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
| BRPI0214716B8 (pt) * | 2001-12-05 | 2021-05-25 | Teva Womens Health Inc | kit, preparos, e uso de estrogênio e progestina na fabricação de um medicamento para uso na prevenção de gravidez |
| US7008979B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-03-07 | Hydromer, Inc. | Coating composition for multiple hydrophilic applications |
| CN101001631B (zh) * | 2003-07-16 | 2014-08-06 | 特卫华妇女健康有限公司 | 利用连续给予雌激素的避孕方案的激素治疗方法 |
| US20070111975A1 (en) * | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
| US8022053B2 (en) * | 2004-11-02 | 2011-09-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oral solid dosage forms containing a low dose of estradiol |
| PE20081895A1 (es) * | 2007-03-26 | 2009-01-26 | Theramex | Regimen anticonceptivo oral |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390531A (en) * | 1981-08-10 | 1983-06-28 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Method of contraception using peak progestogen dosage |
| US4826831A (en) * | 1983-08-05 | 1989-05-02 | Pre Jay Holdings Limited | Method of hormonal treatment for menopausal or post-menopausal disorders involving continuous administration of progestogens and estrogens |
| FR2695826B1 (fr) * | 1992-09-21 | 1995-01-06 | Theramex | Nouvelles compositions pharmaceutiques à base de dérivés de nomégestrol et leurs procédés d'obtention. |
-
1995
- 1995-08-01 FR FR9509364A patent/FR2737411B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-22 MA MA24321A patent/MA23946A1/fr unknown
- 1996-07-26 MY MYPI96003099A patent/MY117307A/en unknown
- 1996-07-29 BR BR9606549A patent/BR9606549A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 EP EP96923018A patent/EP0783310B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 KR KR1019970702125A patent/KR100450649B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 ES ES96923018T patent/ES2184880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 JP JP9507406A patent/JPH10507207A/ja not_active Ceased
- 1996-07-29 CZ CZ1997967A patent/CZ289706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 DK DK96923018T patent/DK0783310T3/da active
- 1996-07-29 CN CNB96191100XA patent/CN1138547C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 WO PCT/IB1996/000754 patent/WO1997004784A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 CA CA2201368A patent/CA2201368C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 RU RU97108279/14A patent/RU2188641C2/ru active
- 1996-07-29 DE DE69624214T patent/DE69624214T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 MX MX9702381A patent/MX9702381A/es active IP Right Grant
- 1996-07-29 AU AU63674/96A patent/AU722355B2/en not_active Expired
- 1996-07-29 AT AT96923018T patent/ATE225659T1/de active
- 1996-07-29 AP APAP/P/1997/000979A patent/AP829A/en active
- 1996-07-29 US US08/817,329 patent/US5891867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-29 HU HU9900612A patent/HU229843B1/hu unknown
- 1996-07-29 PT PT96923018T patent/PT783310E/pt unknown
- 1996-07-29 IL IL12055896A patent/IL120558A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-30 DZ DZ960122A patent/DZ2078A1/fr active
- 1996-07-31 AR ARP960103818A patent/AR004502A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-01 TN TNTNSN96101A patent/TNSN96101A1/fr unknown
- 1996-08-01 ZA ZA966545A patent/ZA966545B/xx unknown
- 1996-09-24 TW TW085111673A patent/TW473390B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-26 NO NO19971449A patent/NO312996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 OA OA60985A patent/OA10411A/fr unknown
-
1998
- 1998-05-25 HK HK98104497A patent/HK1005227A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312996B1 (no) | Hormonell, östroprogestativ trisekvensiell kombinasjon og fremgangsmåte for fremstilling av en slik | |
| KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
| Sitruk-Ware et al. | Oral micronized progesterone: Bioavailability pharmacokinetics, pharmacological and therapeutic implications—A review | |
| DE69729956T2 (de) | Orale einstufige empfängnisverhütungsmethode und kombinationspräparat das gestagen und estrogen enthält | |
| US20050220900A1 (en) | Use of extracts containing phytoestrogen selectively modulating estrogen-receptor-beta | |
| KR100782638B1 (ko) | 에스트로겐 화합물 및 프로게스테론 화합물로 이루어진호르몬 조성물 | |
| Gass et al. | Alternatives for women through menopause | |
| Reginster et al. | Effect of transdermal l7β-estradiol and oral conjugated equine estrogens on biochemical parameters of bone resorption in natural menopause | |
| CA2623024C (en) | Use of estradiol valerate or estradiol combined with dienogest for the oral therapy of dysfunctional uterine bleeding in the form of oral contraceptives | |
| US20060183725A1 (en) | Pharmaceutical preparation for oral contraception | |
| CZ301982B6 (cs) | Antikoncepcní kompozice obsahující estradiol nebo jeho ester a nomegestrolacetát | |
| CA2590004A1 (en) | Contraceptive pharmaceutical preparation | |
| WO2008104342A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur verminderung der endometriose | |
| Cohen | Anti-osteoporotic medications: traditional and nontraditional | |
| AU640112B2 (en) | Estrogen and progestogen containing oral dosage forms | |
| JPH08508502A (ja) | 骨粗しょう症の治療方法および治療用組成物 | |
| CN107875388A (zh) | 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制 | |
| KR20030043797A (ko) | 호르몬 조성물 | |
| MXPA01008772A (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding | |
| CN1178465A (zh) | 一月针剂作为长效避孕药和用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗 | |
| KR20010102464A (ko) | 바람직하지 않은 자궁 출혈을 치료하는데 유용한 비약제조성물을 수득하기 위한 성호르몬의 용도 | |
| CZ284596A3 (en) | Progesterone antagonists for preparing medicaments applied for treating dysfunctional uterine bleeding |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |