JP2007511533A - 段階的エストロゲン避妊薬 - Google Patents
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Abstract
最初の相でエストロゲンの減少又は排除を提供する、多相エストロゲン/プロゲストーゲン避妊措置を開示する。本発明の方法を実施するのに使用可能な避妊キットもまた記載する。
Description
発明の分野
本発明は、避妊有効性又は周期調節を損なうことなく、多相エストロゲン/プロゲストーゲン避妊措置の最初の相で、エストロゲンの減少又は排除を提供する避妊法に関する。本発明はまた、本発明の方法を実施するのに使用可能な多相避妊キットにも関する。
本発明は、避妊有効性又は周期調節を損なうことなく、多相エストロゲン/プロゲストーゲン避妊措置の最初の相で、エストロゲンの減少又は排除を提供する避妊法に関する。本発明はまた、本発明の方法を実施するのに使用可能な多相避妊キットにも関する。
関連する背景技術
エストロゲン化合物及びプロゲストーゲン化合物の両方を含有する避妊組成物が周知である。組成物のプロゲストーゲン構成要素は、主に、組成物の避妊有効性の原因となり、一方、エストロゲン構成要素は、破綻出血又は点状出血(spotting)などの、望ましくない副作用を減少させるのに使用される。
エストロゲン化合物及びプロゲストーゲン化合物の両方を含有する避妊組成物が周知である。組成物のプロゲストーゲン構成要素は、主に、組成物の避妊有効性の原因となり、一方、エストロゲン構成要素は、破綻出血又は点状出血(spotting)などの、望ましくない副作用を減少させるのに使用される。
これらのエストロゲン/プロゲストーゲン避妊組成物の初期のものは、比較的高レベルのエストロゲン構成要素を含有した。しかし、避妊有効性を減少させず、そして望ましくない副作用を増加させずに、こうした組成物のエストロゲン効能を減少させることが、常に目的とされてきた。米国特許第5,888,543号に記載されるように、この目的を達成する試みの中で、プロゲスチン/エストロゲン併用剤を単相措置(固定用量)あるいは二相又は三相措置(変更した用量)で投与する、多くの措置が発展してきている。
エストロゲン総投与量を減少させる、特に好適な技術が米国特許第4,962,098号に記載される。これは、プロゲストーゲン/エストロゲン併用剤を用いた、三相避妊法を記載し、この中で、三相に渡って、エストロゲンの量を段階的に増加させる。第一相は4日〜7日、第二相は5日〜8日、そして第三相は7日〜12日である。好ましくは、三相の避妊組成物の投与は21日であり、7日間のプラセボ期間が続く。三相すべてに関して、プロゲステン(progesten)は0.5mg〜1.5mgの酢酸ノルエチンドロンであり、一方、第一期では約10mcg〜30mcgのエチニルエストラジオールが用いられ、第二期では約20mcg〜40mcgのエチニルエストラジオールが用いられ、そして第三期では30mcg〜50mcgのエチニルエストラジオールが使用される。
しかし、望ましくない副作用を回避しつつ、連続する避妊有効性があるように、エストロゲン/プロゲストーゲン組成物中のエストロゲン構成要素の量をさらに減少させることが今なお望ましい。従来、避妊有効性を確実にするには、エストロゲン/プロゲストーゲン組成物中に、少なくとも10mcgのエチニルエストラジオール又はそのエストロゲン性同等物が必要であると考えられてきた。現在、驚くべきことに、有効性又は周期調節を損なうことなく、三相措置の第一相におけるエストロゲン構成要素の量を有意に減少させるか又は排除することも可能であることが発見された。
発明の概要
本発明は、避妊有効性を減少させず、また望ましくない副作用を増加させずに、第一相において、投与されるエチニルエストラジオールの減少又は排除を提供する避妊法に関する。本発明の方法は、出産適齢期の女性に、以下の組成物:(a)組成物Iを約5日〜約9日間;(b)組成物IIを約5日〜約9日間;そして(c)組成物IIIを約8日〜約12日間、連続工程で投与することを含む。組成物I、II及びIIIはすべて、約0.3mg〜約1.5mg、好ましくは約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲンを含有する。組成物Iは、約0mcg〜約10mcg未満のエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有し、そして組成物II及びIIIはどちらも、約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等のエストロゲンを含有する。
本発明は、避妊有効性を減少させず、また望ましくない副作用を増加させずに、第一相において、投与されるエチニルエストラジオールの減少又は排除を提供する避妊法に関する。本発明の方法は、出産適齢期の女性に、以下の組成物:(a)組成物Iを約5日〜約9日間;(b)組成物IIを約5日〜約9日間;そして(c)組成物IIIを約8日〜約12日間、連続工程で投与することを含む。組成物I、II及びIIIはすべて、約0.3mg〜約1.5mg、好ましくは約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲンを含有する。組成物Iは、約0mcg〜約10mcg未満のエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有し、そして組成物II及びIIIはどちらも、約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等のエストロゲンを含有する。
重要なことに、組成物IIIの投与が完了した後、約1日〜約4日の期間が経過してから、組成物I、II及びIIIの連続投与を反復する。理論に束縛されるのではないが、エストロゲン/プロゲストーゲン構成要素の連続投与の間の中間期間がこのように比較的短いため、有効性又は周期調節を損なうことなく、上述の三相措置の第一相からエストロゲンを好適に減少させるか又は排除することが可能になると考えられる。組成物II及び組成物IIIの間で、エストロゲンの量を、少なくとも5mcgのエチニルエストラジオールに同等量、増加させることもまた、好ましい。本発明の好ましい態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールであり、そしてプロゲストーゲンは酢酸ノルエチンドロンである。
本発明のさらに別の態様は、多相併用及び避妊キットであって:(a)約0.3mg〜約1.5mg、好ましくは約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約0mcg〜約10mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第I相組成物;(b)約0.3mg〜約1.5mg、好ましくは約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第II相組成物;並びに(c)約0.3mg〜約1.5mg、好ましくは約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第III相組成物の1日投薬量を含有するパッケージを含み;ここで第III相組成物中のエストロゲンの量は、第II相組成物中のエストロゲンの量より、少なくとも5mcgのエチニルエストラジオールと同等量多い、前記キットに関する。好ましくは、キットで用いられるエストロゲンはエチニルエストラジオールであり、そしてプロゲストーゲンは酢酸ノルエチンドロンである。
発明の詳細な説明
発明の詳細な説明
本発明の方法は、第I期組成物を最初に用い、第II期組成物を次に用いるなどして、組成物をいくつか連続して投与することによって実施される。パッケージング及び/又は他の必要条件に指示される場合、避妊又は婦人科障害治療の、より大きいスキームの一部として、本明細書記載の方法及びキットを使用することも可能である。本出願者の併用剤を投与する順序は、実施に重要であるが、医学的考慮が指示する場合には、タイミング及び投薬量の変動が許容されうることに留意しなければならない。
重要なことに、本発明の方法は、組成物IIIの投与が完了した後、約1日〜約4日の期間が経過してから、組成物I、II及びIIIの連続投与を反復することを提供する。より好ましくは、組成物IIIの投与完了と組成物I、II及びIIIの反復連続投与の開始との間の日数は、約2日〜約4日である。この中間期間中、鉄補充剤及び/又はプラセボを、好ましくは毎日投与するが、この中間期間、すなわち、組成物I〜IIIの前の連続投与の完了、及び組成物I〜IIIの次の連続投与の開始の間の期間中の投与の必要性はない。
本発明で使用可能なエストロゲンには、例えば、エチニルエストラジオール、17β−エストラジオール、17β−エストラジオール−3−アセテート、メストラノール、コンジュゲート化エストロゲン、USP及びエストロン又はそれらの塩が含まれる。本明細書において、用いるエストロゲンの量は、エストロゲン効能が、エチニルエストラジオールの量と「同等」であるとして記載される。エチニルエストラジオールと同等のエストロゲン効能のエストロゲンは、一般の当業者によって容易に決定可能である。エチニルエストラジオールの列挙する量と同等の効能を送達する、1以上の異なるエストロゲンを、各相が使用可能であることが意図される。1つの相で用いられるエストロゲンが、別の相で用いられるものと異なることも可能であることもまた意図される。しかし、本発明の最も好ましい態様において、各相のエストロゲンは、存在する場合、エチニルエストラジオールである。
本発明で使用可能なプロゲストーゲンには、例えば、プロゲステロン、及び17−ヒドロキシプロゲステロンエステル及び19−ノル−17−ヒドロキシプロゲステロンエステルなどのその誘導体、17−アルファ−エチニルテストステロン、17−アルファ−エチニル−19−ノルテストステロン(ノルエチンドロン)及びその誘導体、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノゲスタメート(nogestamate)、デソゲストレル、並びにD−17−ベータ−アセトキシ−17−ベータ−エチル−17−アルファ−エチニル−ゴン−4−エン−3−オン・オキシムが含まれる。他の典型的なプロゲストーゲンには、デメゲストン(demegestone)、ドロスピレノン(drospirenone)、ジドロゲステロン、ゲストデン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン及びそれらのエステルが含まれる。用いるプロゲストーゲンの量は、プロゲストーゲン効能が、酢酸ノルエチンドロンの量と「同等」であるとして記載される。酢酸ノルエチンドロンと同等のプロゲストーゲン効能のプロゲストーゲンは、一般の当業者によって容易に決定可能である。酢酸ノルエチンドロンの列挙する量と同等の効能を送達する、1以上の異なるプロゲストーゲンを、各相が使用可能であることが意図される。1つの相で用いられるプロゲストーゲンが、別の相で用いられるものと異なることも可能であることもまた意図される。しかし、本発明の最も好ましい態様において、各相のプロゲストーゲンは、酢酸ノルエチンドロンである。
したがって、本発明の好ましい態様において、本発明にしたがって使用する組成物は、第I相に、約0.3mg〜1.5mg、好ましくは約0.5mg〜1.5mgの酢酸ノルエチンドロン、及び約0mcg〜約10mcg未満のエチニルエストラジオール、好ましくは約0mcg〜約5mcgのエチニルエストラジオールを含有し、第II相に、約0.3mg〜1.5mg、好ましくは約0.5mg〜1.5mgの酢酸ノルエチンドロン、及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオール、好ましくは約20mcg〜40mcgのエチニルエストラジオールを含有し、そして第III相に、約0.3mg〜1.5mg、好ましくは約0.5mg〜1.5mgの酢酸ノルエチンドロン、及び約10mcg〜50mcg未満のエチニルエストラジオール、好ましくは約25mcg〜50mcgのエチニルエストラジオールを含有し、ここでエチニルエストラジオールの量は、第II相から第III相で、少なくとも5mcg増加する。
本発明の方法及びキットの重要な側面は、避妊効能を維持し、そして破綻出血などの望ましくない副作用を回避するか又は最小限にしながらも、第I相組成物において、エチニルエストラジオールと同等のエストロゲンが、可能であると以前に考えられていたよりも有意により低い濃度を有することである。1つの特に好ましい態様において、第I相組成物中の、エチニルエストラジオールと同等のエストロゲンの量は、約5mcgである。別の特に好ましい態様において、第I相組成物は、エストロゲンを実質的に含まず、そして最も好ましくはエチニルエストラジオールを実質的に含まない。本明細書において、「実質的に含まない」は、エストロゲンが検出不能であるか、又は薬理学的に重要でない少量のレベルが存在することを意味する。
鉄補充剤、例えばフマル酸第一鉄、及び/又は1以上のプラセボを含有する、場合による第IV相組成物を、他の3つと組み合わせて用いることも可能である。
第I相〜第IV相において、本発明にしたがって使用する、特に好ましい組成物は、より好ましくは、四相系を用いた場合、以下の表に示す投与期間及び薬物含量を有するであろう。各表は、本出願者の好ましい態様の1つに相当する値、あるいは女性への系の投与の設定を示す。
酢酸ノルエチンドロン(NA)及びエチニルエストラジオール(EE)は周知であり、そして容易に入手可能である。明らかに、NA及びEEの量は、本発明の開示にしたがって多様であることも可能である。例えば、表1及び表2に示すNAの量は、1mgから0.5mg又は0.4mgに容易に調整可能である。
記号表示「mcg」はマイクログラムを指し、そして「mg」はミリグラムを指す。
これらの表が例示目的のためだけに提示されることに注目しなければならない。これらのスキームにおいて、機能的に同等量及び試薬(単数又は複数)の種類の置き換えが意図される。例えば、フマル酸第一鉄のすべて又は一部の代わりに、糖又は他のプラセボの使用が想定される。
適切な1日剤形を用いて、本発明で使用する組成物を投与する。錠剤、ピル、カプセル及びカプレットが典型的な剤形である。
さらに、他の慣用的な添加物、例えば充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤等の使用もまた意図される。一般的に、活性成分の機能に干渉しない、薬学的に許容しうるいかなる添加物も、1以上の組成物で使用可能である。
組成物とともに投与可能な適切なキャリアーには、適切な量で用いられるラクトース、デンプン、セルロース誘導体等が含まれる。ラクトースが好ましいキャリアーである。キャリアーの混合物、例えばラクトース、微結晶性セルロース及びデンプンが使用可能である。
酢酸ノルエチンドロンが好ましいが、先に述べたように、異なるプロゲストーゲンを代わりに用いることも可能である。同様に、エチニルエストラジオール構成要素が好ましいが、1以上の慣用的エストロゲン性物質、例えばメストラノールを完全に又は部分的に代用することも可能である。
本発明は、潜在的に四相を使用するものとして論じられてきているが、明らかに、三相のみを使用することも可能である。第IV相は、他の3つの別個の相の実施に必須ではない。したがって、第IV相の構成要素を含有しない方法又はキットが実施可能であり、そして実際、適切な要因、例えば経済的理由から第IV相の構成要素を使用しないことが指示されるならば、第IV相の構成要素を含有しないものが好ましいであろう。先に述べたように、第IV相の構成要素を用いてもまた用いなくても、第III相の構成要素の完了、及び続く順序の第I相の構成要素の開始の間の期間は、約4日を超えないことが好ましい。
用語「方法」及び「キット」は、本明細書において、ヒト女性に有効に投与可能な、上に概略を示す3相又は4相のスキームの使用を介した薬物送達システムをいずれも含む。多様な剤形の併用が実施可能である。
多相措置の第一の相で、エストロゲンの投与を最小限にしつつ、また、慣用的な低投薬量ピルに一般的に関連する特定の副作用、特に破綻出血も最小限にする、ユニークな投薬パターン、すなわち新規エストロゲン/プロゲストーゲンの併用投与のユニークな連続が発見された。
本明細書において、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に思い浮かぶものなどの合理的な変動を作成することも可能である。
Claims (40)
- 避妊法であって、出産適齢期の女性に:
(a)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約0mcg〜約10mcg未満のエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する組成物Iを約5日〜約9日間;
(b)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する組成物IIを約5日〜約9日間;そして
(c)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する組成物IIIを約8日〜約12日間
連続的に投与する工程を含み、組成物IIIの投与が完了した後、約1日〜約4日の期間が経過してから、組成物I、II及びIIIの連続投与を反復する、前記方法。 - 組成物Iが約0mcg〜約5mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、請求項1記載の方法。
- 組成物IIIの投与完了と組成物I、II及びIIIの反復連続投与の開始との間に、フマル酸第一鉄を含有する組成物IVを毎日投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 組成物IIIの投与完了と組成物I、II及びIIIの反復連続投与の開始との間に、プラセボである組成物IVを毎日投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 組成物Iがエストロゲンを実質的に含まない、請求項1記載の方法。
- 組成物III中のエストロゲンの量が、組成物II中のエストロゲンの量より、少なくとも5mcgのエチニルエストラジオールと同等量多い、請求項1記載の方法。
- 各組成物中のプロゲストーゲンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項1記載の方法。
- 各組成物中のエストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項1記載の方法。
- 組成物Iが約0.5mcg〜約5mcgの量のエチニルエストラジオールを含有する、請求項8記載の方法。
- 組成物Iが約5mcgのエチニルエストラジオールを含有する、請求項9記載の方法。
- 組成物Iがエチニルエストラジオールを実質的に含まない、請求項8記載の方法。
- 組成物III中のエチニルエストラジオールの量が、組成物II中のエチニルエストラジオールの量より、少なくとも5mcg多い、請求項8記載の方法。
- 組成物Iが、約0mcg〜約5mcgのエチニルエストラジオールを含有し、そして組成物III中のエチニルエストラジオールの量が、組成物II中のエチニルエストラジオールの量より、少なくとも5mcg多い、請求項8記載の方法。
- フマル酸第一鉄を含有するか又はプラセボである組成物IVを、約1日〜約4日間、毎日投与することをさらに含む、請求項13記載の方法。
- 組成物IVの投与が完了したら、組成物I、II、III及びIVの連続投与を反復する、請求項14記載の方法。
- 組成物I、II、III及びIVの毎日投与が、19日〜34日の期間である、請求項14記載の方法。
- 組成物I、II、III及びIVの毎日投与が、28日の期間である、請求項16記載の方法。
- 組成物I、II及びIIIの各々が、約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンに同等量のプロゲストーゲンを含有する、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 組成物I、II及びIIIの各々が、約0.5mg〜約1.5mgの量の酢酸ノルエチンドロンを含有する、請求項7〜17のいずれか1つに記載の方法。
- 組成物Iが約1.0mgの酢酸ノルエチンドロンを含有し、そして約7日間投与され、組成物IIが約1.0mgの酢酸ノルエチンドロンを含有し、そして約7日間投与され、組成物IIIが約1.0mgの酢酸ノルエチンドロンを含有し、そして約10日間投与され、そして組成物IVが約75mgのフマル酸第一鉄を含有し、そして約4日間投与される、請求項17記載の方法。
- 組成物Iが約5mcgのエチニルエストラジオールを含有し、組成物IIが約30mcgのエチニルエストラジオールを含有し、そして組成物IIIが約35mcgのエチニルエストラジオールを含有する、請求項20記載の方法。
- 組成物Iがエチニルエストラジオールを実質的に含まず、組成物IIが約30mcgのエチニルエストラジオールを含有し、そして組成物IIIが約35mcgのエチニルエストラジオールを含有する、請求項21記載の方法。
- 避妊法であって、出産適齢期の女性に:
(a)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロン及び約0mcg〜約5mcgのエチニルエストラジオールを含有する組成物Iを約5日〜約9日間;
(b)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロン及び約20mcg〜40mcgのエチニルエストラジオールを含有する組成物IIを約5日〜約9日間;
(c)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロン及び約25mcg〜50mcgのエチニルエストラジオールを含有する組成物IIIを約8日〜約12日間;そして
(d)場合によって、フマル酸第一鉄を含有するか又はプラセボである組成物IVを約1日〜約4日間
連続投与する工程を含み、組成物I、II及びIIIの連続投与を反復し、そして組成物IIIの投与完了と組成物I、II及びIIIの反復連続投与の開始との間の日数が、約1日〜約4日である、前記方法。 - 組成物IIIが、組成物IIよりも、少なくとも5mcg多いエチニルエストラジオールを含有する、請求項23記載の方法。
- 組成物IIIの投与完了と組成物I、II及びIIIの反復連続投与の開始との間に、組成物IVを毎日投与する、請求項24記載の方法。
- 組成物I、II及びIIIの各々が、約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンを含有する、請求項23〜25のいずれか1つに記載の方法。
- 多相併用及び避妊キットであって:
(a)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約0mcg〜約5mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第I相組成物;
(b)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第II相組成物;並びに
(c)約0.3mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンと同等量のプロゲストーゲン及び約10mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールと同等量のエストロゲンを含有する、第III相組成物、ここで第III相組成物中のエストロゲンの量は、第II相組成物中のエストロゲンの量より、少なくとも5mcgのエチニルエストラジオールと同等量多い
の1日投薬量を含有するパッケージを含む、前記キット。 - 約5〜約9の投薬量の第I相組成物;約5〜約9の投薬量の第II相組成物;及び約8〜約12の投薬量の第III相組成物を含有する、請求項27記載のキット。
- 約1〜約4の投薬量の、フマル酸第一鉄を含有するか又はプラセボである第IV相組成物をさらに含む、請求項28記載のキット。
- 各相中のプロゲストーゲンが酢酸ノルエチンドロンである、請求項29記載のキット。
- 各相中のエストロゲンがエチニルエストラジオールである、請求項30記載のキット。
- 第II相組成物が約20mcg〜約40mcgのエチニルエストラジオールを含有し、そして第III相組成物が約25mcg〜約50mcgのエチニルエストラジオールを含有する、請求項31記載のキット。
- 第I相、第II相及び第III相の組成物の各々が、約0.5mg〜約1.5mgの酢酸ノルエチンドロンに同等量のプロゲストーゲンを含有する、請求項27〜29のいずれか1つに記載のキット。
- 第I相、第II相及び第III相の組成物の各々が、約0.5mg〜約1.5mgの量の酢酸ノルエチンドロンを含有する、請求項30〜32のいずれか1つに記載のキット。
- 第I相組成物が約1mgの酢酸ノルエチンドロンを含有し、第II相組成物が約1mgの酢酸ノルエチンドロン及び約30mcgのエチニルエストラジオールを含有し、第III相組成物が約1mgの酢酸ノルエチンドロン及び約35mcgのエチニルエストラジオールを含有し、そして第IV相組成物が約75mgのフマル酸第一鉄を含有する、請求項32記載のキット。
- 約7の投薬量の第I相組成物、約7の投薬量の第II相組成物、約10の投薬量の第III相組成物、及び約4の投薬量の第IV相組成物を含有する、請求項35記載のキット。
- 第I相組成物が約5mcgのエチニルエストラジオールを含有する、請求項35記載のキット。
- 第I相組成物がエチニルエストラジオールを実質的に含まない、請求項35記載のキット。
- 第I相組成物が約5mcgのエチニルエストラジオールを含有する、請求項36記載のキット。
- 第I相組成物がエチニルエストラジオールを実質的に含まない、請求項36記載のキット。
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