CN1178465A - 一月针剂作为长效避孕药和用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明说明了一种一月针剂(每月一次的可注射剂组合物)的应用,它含有雌激素和孕激素成分作为活性物质,用于制备一种用于绝经期间和绝经期前妇女的避孕和同步激素替代治疗的药物。应用这种药剂,可以应用“天然的”雌激素所获得的安全的避孕效果,同时又能有效地治疗起始期雌激素缺乏症状例如预防骨质疏松。
Description
本发明涉及一种一月针剂(每月一次的可注射剂组合物)的应用，它含有雌激素和孕激素成份作为活性物质，用于制备一种用于避孕和同时用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗的药物。
本发明一月针剂定义为一种激素制剂，育龄期妇女每月注射一次用以避孕。该激素制剂中含有孕激素以及雌激素成份作为活性物质，分别具有足够长的药效，以获得顺一个月周期内的避孕效果。
还有所谓的单独孕激素类注射剂可供使用，它们可以保证持续较长时间的避孕作用，但其月经周期监控较差。
这种一月针剂最知名的代表是Cyclofem(HRP 112；环戊丙酸雌二醇)和Mesigyna(HRP 102)。前者于微晶悬浮液中含有25mg 6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮作为孕激素和5mg雌二醇环丙酸盐(Estradiolcypionat)作为雌激素成份，后者于油性溶液中含有50mg诺塞甾酮庚酸盐作为孕激素和5mg雌二醇戊酸盐作为雌激素成份。尽管选择该避孕方法的妇女必须每月去一次计划生育中心或医生那里注射施药，但这种一月针剂仍被认为能较好地避孕。阴道出血像月经血一样相当有规律地出现而且可以预估，这对于在许多不同的文化区域广泛接受这种安全的方法具有特别的意义(双年年报，1988-1989年，人类生殖研究(Reserch in Human Reproduction)，世界卫生组织(WHO))。
由US-专利4,826 831已知一种用激素治疗绝经期包括绝经期间和绝经后的障碍(混乱)的方法，尤其是连续应用孕激素结合雌激素的治疗方法。其中雌激素的应用可以是同样连续的也可以是周期性的，当作用即间隔以暂停服药。
可以列举出许多适合于本发明目的的雌激素和孕激素，此外还有诺塞甾酮乙酸盐和6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮作为孕激素以及雌二醇戊酸盐。原则上应当可以应用所有的雌激素和孕激素，可以制成口服避孕药。所描述的治疗方法未能有足够的避孕作用。
此外还公开了诺塞甾酮乙酸盐/雌二醇戊酸盐可以合并应用。雌激素和孕激素的应用剂量较低。孕激素的日剂量相当于0.025mg至0.075mg剂量的左18-乙基炔诺酮，雌激素的日剂量相当于0.5至2.0mg剂量的雌二醇。
当活性物质口服应用时，雌二醇戊酸盐的每日用药剂量为0.5至2.0mg；诺塞甾酮乙酸盐的每日用药剂量为0.1至1.0mg；6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮的每日用药剂量为1.0至15.0mg。美国专利US-PS 4,826,831还包括了所说明的活性物质借助于植入体或者肌肉注射的非口服应用。所需要的“日”剂量因为活性物质直接进入血液循环而稍低于口服用药方式。
按照说明，一个雌激素植入体含20mg至100mg雌二醇戊酸盐。三个月的孕激素长效剂应含有50至500mg 6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮或20至400mg诺塞甾酮庚酸盐。
该专利还涉及实施该方法的药物组合物。
应用这种方法，与雌激素的自然消失有关的、早在绝经期前即已开始出现的症状，例如热红、阴道干燥、骨质疏松危害、60岁以上妇女患心肌梗塞(心血管并发症)的危险性增加，能予以有效对治，但其中由于孕激素成份抑制出血的发生，所以形成内膜癌症的危险性并未增加。
专利书US-PS 4,826,831中直接提到：口服用药时它不是一种避免受孕的方法。
本发明中，绝经期间和绝经期前是指其传统的含义，正如”有争议性的绝经期(The Controversial Climacteric)”，P.A.van Keep等，MTP出版(1981年)的第9页上所说明的那样。
本发明的目的是提供一种供长效应用的药剂，它适合于绝经期间和绝经期前尚属必要避孕的妇女避孕以及用于在此年龄阶段有利的激素替代治疗(激素替代治疗＝HRT)。
现已发明，这种适合于绝经期间和绝经期前妇女的药剂可以令人惊异地基于一月针剂的方式制备。US-PS 4,826,831中所说明的方法尚能避免治疗中妇女的出血，而给绝经期间和绝经期前妇女施用本发明的一月针剂后，在治疗时期的末期即出现月经血；因此也不会导致闭经。
本发明的一月针剂不仅指前面所提及的产品，而且还指所有其它可以考虑的一种天然雌激素和一种孕激素的组合。这二种活性成份必须以长效制剂的形式存在，其长效效果可通过特殊类型的盖伦氏制剂形式(例如微晶悬浮液)或者更佳的是通过孕激素和/或雌激素的化学结构(例如通过自由羟基的酯化)而达到。
原则上，所有天然的雌激素和所有的孕激素被认为能适合于应用于口服避孕药，且能够按照以上所提及的方式转变成盖伦氏药剂形式或衍生成一种具有长效效果的化学形式，且可以制备成肌肉内用药的药剂剂量形式。作为雌激素，在此可以首先考虑17β-雌二醇、雌二醇-3-苯甲酸盐、雌二醇-17-戊酸盐、-环丙酸盐、-十一烷酸盐、-庚酸盐和/或其它的雌二醇酯(US-PS 2,611,733，US-PS 2,990,414，US-PS 2,054,271，US-PS 2,225,419H和US-PS 2,156,599)。
孕激素成份优选选自以下化合物：诺塞甾酮乙酸盐、诺塞甾酮庚酸盐、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮和环甲烯氯地孕酮乙酸盐。
在下列表1A和表2A中列出了选出的按照本发明所应用的雌激素和孕激素，并说明了其优选的剂量范围。表1B和2B说明了按照本发明在一月针剂中所应含有的雌激素和孕激素的特别优选的剂量。1A
表1B
表2A
表2B
| 剂量(mg)最小 最大 | ||
| 17β-雌二醇雌二醇戊酸盐雌二醇环丙酸盐 | 444 | 101010 |
| 剂量(mg) | |
| 17β-雌二醇雌二醇戊酸盐雌二醇环丙酸盐 | 555 |
| 剂量(mg)最小 最大 | ||
| 诺塞甾酮乙酸盐诺塞甾酮庚酸盐6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮环甲烯氯地孕酮乙酸盐 | 202012.540 | 606030100 |
| 剂量(mg) | |
| 诺塞甾酮乙酸盐诺塞甾酮庚酸盐6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮环甲烯氯地孕酮乙酸盐 | 50502550 |
按照本发明， 6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮/雌二醇环丙酸盐的组合优选用于制备适于绝经期间和绝经期前避孕的一月针剂；尤其优选诺塞甾酮庚酸盐/雌二醇戊酸盐的组合。
本发明的一月针剂令人惊异地对绝经期前妇女既可以用于避孕又可以用于激素替代治疗，其特殊优点主要在于：· 更安全的避孕效果，用“天然”雌激素而不用乙炔基雌二醇；· 对起始期雌激素缺乏症状的伴随有效治疗(消除绝经期症状)；· 同时能最佳地预防骨质疏松；· 极佳的耐受性和周期监控；· 实际上不改变血压；· 很低的、几乎不出现违人心愿的副作用和对代谢和止血指标的影响；· 基于胃肠外的应用途径而避免了对肝脏的负荷以及胃肠道障碍；· 保留了口服避孕药的有益的副作用(避免卵巢癌症和内膜癌症以及盆腔
炎症性疾病[PID])。
所有这些特性均已通过一个用Mesigyna进行的3年的临床研究记录得以证明，参与病人组的有17-35岁的妇女。
尤其优选的、以孕激素/雌激素组合为基础的诺塞甾酮庚酸盐/雌二醇戊酸盐的应用形式不仅具有预防骨质疏松的作用，而且应用该组合物时，还观察到因为雌激素的抑制骨质溶解的作用而由诺塞甾酮庚酸盐所引起的骨质发育生长。药剂配制实施例 Mysigyna一个安瓿含有
50mg诺塞甾酮庚酸盐+
5mg雌二醇戊酸盐于1ml蓖麻油/苯甲酸苄酯6/4(V/V)中。用环甲烯氯地孕酮乙酸盐的药剂配制一个安瓿含有
50mg环甲烯氯地孕酮乙酸盐+
5mg雌二醇戊酸盐于1ml蓖麻油/苯甲酸苄酯6/4(V/V)中。
Claims (4)
1.一种一月针剂(每月一次的可注射剂组合物)的应用，它含有雌激素和孕激素成份作为活性物质，用于制备一种用于绝经期间和绝经期前妇女的避孕和同步激素替代治疗的药物。
2.按照权利要求1的应用，其特征为雌激素成份选自下列化合物：17β-雌二醇、雌二醇-3-苯甲酸盐、雌二醇-17-戊酸盐、-环丙酸盐、-十一烷酸盐、-庚酸盐和/或其它的雌二醇酯。
3.按照权利要求1的应用，其特征为孕激素成份选自化合物组：诺塞甾酮乙酸盐、诺塞甾酮庚酸盐、6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮和环甲烯氯地孕酮乙酸盐。
4.按照权利要求2和3的、诺塞甾酮庚酸盐/雌二醇戊酸盐，6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮/雌二醇环丙酸盐的组合物的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 96192615 CN1178465A (zh) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | 一月针剂作为长效避孕药和用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19510861.2 | 1995-03-16 | ||
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1178465A true CN1178465A (zh) | 1998-04-08 |
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Family Applications (1)
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| CN 96192615 Pending CN1178465A (zh) | 1995-03-16 | 1996-03-15 | 一月针剂作为长效避孕药和用于绝经期间和绝经期前妇女的激素替代治疗 |
Country Status (1)
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|---|---|
| CN (1) | CN1178465A (zh) |
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1996
- 1996-03-15 CN CN 96192615 patent/CN1178465A/zh active Pending
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