JPH08508502A

JPH08508502A - 骨粗しょう症の治療方法および治療用組成物

Info

Publication number: JPH08508502A
Application number: JP6522294A
Authority: JP
Inventors: カーティス，ジュニアモリス，アール; セバスチャン，アンソニー
Original assignee: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CARIFORNIA
Current assignee: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CARIFORNIA
Priority date: 1993-04-02
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-10
Also published as: KR960701642A; BR9406101A; EP0692965A1; CA2159354A1; EP0692965A4; CN1120314A; AU6621994A; AU692155B2; WO1994022457A1

Abstract

(57)【要約】骨粗しょう症を治療するための次の活性成分の組合せ：（ａ）ヒドロキシイオンを生成する医薬として許容し得るアルカリ化カリウム塩でありこれにより組織液又は尿の酸性度を減少できそしてこれは炭酸水素カリウムおよび炭酸水素塩に変えられ従って生体中でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩から成る群から選ばれる：そして（ｂ）その通常推賞される用量の最少１／10の量で骨粗しょう症の治療に有用であるエストロゲン：アルカリ化カリウム塩は同量のエストロゲンが独立で投与されるときよりも骨粗しょう症の治療において組合せが実質的により有効であるようなそのような量で存在する。

Description

【発明の詳細な説明】骨粗しょう症の治療方法および治療用組成物本出願は、1989年10月17日に出願された米国特許出願420597の一部係属出願であり、今や1992年12月15日に特許された米国特許5,171,583であり、これは1988 年10月21日に出願された米国特許出願の一部係属出願であり、今や放棄されている。発明の分野本発明は、ヒトにおける骨粗しょう症の新規な治療方法に関し、更に特にアルカリ化カリウム塩およびエストロゲン（これはそのような治療に有用でありそして骨粗しょう症の通常の治療に伴う健康リスク又は副作用を軽減する）の組合せを用いた骨粗しょう症の治療用組成物および治療方法に関する。発明の背景骨粗しょう症は、骨の量の絶対的減少により病理学的に特徴づけられそして臨床的に破壊にまで至りやすいことを特徴とする代謝性骨疾患である。Riggs等、N .Engl.J.Med．（1986），314：1676；Rusbach等、in：Textbook of Endocrinolo gy ，Ed（s）Williams，（1981），p.922；Riggs，in：Cecil Textbook of Medic ine ，Ed（s）Wyngaarden等、（1985），p.1456；Riggs等、Am.J.Med．，（1983 ），75：899。共に、用いられる幾つかの生化学的マーカーが存在し、これらは疾患を骨粗しょう症として診断するため又は骨粗しょう症の治療の有効性を研究するために用いることができる。例えば、尿のヒドロプロリン排泄速度は骨吸収用マーカーとして広く用いられる。Klein等、Metabol ism 2，Vol.13，No.3，1964年３月、272-285；Charles等、J.Clin.Invest.，Vol .76，1985年12月 2254-2258；およびDeacon等、Clin.Chim.Acta．，1987，297-3 06。ピリジノリンおよびデオキシ−ピリジノリン、コラーゲンクロスリンクの２種のタイプは骨中に存在し、これらは尿中に検出できそして又骨吸収のためのマーカーでもある。Robin等、European Journal of Crinical Investigation（199 1），21：310-315。オステオカルシン（osteocalcin）の血清濃縮物は骨形成速度の生化学的マーカーとして役立つ。オステオカルシンは、骨形成の過程中骨−形成細胞（骨芽細胞）により合成された骨の生体マトリックスの不可欠なタンパク質である。新しく合成されたオステオカルシンの小分画は循環系に逃げ、かくして骨形成速度の血液マーカーを与える。オステオカルシン濃度は、骨形成速度が増加するとき増加し、そして骨形成速度が減少すると減少する。Brown等、The Lancet，19，198 4年５月、p.1091，「Serum Bone GLA-Protein：A Specific Marker For Bone Fo rmation in Postmenopausal Osteoporosis」。骨吸収／骨形成の別の反映は、カルシウムとリンのバランス（プラス又はマイナス）における変化でありこのバランスは総排泄（便および尿）およびカルシウムもしくはリンイオンの食物摂取間の差異を測定することにより決定される（これらのバランスは、総排泄が食物摂取よりも少ないときプラスである）。閉経後の婦人において、エストロゲン不足は骨粗しょう症に対する主な病気の素因を与える因子として同定されてきた。長期エストロゲン代替治療が、閉経後の婦人における骨粗しょう症の進行を抑制できることが報告された。Johansen等、（1990）Metabolism Vol.39，No.11，pp.1122-1126；Ettinger，Obstetrics & Gynecology ，（1988），72：12s-17s；Ettinger等、Annals of Internal Medicine（1985），102：319-324。骨粗しょう症の予防又は治療において有効であるものとしてFDAにより認められたエストロゲンの最少用量は、コンジュゲート化（conjugated）エストロゲン 0.625mg又は他のエストロゲンの同等用量である。しかし、このレベルでのエストロゲンの長期使用は重大な健康に対する危険を課す。３種の独立した研究は、以下の内容を示した；すなわちこの用量レベルで長期間外因性エストロゲンにさらされた閉経後の婦人において子宮内膜癌の増加した危険性である。Ziel等（19 75）New England Journal of Medicine，293：1167-1170；Smith等（1975）New England Journal of Medicine ，293：1164-1167；Mack等（1976）New England J ournal of Medicine ，294：1262-1267。これらの３種の研究より、エストロゲン使用者における子宮内膜癌の危険性が、非使用者におけるそれよりも約4.5〜13.9倍であることが報告された。危険性は治療期間とエストロゲン用量の双方にも依存するように思われる、Ziel等、Id .Mack等、Id．エストロゲン治療から子宮内膜癌の立証された危険性に加えて、少なくとも１種の研究は、閉経後の婦人に与えられるエストロゲンは胸癌の危険性を増加することを示している。New England Journal of Medicine（1974）290 ：15-19。また、次の内容も報告された、すなわち閉経後のエストロゲンを受け取る婦人において外科的に確認された胆のう疾患の危険性は２〜３倍増加する。Id．更に、エストロゲン治療を受ける閉経後の婦人は、凝血塞栓および血栓の血管疾患および高血圧の増加した危険性を有する。Pfeffer等、（1976）Am.J.Epid emiology 103：445-456。従って、骨粗しょう症の有効治療に対して要求される用量レベルで、エストロゲンは重大な健康に対する危険と副作用を与えるかもしれない。１つの研究は次の内容を示している；すなわちプロゲスチンをエストロゲン代替治療に添加することは、エストロゲン−誘発子宮内膜癌から保護を与えそして骨代謝を改善する。Williams等（1990）、Am.J.Obstet.Gynecol.，vol 162，pp 438-446。しかし、プロゲスタチオナール剤の添加は、月ぎめの出血および月経前の症状を含めた副作用の高発生率をもたらす。研究はこれらの副作用が、エストロゲンとプロゲスチンを逐次的周期的基礎で投与することとは反対に、プロゲスチンをエストロゲンと組合せて連続的な日を基礎にして投与することにより減少できることを示しているけれども、研究はエストロゲンとプロゲスチンの連続用量を受けた65人の患者の内３人は子宮内膜ポリープが成長したことを示した。別の研究、Ettinger，（1988），Obsterics & Gynecology 72：12s-17sは以下の内容を示している；すなわち骨粗しょう症の治療のため、下記の一緒にしたエストロゲン約0.6mgは、患者のカルシウム摂取を少なくとも1500mg／kgに増加させることによって半分にカットされ得る。しかし、研究はエストロゲンの通常の用量の半分は月経の出血および他の好ましくない副作用を引きおこしそうである。 1992年12月５日に付与された米国特許5,171,583（この内容はその番号を引用して本明細書に加えられる）は、骨粗しょう症を悩んでいるか又はかかりそうにしているヒトにおける骨粗しょう症を改善するか又は予防する方法に関し、この方法は医薬として許容し得るアルカリ化カリウム塩の組成物の治療的又は予防的に有効な量を含有する組成物を投与することを含んでなる。体重70kgの患者の１日当たり40−400mmolesそして好ましくは40−250mmolesのアルカリ化カリウム塩の有効用量が開示されている。本発明の目的は、エストロゲン単独で治療するよりもより有効である骨粗しょう症の治療方法および治療のための組成物を提供することにある。更に本発明の目的はエストロゲンによる治療に伴う危険性および副作用をもしも除外しない場合それらを減少させる骨粗しょう症の治療方法および治療のための組成物である。本発明の要約本発明は骨粗しょう症にかかりやすくなったヒト又は苦しむヒトにおける骨粗しょう症を改善するか又は予防する新規な方法に関し、この方法は以下の活性成分の組合せを投与することを含んでなる：（ａ）医薬として許容され得るアルカリ化カリウム塩であって、この塩はヒドロキシルイオンを発生させそしてそれにより組織液又は尿の（アルカリ度を増加させることにより）酸性度を減少させることができ、そしてこの塩は炭酸水素カリウムおよび炭酸水素塩に変換され（コンバストされ（combusted））そして生体内でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩から成る群から選ばれる；そして（ｂ）骨粗しょう症の治療に有効であるエストロゲン、該エストロゲンはその推賞される用量の１／10である最少量で、好ましくは通常推賞される量の約１／10 から推賞される用量まで又はそれ以上の量で投与される；アルカリ化カリウム塩は２種の医薬の組合せが、骨粗しょう症の治療において、独立に投与されるエストロゲンの同等よりも実質的により有効であるそのような量、一般に10％ないし50％又はそれ以上有効であるような量で投与される。医薬として許容され得るアルカリ化カリウム塩とエストロゲンの組合せは本出願前当業者に自明でなかったことの証拠は、骨粗しょう症の治療において組合せにより達成された相乗作用である。かくして、本発明は通常のエストロゲン治療よりもより有効な骨粗しょう症の治療を提供する。更に、所望により、本発明によれば組合せ薬において投与されるエストロゲンの量は通常推賞されるエストロゲンの用量（以下に明記される如く）の約１／10程度に低い。本発明によればアルカリ化カリウム塩と協同して低用量のエストロゲンの組合せは、骨粗しょう症の治療に有効でありそして健康の危険性およびエストロゲンを用いた通常の治療に伴う副作用をたとえ除去できなくとも軽減する著るしい利益を与える。エストロゲンと共にアルカリ化カリウム塩の使用により、エストロゲンとプロゲスチンの同時投与の必要性が除去される；択一的にアルカリ化カリウム塩のナトリウム尿排泄高進性作用は、プロゲスチンのナトリウム−保持性質を相殺しそしてこれにより組合されたエストロゲン−プロゲスチン−アルカリ化カリウム塩治療によって得られる結果を高める。発明の詳細な記載本発明の組合せの２種の活性成分、すなわち（ａ）医薬として許容され得るアルカリ化カルシウム塩および骨粗しょう症の治療において有効であるエストロゲンは、互いに協同して別個の用量形態として、すなわち、同時に又は異なるスケジュールで投与され得る。択一的に、そして好ましくは以下に十分に記載されるように、アルカリ化カリウム塩は単一用量形態でエストロゲンと組合せることができそしてこの形態はこれらの活性成分の別個の投与に対する必要性なしで被験者に投与できる。本発明において語句「治療」又は「処理」は骨粗しょう症のあらゆる治療を包含しそして（１）骨粗しょう症を有しない又はそれを有するものとして未だ診断されなかった被験者において骨粗しょう症の発生を防ぐこと；（２）骨粗しょう症の悪化を抑制又は阻止すること；又は（３）骨粗しょう症状態の後退又は変えることを含む。本発明において、エストロゲンに言及するため用いられるとき語句「通常推賞される用量」は、骨粗しょう症のヒトに投与するとき骨粗しょう症の治療に有効であるエストロゲンの量であり、すなわちそれはヒトにおいて次の効果をもたらす：（ａ）尿のヒドロキシプロリン排泄速度を減少する；（ｂ）尿のコラーゲン交差排泄速度を減少する；そして（ｃ）カルシウムおよびリン均衡を減少する、すなわちそれらをよりネガチブ又はよりポジチブにする。例えば、骨粗しょう症の治療において（以下に明記される）協同エストロゲンとして公知のエストロゲンの通常推賞される用量は、0. 625mgであり、サイクルベースで投与される、すなわち３週間投与しそして１週間投与中止する。the Physicians Desk Reference，1993年版2624-25頁参照。（前記効果は、エストロゲンがプロゲスチンと同時に投与されるかどうかにかかわらず生じる。）本発明において、「独立に投与したとき該エストロゲンの同量」の言及は本発明の組合せ薬において用いられる同一のエストロゲンの同一の量を意味し、このエストロゲンは本発明の組合せ薬のアルカリ化カリウム塩の投与なしでも投与される。本発明において、語句「コラーゲン交差」はピリジノリンおよびデオキシ−ピリジノリン交差を意味する。本発明において、語句「カルシウム均衡」はカルシウムの総排泄（便および尿）とカルシウムの食物摂取との差である。同様に、語句「リン均衡」はリンの総排泄（便および尿）とリンの食物摂取との差である。本発明方法で用いられるアルカリ化カリウム塩は、体液中に存在するとき、ヒドロキシルイオンを生成する塩でありそしてこれにより組織液又は尿の（アルカリ度を増加する）酸性度を減少できる塩である。多くの医薬として許容され得るカリウム塩は公知であり、これらの幾つかはBerg等、J.Pharmaceut.Sci．（1977 ）66：1（これは引用して本発明に加えられる）に述べられている。本発明で開示されるように、公知の方法および技術を用い骨粗しょう症を治療すべき能力に対する医薬として許容され得るアルカリ化塩を選択しそしてふるい分けすることは当業者の能力の範囲内である。望ましくは、比較的良好に極性をもちつつ、ヒトにおいて容易に達成可能な量で治療的に有効である塩が選択されるであろう。異なる塩は特定の投与方法および好ましい剤形に応じて選択される。このように投与されるアルカリ化カリウム塩は、好ましくは炭酸水素カリウム（KHCO₃）およびカルボン酸の医薬として許容し得る、非毒性のカリウム塩、例えばカリウムグルコネート（C₆H₁₁KO₇）およびカリウムシトレート（C₆H₅K₃O₇）から成る群から好ましく選ばれる。炭酸水素カリウムの使用は特に好ましい。これらの塩の製造、単離および精製は、当業者に周知である、何故なら本発明で記載される以外の多様の使用に対する治療において広く用いられるからである。これらの塩の製造に対する特定の手順はRemington's Pharmaceutical Sciences，マック出版社、ヨーストン、ペンシルバニア州、16版1982年（これは引用して本発明に加えられる）に記載されている。本発明で用いられる語句「エストロゲン」は、発情−発生ホルモンの生物学的活性を有する全ての天然又は合成物質を意味しそしてこれは骨粗しょう症の治療において有用である。本発明の実施に有用なエストロゲンは、その医薬として許容し得る塩およびエステルを含めて、次式：（式中、Ｒ₁はヒドロキシル基でありそしてＲ₂はＨ、−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ≡ Ｃから成る群から選ばれるか、又はＲ₁とＲ₂は一緒になって酸素（これは二重結合によって分子に結合される）を表わし、Ｒ₃は水素又はヒドロキシル基であり、そしてＲ₄はＨ、メチルおよびシクロペンチル基から成る群から選ばれ、そしてここにおいてエストロゲンは６−７位および８−９位で二重結合、７−８位で二重結合を有するか、又は６，７，８および９位で二重結合を有しない）で表わされるエストロゲンを含んでなる。本発明に従って投与され得るエストロゲンには制限されないが次の全てのエストロゲンおよびその混合物が含まれる：エストロン（３−ヒドロキシエストラ− １，３，５（10）−トリエン−17−オン）；17β−エストラジオール（17β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17−ジオール）；17α−エストラジオール（エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17α−ジオール）；エチニルエストラジオール（17α−エチニル−１，３，５（10）−エストラトリエン−３，17β−ジオール）；エキリン（３−ヒドロキシエストラ−１，２，５（ 10），７−テトラエン−17−オン）；エキレニン（３−ヒドロキシエストラ−１，２，３，５，７，９−ペンタエン−17−オン）；17α−ジヒドロエキリン（17 α−エストラ−１，３，５（10），７−テトラエン−３，17−ジオール）；17β −ジヒドロエキリン（17β−エストラ−１，３，５（10），７−テトラエン−３，17−ジオール）；17α−ジヒドロエキレニン（17−エストラ−１，３，５，７，９−ペンタエン−３，17，ジオール）；17β−ジヒドロエキレニン（17β−エストラ−１，３，５，７，９−ペンタエン−３，17，ジオール）；メストラノール（17−α−エチニル−３−メトキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン− 17β−オール）；キネストラジオール（エストリオール３−シクロペンチルエーテル）：キネストロール（17α−エチニルエストラジオール３−シクロペンチルエーテル）；エストラジオールベンゾエート（17β−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17−ジオール３−ベンゾエート）；エストラジオール 17β−サイピオネート（cypionate）（17β−エストラ−１，３，５（1 0）−トリエン−３，17−ジオール 17−シクロペンタンプロパノエ−ト）；および共役エストロゲン。本発明において、語句「共役エストロゲン」は、妊娠したロバの尿（その主成分はナトリウムエストロンスルフェートである）から由来する物質の平均組成を表わすため配合される水溶性エストロゲンスルフェートのナトリウム塩として生じる天然源からの共役エストロゲンの混合物を意味する。共役エストロゲンは、 Wyeth-Ayerstラボラトリーより商標「PREMARIN」のもとで市販されている。Phys icians Desk Reference，1993年出版、2624-26頁参照。本発明の組合せ薬の医薬として許容され得るアルカリ化カリウム塩又はエストロゲン成分の投与は以下において述べられる医薬組成物においてなされそして骨粗しょう症の治療において有用であることが知られている薬剤に対し許容される全ての投与方法を介してなされ得る。アルカリ化カリウム塩に対し、これらの方法には経口、非経口および他の全身投与方法が含まれる。異なるアルカリ化カリウム塩は混合されそして同時に投与してもよく、又はある場合にはそれらの別個の逐次的投与が好ましい。エストロゲンに対しこれらの方法には経口、非経口、経皮および他の全身投与方法が含まれる。意図した投与方法に応じ、アルカリ化カリウム塩成分は固体、半固体又は液体用量形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒、結晶、液剤、懸濁液等、好ましくは比較的正確な用量の投与に適した単位用量形態であってよい。好ましくはアルカリ化塩およびエストロゲン活性成分は、錠剤、カプセル剤又は丸剤中、固体の単位用量形態で組合され、かくしてこれらの成分の別個の投与に対する必要性を除去する。固体の組合せた用量形態は、通常の医薬担体又は賦形剤を含有できそして加えて他の医薬薬剤を含有できる。従って、単位用量形態は通常の非毒性担体、例えば医薬等級のマニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等と配合できる。このような組成物は、本発明の活性成分を50−90 ％、好ましくは70−90％含有できる。択一的に、アルカリ化カリウム塩は、エストロゲン活性成分の投与と協同して別個の用量形態として投与してもよい。従って二種の医薬は正規の投与方法に従い、同じスケジュール又は異なるスケジュールで予定できる。アルカリ化カリウム塩成分を別個の用量形態として投与するとき、該成分は先に述べたいずれかの賦形剤を有した錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、結晶、徐放性製剤の形態てあってよく、あるいは又液体の医薬として投与できる組成物で投与できる。このような液体組成物は、例えば塩、例えば炭酸水素カリウムおよび所望の医薬補助剤を担体例えば水、水性デキストロース、グリセロール等に溶解しこれにより溶液又は懸濁液を調製して得られる。所望により、別個のアルカリ化塩用量形態は、少量の非毒性補助物質例えばpH緩衝剤等、例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールオレエート等を含有してもよい。このような用量形態を製造する実際的方法は公知であるか、又は当業者に明らかである；例えば前記Remington's Pharmaceutical Sciences，マック出版社、ヨーストン、ペンシルバニア州、16版、1982年を参照のこと。組合せ薬の活性カリウム塩成分、例えば炭酸水素カリウムは、例えば丸剤とし提供される食物補助物として、又は食物に直接適用した顆粒又は粉末として、又は好都合な投与手段として飲料水に溶解して提供される。本発明の組合せ薬のエストロゲン成分は、最少で通常推賞される用量の約１／ 10の量で投与できる。組合せ薬のアルカリ化カリウム塩成分は以下のような量で投与される；すなわち組合せ薬が、独立に投与するときエストロゲンの同じ量よりも骨粗しょう症の治療において約10％以上、又は最大50％、又はそれ以上有効である量である。好ましくは、エストロゲン成分は共役エストロゲンの約0.06〜1.25mg、好ましくは0.06〜0.625mgに相当する（日基準）量で経口投与される。組合せ薬中に加えられるアルカリ化カリウム塩の量は約30−120、好ましくは約30−60ミリ当量である。これらのレベルで、次の相対的効果がエストロゲンの同量を独立に投与する場合との効果と比較して観察できる。（ａ）10％以上の尿のヒドロキシプロリン排泄速度（Klein，Charles等およびDe acon等出版物（前記）中で記載される如く測定）の減少；（ｂ）10％以上の尿のコラーゲン交差排泄速度（Robins等出版物（前記）中で記載される如く測定）；および（ｃ）例えば最大10％まで又はそれ以上のカルシウムおよびリン均衡（通常の方法で測定）における増加。前記から明らかなように、本発明の活性成分の組合せは、骨粗しょう症の治療において相乗作用を示す、すなわち２つの医薬の組合せは独立に投与した時よりも実質的により有効である。最も好ましくは、エストロゲン成分は、最少共役エストロゲンの0.06mgの経口投与に同等の量で投与できる。本発明の組合せにおいて用いる場合、エストロゲンのより低用量は骨粗しょう症の治療において有効であるのみならず、通常の用量のエストロゲンに関連した健康の危険および副作用を著るしく減少する。本発明に従って投与されるエストロゲン成分の量は、勿論用いられる特定のエストロゲンの強度および投与方法に依存するであろう。例えば0.6mgの共役エストロゲンはエストロゲン様強度および骨粗しょう症を治療するための能力の見地から0.2mgの超微粉砕17β−エストラジオールと同等である。本明細書で開示した如く、エストロゲンおよびエストロゲンに同等の用量レベルおよび本明細書で記載した用量レベルを選択することは当業者の能力の範囲内であろう。本発明の組合せ薬は日を基準で連続的に投与されるか、又はその代り、サイクル基準で、すなわち３週間投与しそして１週間中止する方法で投与できる。本発明で記載した組合せ薬を投与することに加えて、もし必要ならそれを１日当たりカルシウム1500mgに維持するため患者のカルシウム摂取を補うことが望ましいことは当業者に理解されるであろう。次の実施例は本発明の幾つかの特定の好ましい、非制限的態様を説明する。例Ｉ組合せ薬錠剤は、次の活性成分：0.156mgの共役エストロゲンおよび1.5ｇの炭酸水素カリウムを含有して調製される。４個のそのような錠剤が毎日適当に投与され得る。例II 組合せ薬錠剤が例１と同じ成分を有して製造されそして同じプロトコールに従って投与される；但し各錠剤はわずか0.08mgの共役エストロゲンおよび0.75ｇの炭酸水素カリウムを含有する。前記から次の内容が理解されるであろう；すなわち本発明は骨粗しょう症に対する通常のホルモン治療に伴う健康危険および副作用の発生がより低く、ヒトの骨粗しょう症を有効に治療／予防する新規方法および組成物を提供する。本発明は説明および明確さと理解のための実施例によりある程度記載したけれども一定の変更および修正は添付の請求の範囲内で行うことができることは自明であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒト被験者における骨粗しょう症の治療のための２種の医薬の組合せであって、該組合せは（ａ）組織液又は尿の酸性度を減少することのできる医薬として許容できるアルカリ化カリウム塩、該アルカリ化カリウム塩は炭酸水素カリウムおよび生体内でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩から成る群から選ばれる；そして（ｂ）その通常推賞されている用量の１／10である最少量で、骨粗しょう症の治療において有効であるエストロゲン；を含んでなり、アルカリ化カリウム塩は、該組合せが該エストロゲンの同量が独立に投与されるとき骨粗しょう症の治療において実質的により有効であるそのような量で存在する、前記医薬の組合せ。２．エストロゲンが、その医薬として許容し得る塩およびエステルを含めて、次式：（式中、Ｒ₁はヒドロキシル基でありそしてＲ₂はＨ、−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ≡ Ｃから成る群から選ばれるか、又はＲ₁とＲ₂は一緒になって酸素（これは二重結合によって分子に結合されている）を表わし、Ｒ₃は水素又はヒドロキシル基であり、そしてＲ₄はＨ、メチルおよびシクロペンチル基から成る群から選ばれ、そしてここにおいてエストロゲンは６−７位および８−９位で二重結合、７−８位で二重結合を有するか、又は６，７，８および９位で二重結合を有しない）で表わされる化合物を含んでなる、請求の範囲第１項記載の組合せ。３．アルカリ化カリウム塩およびエストロゲンが、アルカリ化カリウム塩の30 −120ミリ当量の日用量および共役エストロゲンの0.06−1.25mgに相当するエストロゲンの日用量に比例した量で配合される、請求の範囲第２項記載の組合せ。４．アルカリ化カリウム塩が、前記組合せが（ａ）該エストロゲンの同量を独立に投与するとき、ヒトの尿のヒドロキシルプロリン排泄速度に関して治療されたヒトの尿のヒドロキシプロリン排泄速度を10 ％以上減少させ；（ｂ）該エストロゲンの同量を独立に投与するとき、ヒトの尿のコラーゲン交差排泄速度に関し10％以上だけ治療したヒトの尿のコラーゲン交差排泄速度を減少させ；そして（ｃ）ヒトのカルシウムおよびリンの均衡を増加するそのような量で存在する、請求の範囲第３項記載の組合せ。５．アルカリ化カリウム塩およびエストロゲンが、更に医薬として許容し得る担体を含んでなる単位用量形態で配合されている、請求の範囲第４項記載の組合せ。６．アルカリ化カリウム塩が炭酸水素カリウムである、請求の範囲第５項記載の組合せ。７．ヒト被験者における骨粗しょう症の治療方法であって次の活性成分：（ａ）組織液又は尿の酸性度を減少することのできる医薬として許容できるアルカリ化カリウム塩、該アルカリ化カリウム塩は炭酸水素カリウムおよび生体内でアルカリ化するカルボン酸のカリウム塩から成る群から選ばれる；そして（ｂ）通常推賞されている用量の１／10である最少量で、骨粗しよう症の治療において有効であるエストロゲン；を含んでなり、アルカリ化カリウム塩は、該組合せ薬が該エストロゲンの同量が独立に投与されるとき骨粗しょう症の治療において少なくとも10％より有効であるそのような量で投与される、の組合せを投与することを含んでなる、前記方法。８．前記エストロゲンが、その医薬として許容し得る塩およびエステルを含めて、次式：（式中、Ｒ₁はヒドロキシル基でありそしてＲ₂はＨ、−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ≡ Ｃから成る群から選ばれるか、又はＲ₁とＲ₂は一緒になって酸素（これは二重結合によって分子に結合される）を表わし、Ｒ₃は水素又はヒドロキシル基であり、そしてＲ₄はＨ、メチルおよびシクロペンチル基から成る群から選ばれ、そしてここにおいてエストロゲンは６−７位および８−９位で二重結合、７−８位で二重結合を有するか、又は６，７，８および９位で二重結合を有しない）で表わされる化合物を含んでなる、請求の範囲第７項記載の方法。９．アルカリ化カリウム塩が、アルカリ化カリウム塩が１日当たり30−120ミリ当量で投与されそしてエストロゲンが0.06−1.25mgの共役エストロゲンに相当する量で投与される、請求の範囲第８項記載の方法。 10．アルカリ化カリウム塩が、活性成分の組合せが（ａ）該エストロゲンの同量を独立に投与するとき、ヒトの尿のヒドロキシルプロリン排泄速度に関し治療されたヒトの尿のヒドロキシプロリン排泄速度を10％以上減少させ；（ｂ）該エストロゲンの同量を独立に投与するとき、ヒトの尿のコラーゲン交差排泄速度に対し10％以上だけ治療したヒトの尿のコラーゲン交差排泄速度を減少させ；そして（ｃ）該エストロゲンの同量を独立に投与するとき、カルシウムおよびリン均衡に対して10％以上だけ治療されるヒトのカルシウムおよびリン均衡を増加させる、そのような量で投与される、請求の範囲第９項記載の方法。 11．アルカリ化カリウム塩およびエストロゲンが別個の用量形態で投与される、請求の範囲第９項記載の方法。 12．アルカリ化カリウム塩およびエストロゲンが単位用量形態で投与される、請求の範囲第９項記載の方法。 13．単位用量形態が更に医薬として許容し得る担体を含んでなる、請求の範囲第11項記載の方法。 14．アルカリ化カリウム塩が炭酸水素カリウムである、請求の範囲第９項記載の方法。