KR20000029536A

KR20000029536A - 2상피임방법및프로제스틴과에스트로젠과의배합물을포함하는킷

Info

Publication number: KR20000029536A
Application number: KR1019997000593A
Authority: KR
Inventors: 개스트마이클제이
Original assignee: 이곤 이 버그; 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2000-05-25
Also published as: CN1186023C; ATE249222T1; EP0921804A1; WO1998004265A1; CA2261748A1; JP2000515889A; PT921804E; EP0921804B1; AU4043597A; CN1226167A; DE69724796T2; DE69724796D1; DK0921804T3; ES2205252T3

Abstract

본 발명은 월경 주기의 제1일째로부터 시작하여 9 내지 13일 동안, 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 또는 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 제1 상 배합물(여기서, 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 에스트로젠 배합물을 각각 9 내지 13일 동안 투여한다) 및

제1 상 배합물의 마지막 투여일 바로 다음날로부터 시작하여 11 내지 15일 동안, 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 또는 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 제2 상 배합물(여기서, 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 에스트로젠 배합물을 각각 11 내지 15일 동안 투여하며, 단, 제2 상 프로제스틴의 1일 용량은 제1 상 프로제스틴의 1일 용량보다 더 크고 제2 상 에스트로젠의 1일 용량은 제1 상 에스트로젠의 1일 용량과 동일하거나 더 크다)을 23 내지 25일 동안 계속해서 가임 연령의 여성에게 투여함을 포함하는 피임 방법을 제공한다.

Description

2상 피임 방법 및 프로제스틴과 에스트로젠과의 배합물을 포함하는 킷{Biphasic contraceptive method and kit comprising a combination of a progestin and estrogen}

발명의 배경

경구 피임약의 거의 대부분은 각각 28일의 주기로 21일 동안 함께 투여한 다음 7일간 투약하지 않는 간격을 두거나 7일 동안 위약을 투여하는 프로제스틴과 에스트로젠과의 배합물로 이루어진다. 성공적인 경구 피임약의 가장 중요한 면은 효과적인 피임, 우수한 주기 조절(점상 출혈과 급진성 출혈(breakthrough bleeding) 및 급감 출혈(withdrawal bleeding) 발생의 부재) 및 최소의 부작용이다. 배합 경구 피임약은 통상적으로 성선자극호르몬을 억제함으로써 작용한다. 또한, 프로제스틴 성분은 주로 배란 억제를 통한 피임 효율과 경부 점액(정자가 자궁으로 유입되기 어렵게 한다)과 자궁 내막(착상 가능성을 감소시킨다)의 변화를 포함하는 기타 말초 효과를 담당한다. 에스트로젠 성분은 프로제스틴의 무배란 효과를 강화시키고 또한 주기 조절을 유지하는데 중요하다.

4반세기 전부터 경구 피임약(OC)의 도입이래, 효능과 정상적인 월경 패턴을 유지하면서 부작용의 잠재력을 최소화하는 제제를 개발하는 연구가 진행되고 있다. 에스트로젠보다 프로제스틴이 보다 많이 함유된 제1 세대 OC는 임신 방지에 필수적이다. 역 지혈 및 대사 변화, 임상 문제 및 부작용이 이러한 고용량 제제와 관련된다. 1978년에, 세계 보건 기구(WHO)는 OC 연구가 가능한 가장 낮은 용량 수준의 에스트로젠과 프로제스틴을 함유하는 제품을 개발하는데 초점이 맞추어지도록 권장하였다.

배합 약물에 있어서 스테로이드 함량을 감소시키는 첫 번째 시도는 프로제스틴보다는 에스트로젠이 대부분의 심각한 부작용과 관련이 있다고 생각하였기 때문에 에스트로젠에 초점이 맞추어졌다. 프로제스틴 함량의 감소는, 프로제스틴 섭취량을 저하시키면 발작 및 허혈성 심장 질환과 같은 심장 혈관 합병증의 위험을 저하시킬 수 있는 것으로부터 당연하게 추정되었다[참조: Kay CR, Am J Obstet Gynecol 142:762 (1982)]. 그러나, 이러한 증거는 에스트로젠이 혈전 색전증 질환에 관련있는 만큼 분명하지 않다[참조: Inman WHW, Br Med J 2:203 (1970); Stolly PD, Am J Epidemiol 102:197 (1975)]. 탄수화물 대사와 지질 및 지단백질 수치에 대한 역효과를 최소화하기 위한 에스트로젠과 프로제스틴과의 균형에 대한 필요성도 인식되어 졌다[참조: Bradley DD, N Engl J Med 299:17 (1978); Wynn V, Lancet 1:1045 (1979)]. 이리하여, 연구자들은 균형잡힌 비율의 프로제스틴과 에스트로젠과의 상승 작용으로 두 성분의 낮은 농도에서 성공적으로 배란이 억제됨을 발견하였다.

저용량 프로제스틴에 대한 연구는 노르제스트렐(Ng)과 레보노르제스트렐(LNg)의 개발에 의해 상당히 진전되었다. 레보노르제스트렐은 라세미 노르제스트렐의 생물학적 활성 잔기이다. 이는 월경전기에 강하고, 어떠한 고유의 에스트로젠 활성도 갖지 않으며, 항에스트로젠성이고, 우수한 생물학적 활성을 갖는다. 레보노르제스트렐의 피임 효과는 시상하부-뇌하수체-생식선-표적 기관축을 통해 나타난다.

에티닐 에스트라디올(EE)은 배합 OC에 가장 빈번하게 사용되는 에스트로젠이다. WHO 목표를 수행하기 위한 시도에 있어서, 시판되는 OC 제형 중의 EE 용량은 초기 OC에서 발견되던 것보다 서서히 감소하고 있다. OC 제형 중의 합성 에스트로젠의 양을 100㎍에서 50㎍으로 감소시키는 경우, 혈전 색전증 사망율이 감소한다. 후속적으로, EE 50㎍보다는 EE 30㎍을 함유하는 OC를 사용하는 여성에게서 치명적인 심근경색증이 상당히 감소함이 보고되었다[참조: Meade TW, Br Med J 280:1157 (1980)].

전체 스테로이드 용량을 감소시키는 목적을 유지시키는 한편, 피임 효능, 우수한 주기 조절을 유지하고 부작용을 최소화함에 있어서, 프로제스틴/에스트로젠 배합물을 고정된 용량 배합물(1상)로서 투여하거나, 배합물의 용량을 월경 주기 동안 1회 또는 2회 변화시키는 2상 또는 3상 투약법(regimen) 등의 많은 투약법이 개발되어 왔다. 이러한 투약법에 있어서, 프로제스틴/에스트로젠 배합물을 통상적으로 21일 동안 투여한 다음 7일간 투약하지 않거나 비피임성 위약(또는 철 보충물)을 7일 동안 투여한다. 이러한 투약법에 있어서, 3-케토데소제스트렐(3-KDSG), 데소제스트렐(DSG), 레보노르제스트렐(LNg), 제스토덴(GTD), 노르제스트렐(NG) 및 노르에틴드론(NE)을 프로제스틴으로서 통상적으로 사용하는 한편, 에티닐 에스트라디올(EE), 17β-에스트라디올 및 메스트라놀을 에스트로젠 성분으로서 통상적으로 사용한다. 보다 덜 빈번하게 사용되는 기타 프로제스틴으로서는 드로스피레논(DRSP)과 디에노제스트(DGST)가 있다.

주기당 21일 투여하기 위한 DGST 3mg과 EE 30㎍의 배합물을 함유하는 경구 피임제가 독일에서 판매되고 있다.

전체 스테로이드 용량을 감소시키는 시도의 몇몇 예는 아래에 나타낸다.

스포나(Spona; PCT 공개공보 제WO 95/17194호)는 프로제스틴(GTD 50 내지 75㎍, LNg 75 내지 125㎍, DSG 60 내지 150㎍, 3-KDSG 60 내지 150㎍, DRSP 100 내지 300㎍, 사이프로테론 아세테이트 100 내지 200㎍, 노르제스티메이트 200 내지 300㎍ 또는 노르에티스테론 350㎍ 내지 750㎍ 이상)과 에스트로젠(EE 15 내지 20㎍, 또는 17β-에스트라디올 2 내지 6mg)의 배합물을 주기당 23 내지 24일 동안 투여하는 것으로 이루어진 피임 투약법을 기재하고 있다.

라치닛-픽손(Lachnit-Fixson; 미국 특허 제3,969,502호)는 LNg 50 내지 125㎍과 EE 25 내지 35㎍의 배합물을 제1 상으로 10 내지 12일 동안 투여하고 LNg 100 내지 350㎍과 EE 30 내지 50㎍의 배합물을 제2 상으로 10 내지 12일 동안 투여하는 2상 프로제스틴/에스트로젠 배합물 투약법을 기재하고 있다. 위약은 피임 스테로이드 투약법을 이행한 후 5 내지 7일 동안 투여한다.

외텔(Oettel; 유럽 특허 제628,312 A1호)은 세 가지 성분, 즉 생원체성 에스트로젠(에스트라디올, 에스트론 또는 에스트리올), 합성 에스트로젠(EE 또는 메스트라놀) 및 프로제스틴(LNg, 데소제스트렐, 프로제스테론, 노르에티스테론 아세테이트, DGST, 클로르마디논 아세테이트, 제스토덴 또는 사이프로테론 아세테이트)의 배합물을 함유하는 배합성 피임 배합물을 기재하고 있다. 한 양태에 있어서, 배합물을 21일 동안 투여한 다음 위약(또는 투약하지 않음)을 투여하거나 주기의 22 내지 28일에 에스트로젠을 투여한다.

외텔(유럽 특허 제696,454 A2호)은 제1 상이 하나 이상의 생원체성 에스트로젠을 함유하는 조성물을 3 내지 4일 동안 투여하는 것으로 이루어지고, 제2 상이 하나 이상의 생원체성 에스트로젠과 하나 이상의 프로제스틴(프로제스테론, DGST, 데소제스트렐, 3-KDSG, GTD, LNg, 노르제스티메이트, 노테티스테론, 노르에티스테론 아세테이트, 데하이드로제스트론, 클로로마디논 아세테이트, 사이프로테론 아세테이트, 메드록시프로제스테론 아세테이트 또는 메제스트롤 아세테이트)을 20 내지 22일 동안 투여하는 것으로 이루어지며, 제3 상이 하나 이상의 생원체성 에스트로젠을 함유하는 조성물을 3 내지 4일 동안 투여하는 것으로 이루어지는 3상 피임 투약법을 기재하고 있다.

라치닛(PCT 공개공보 제WO 95/26730호)은 월경 주기의 처음 23 내지 24일 동안 프로제스틴/에스트로젠 배합물(LNg 50 내지 125㎍과 EE 10 내지 40㎍)을 투여한 다음 에스트로젠(EE 2 내지 40㎍)을 주기당 적어도 28일의 전체 투여 동안 4 내지 10일 동안 투여하는 것으로 이루어진 브릿지된(bridged) 투약법을 기재하고 있다. 드로스피레논 100 내지 300㎍과 EE 10 내지 40㎍을 23 내지 24일 프로제스틴/에스트로젠 배합물로서 사용하는 것이 기재되어 있다. 또한, 라치닛은 LNg 50㎍과 EE 20㎍의 배합물을 제1 상에서 투여하고, LNg 75㎍과 EE 25㎍의 배합물을 제2 상에서 투여하며, LNg 100㎍과 EE 20㎍의 배합물을 제3 상에서 투여하고, EE 10㎍을 에스트로젠 상에서 투여하는 3상 및 브릿지 투약법(3상 및 에스트로젠 상에 대하여 각각 4 내지 9일, 4 내지 9일, 9 내지 13일 및 28일)을 기재하고 있다. 기재된 기타 프로제스틴으로서는 GTD, DSG, 3-KDSG, DRSP, 사이프로테론 아세테이트, 노르제스티메이트 및 노르에티스테론이 있다.

업톤(Upton; 유럽 특허 제253, 607 B1호)은 배합된 호르몬 치환 요법 및 갱년기 여성의 피임을 위한 저용량 프로제스틴/에스트로젠 배합물의 사용을 교시하고 있다. 업톤은 갱년기 여성을 호르몬 수치가 감소하고 있는 40세 가량의 전 폐경기 여성으로서 정의하고 있다. 갱년기 여성은 여전히 배란이 되지만(그러나, 불규칙적인 배란일 수 있다), 불면증, 홍조 및 과민성과 같은 저에스트로젠성 폐경기 여성의 증후를 많이 경험하게 된다. 업톤은 프로제스틴/에스트로젠을 23 내지 26일의 1상 투약법으로 투여한 다음 2 내지 5일 간격을 두고 투약하지 않거나 위약을 투여하는 것을 교시하고 있으며, 프로제스틴/에스트로젠을 24일 동안 투여한 다음 4일 동안 투약하지 않거나 위약을 투여하는 것이 바람직하다. 업톤은 17β-에스트라디올 2000㎍, EE 8 내지 30㎍ 및 메스트라놀 15 내지 60㎍으로부터 선택된 에스트로젠과 배합하여 사용되는 LNg 25 내지 100㎍, GTD 10 내지 70㎍, DSG 25 내지 100㎍, 3-KDSG 25 내지 100㎍ 및 NE 85 내지 350㎍으로부터 선택된 프로제스틴을 사용하는 것을 교시하고 있다. 상대적인 효력을 기준으로 하여, 업톤은 LNg 75㎍의 용량이 GTD 35㎍, 3-KDSG 또는 DSG 75㎍ 및 NE 250㎍과 동일하고 17β-에스트라디올 1000㎍의 용량이 EE 15㎍ 및 메스트라놀 30㎍의 용량과 동일함을 교시하고 있다. 또한 업톤은 LNg를 NG로 대체할 수 있으나 2배의 용량일 것을 교시하고 있다.

사토렛토(Sartoretto; Clinica e Terapeutica 3: 399 (1974))는 LNg 100㎍과 EE 20㎍의 배합물을 21일 동안 투여하는 것으로 이루어진 1상 피임 투약법을 기재하고 있다.

라치닛-픽손(미국 특허 제3,957,982호)은, 제1 상에서 LNg 40 내지 90㎍과 EE 20 내지 50㎍과의 배합물을 4 내지 6일 동안 투여하고, 제2 상에서 LNg 50 내지 125㎍과 EE 30 내지 50㎍을 4 내지 6일 동안 투여하며, 제3 상에서 LNg 100 내지 250㎍과 EE 25 내지 50㎍을 9 내지 11일 동안 투여하는 3상의 21일 프로제스틴/에스트로젠 투약법을 기재하고 있다. 제1, 제2 및 제2 상이 각각 6일, 5일 및 10일인 것이 바람직하다.

베닉(Bennick; 미국 특허 제5,418,228호)은 6 내지 8일의 제1 상, 6 내지 8일의 제2 상 및 6 내지 8일의 제3 상에서 프로제스틴/에스트로젠 배합물을 투여하는 것으로 이루어진 3상 투약법을 기재하고 있으며, 3개의 피임용 스테로이드 상은 각각 7일인 것이 바람직하다. 베닉은 제1 피임용 스테로이드 상이 DSG 75 내지 150㎍과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 EE 20 내지 25㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠으로 이루어지고, 제2 피임용 스테로이드 상이 DSG 75 내지 125㎍과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 EE 20㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠으로 이루어지며, 제3 피임용 스테로이드 상이 DSG 75 내지 100㎍과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 EE 20㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠으로 이루어진 것을 기재하고 있다. 위약은 21일의 피임용 스테로이드 기간에 이어서 7일 동안 투여한다. 베닉은 프로제스틴이 3-KDSG, DSG, LNg 또는 GTD일 수 있다고 기재하고 있다.

버깅크(Bergink; 미국 특허 제5,262,408호)는, 7 내지 9일의 제1 상에서 DSG 100㎍과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 EE 25㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠을 투여하고, 7 내지 9일의 제2 상에서 DSG 125㎍과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 EE 20㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠을 투여하며, 7 내지 9일의 제3 상에서 DSG 50㎍과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 EE 20㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠을 투여하는 것으로 이루어진 24일의 3상 배합 투약법을 기재하고 있다. 3개의 상은 각각 8일인 것이 바람직하다. 24일간의 피임용 스테로이드 투여 후, 위약을 4일 동안 투여할 수 있고, 4일 간격을 두고 투약하지 않을 수 있거나, DSG 25 내지 35㎍과 동일한 용량의 프로제스틴을 투여할 수 있다.

보이슨놀트(Boissonneault; 미국 특허 제4,962,098호)는 에스트로젠성 성분의 양을 3개의 상에 걸쳐 단계적으로 증가시키는 3상 프로제스틴/에스트로젠 배합물을 기재하고 있다. 피임용 스테로이드 배합물을 제1 상 동안에 4 내지 7일 동안(5일이 바람직하다), 제2 상 동안에 5 내지 8일 동안(7일이 바람직하다) 및 제3 상 동안에 7 내지 12일 동안(9일이 바람직하다) 복용한다. 피임용 스테로이드 배합물을 21일 투여한 다음, 위약을 7일 동안 복용한다. 3개의 모든 상에 있어서, 노르에틴드론 아세테이트 0.5 내지 1.5mg을 프로제스틴으로 사용하고, 1mg이 바람직하다. 제1 상에서는 EE 10 내지 30㎍, 제2 상에서는 20 내지 40㎍, 제3 상에서는 30 내지 50㎍을 사용한다.

파스콸레(Pasquale; 미국 특허 제4,921,843호)는 프로제스틴 0.5 내지 1mg 및 EE 10 내지 40㎍과 동일한 용량의 에스트로젠을 함유하는 배합 프로제스틴/에스트로젠 피임 투약법을 기재하고 있다. NE, LNg, D-17β-아세톡시-13β-에틸-17α-에티닐-곤-4-엔-3온 옥심 및 19-노르-17-하이드록시 프로제스테론 에스테르가 프로제스틴으로서 기재되어 있고, NE가 바람직하다. 구체적으로 기재되어 있는 투약법으로서는 1상 투약법(위약 2일, EE 20㎍ 5일 및 NE 500㎍과 EE 35㎍과의 배합물 21일), 1상 투약법(위약 2일, EE 40㎍ 5일 및 NE 500㎍과 EE 35㎍과의 배합물 21일) 및 3상 투약법(위약 2일, EE 20 내지 40㎍ 5일, NE 500㎍과 EE 35㎍의 배합물 7일, NE 750㎍과 EE 35㎍의 배합물 7일 및 NE 1mg과 EE 35㎍의 배합물 7일)이 있다.

파스콸레(미국 특허 제4,628,051호)는 피임용 스테로이드를 21일 동안 투여하는 3상 프로제스틴/에스트로젠 배합물 투약법을 기재하고 있다. 피임용 스테로이드 배합물을 제1 상 동안에 5 내지 8일 동안(7일이 바람직하다), 제2 상 동안에 7 내지 11일 동안(7일이 바람직하다), 제3 상 동안에 3 내지 7일 동안(7일이 바람직하다) 복용한다. 3개의 모든 상에 있어서, EE 20 내지 50㎍과 동일한 1일 용량의 에스트로젠을 제1 상에서의 NE 65 내지 750㎍, 제2 상에서의 NE 0.25 내지 1.0mg 및 제3 상에서의 NE 0.35 내지 2.0mg과 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 배합하여 투여한다. 특정 3상 투약법은 EE 35㎍을 제1, 제2 및 제3 상에서 각각 0.5mg, 0.75mg 및 1.0mg과 배합하여 각각 3개의 7일 상으로 투여하는 것으로 기재되어 있다. 두 번째 특정 3상 투약법은 EE 35㎍을 제1, 제2 및 제3 상에서 각각 50㎍, 75㎍ 및 100㎍과 배합하여 각각 3개의 7일 상으로 투여하는 것으로 기재되어 있다. 세 번째 특정 3상 투약법은 EE 35㎍을 제1, 제2 및 제3 상에서 각각 25㎍, 35㎍ 및 50㎍과 배합하여 각각 3개의 7일 상으로 투여하는 것으로 기재되어 있다.

라치닛-픽손(미국 특허 제4,621,079호)은 GTD 40 내지 70㎍과 EE 20 내지 35㎍의 배합물을 제1 상에서 4 내지 6일 동안 투여하고, GTD 50 내지 100㎍과 EE 30 내지 50㎍의 배합물을 제2 상에서 4 내지 6일 동안 투여하며, GTD 80 내지 120㎍과 EE 20 내지 50㎍의 배합물을 제3 상에서 9 내지 11일 동안 투여하는 3상의 21일 프로제스틴/에스트로젠 배합물 투약법을 기재하고 있다. 21일 동안의 피임용 스테로이드 투약법에 이어서 위약을 7일 동안 투여한다.

파스콸레(미국 특허 제4,530,839호)는 EE 20 내지 50㎍ 용량을 제1 상에서 피임 효과가 있는 1일 용량의 프로제스틴, 제2 상에서 제1 상의 1.5 내지 2배 용량의 프로제스틴 및 제3 상에서 제1 상의 2 내지 2.5배 용량의 프로제스틴과 배합하여 3개의 모든 상에서 투여하는 3상의 21일 프로제스틴/에스트로젠 배합물 투약법을 기재하고 있다. 3개의 상은 각각 7일간이다. 특정 투약법은 각각의 3개의 7일 상 동안 각각 LNg 500㎍, LNg 750㎍ 및 LNg 1mg으로 기재되어 있다.

에드그렌(Edgren; 미국 특허 제4,390,531호)은 EE(또는 동일한 용량의 또 다른 에스트로젠) 20 내지 40㎍ 용량을 제1 상에서 5 내지 8일 동안 NE(동일한 용량의 또 다른 프로제스틴) 0.3 내지 0.8mg, 제2 상에서 7 내지 11일 동안 NE의 2배 용량 및 제3 상에서 3 내지 7일 동안 제1 상과 동일한 용량의 NE와 배합하여 모두 3개의 상으로 투여하는 3상의 21일 프로제스틴/에스트로젠 배합물 투약법을 기재하고 있다. 3개의 상은 각각 7일이 바람직하다. 피임용 스테로이드 배합물을 투여한 다음 위약을 6 내지 8일 동안 투여한다. 특정 투약법은 7일의 EE 35㎍과 배합된 NE 0.5mg의 제1 상, 7일의 EE 35㎍과 배합된 NE 1.0mg의 제2 상 및 7일의 EE 35㎍과 배합된 NE 0.5mg의 제3 상이 기재되어 있다.

무어(Moore; DE 제4313926 A1호)는 월경 주기의 1 내지 7일 동안 LNg 10 내지 50㎍과 EE 5 내지 20㎍의 배합물, 월경 주기의 8 내지 14일 동안 LNg 50 내지 75㎍과 EE 5 내지 20㎍의 배합물, 월경 주기의 15 내지 21일 동안 LNg 75 내지 125㎍과 EE 5 내지 20㎍의 배합물 및 월경 주기의 22 내지 28일 동안 EE 5 내지 20㎍을 투여하는 것으로 이루어진 브릿지된 3상 투약법을 기재하고 있다.

에어리히(Erlich; 독일 특허 제4,104,385 C1호 및 미국 특허 제5,280,023호)는 난포 자극을 방해하는 에스트로젠을 투여한 다음 적어도 배란을 억제하는데 적절한 용량으로 프로제스틴/에스트로젠의 배합물을 투여하는 것으로 이루어진 연속적인 피임 투약법을 기재하고 있다. 투약법은 주기당 총 28일 동안 투여된다. 에스트로젠을 주기당 5 내지 14일 동안 투여하고 프로제스틴/에스트로젠 배합물을 주기당 23 내지 14일 동안 투여하여 총 투여일이 주기당 28일이 되도록 하는 것이 바람직하다. 특정 투약법으로서는 (a) 7일 동안의 에스트라디올 4mg에 이어서 21일 동안의 노르에티스테론 아세테이트 1mg과 에스트라디올 4mg의 배합물, (b) 7일 동안의 에스트라디올 발레레이트 2mg에 이어서 21일 동안의 클로르마디논 아세테이트 2mg과 에스트라디올 발레레이트 4mg의 배합물 및 (c) EE 20㎍에 이어서 18일 동안의 LNg 150㎍과 EE 20㎍의 배합물이 있다. 에어리히에 있어서 투약법 (c)는 28일 주기당 LNg 2.7mg과 EE 560㎍의 전체 스테로이드 부하량을 제공한다.

발명의 설명

본 발명은 효과적인 피임, 우수한 주기 조절 및 28일 주기당 투여되는 전체 피임용 스테로이드(특히 에스트로젠성 성분)를 매우 감소시키면서 최소의 부작용을 제공하는, 가임 여성용의 2상의 배합 프로제스틴/에스트로젠 경구 피임용 투약법을 제공한다. 주기당 투여되는 전체 피임용 스테로이드를 실질적으로 감소시키기 위해서 아래에 기술하는 2상 투약법에 따라 저용량의 프로제스틴/에스트로젠 배합물을 주기당 23 내지 25일 동안 투여한다. 피임용 프로제스틴/에스트로젠 배합물의 투여는 월경 첫 번째 날(날짜 1)로부터 시작하고 23 내지 25일 동안 계속한다. 23 내지 25일의 투여 기간에 이어서, 비피임성 위약(프로제스틴과 에스트로젠이 없는)을 3 내지 5일 동안 제공하여 주기당 전체 투여 기간이 목적하는 피임 투약법에 따라 조성되는 주기당 28일이 되도록 할 수 있다. 또는, 3 내지 5일의 투여하지 않는 간격을 둘 수 있다.

보다 특히, 본 발명은 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 또는 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg의 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물로 이루어진 제1 상을 월경 주기의 제1일째로부터 시작하여 9 내지 13일 동안 가임 연령의 여성에게 투여함을 포함하는 피임 방법을 제공한다. 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 에스트로젠을 각각 9 내지 13일 동안 투여한다. 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 또는 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg의 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물로 이루어진 제2 상을 제1 상의 마지막 투여일 바로 다음날로부터 시작하여 11 내지 15일 동안 투여하여 2개의 상에 대한 전체 투여일이 23 내지 25일이 되도록 한다. 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 에스트로젠을 각각 11 내지 15일 동안 투여한다. 제2 상에서 프로제스틴의 1일 용량은 제1 상에 대한 1일 용량보다 더 크고, 제2 상에서 에스트로젠의 1일 용량은 통상적으로 제1 상에서의 에스트로젠의 1일 용량과 동일하거나 더 크다. 23 내지 25일의 기간에 이어서, 제1철 푸마레이트 75mg과 같은 철 보충물을 함유할 수 있는 비피임성 위약을 3 내지 5일 동안 투여하거나(월경 주기 28일을 통해), 피임용 배합물을 투여한 다음 3 내지 5일 동안 투약하지 않을 수 있다. 프로제스틴/에스트로젠 배합물의 전체 투여일은 24일인 것이 바람직하다. 바람직한 투약법으로서는 제1 상이 10일이고 제2 상이 14일인 것과 제1 상 및 제2 상이 각각 12일인 것이 있다. 보다 바람직하게는 제1 상이 10일이고 제2 상이 14일인 것이다.

트리메제스톤의 바람직한 용량은, 제1 상 및 제2 상에서 프로제스틴으로서 투여되는 경우, 각각 50 내지 125㎍ 및 75 내지 250㎍이다. 디에노제스트의 바람직한 용량은, 제1 상 및 제2 상에서 프로제스틴으로서 투여되는 경우, 각각 400㎍ 내지 1mg 및 800㎍ 내지 2mg이다. 드로스피레논의 바람직한 용량은, 제1 상 및 제2 상에서 프로제스틴으로서 투여되는 경우, 각각 500㎍ 내지 3mg 및 1 내지 4mg이다.

바람직한 에스트로젠으로서는, 이에 제한되지 않고서, 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올, 공액성 에스트로젠(USP), 에스트론 또는 이의 염 및 메스트라놀이 있으며, 에티닐 에스트라디올이 보다 바람직하다. 바람직한 에스트론의 염으로서는, 이에 제한되지 않고서, 나트륨 및 피페레이트 염이 있다. 공액성 에스트로젠(USP)을 에스트로젠으로서 사용하는 경우, 1일 용량은 1.25mg이고, 공액성 에스트로젠(USP)의 1일 용량 1.25mg은 에티닐 에스트라디올의 1일 용량 15㎍에 상당한다.

트리메제스톤과 에티닐 에스트라디올과의 배합물의 다음 1일 용량은, 월경 1일째에 시작하여 연속적인 24일 동안의 2상 투약법에 따라 투여되는 경우, 피임용으로 바람직하며, 제1 상은 10일이고 제2 상은 14일이다. 아래에 제공된 투약법 중에서, 투약법 B가 보다 바람직하다.

바람직한 1일 용량

주기 1 내지 10일 주기 11 내지 24일

투약법 트리메제스톤 에티닐 에스트라디올 트리메제스톤 에티닐 에스트라디올

A 125㎍ 10㎍ 250㎍ 15㎍

B 75㎍ 10㎍ 125㎍ 15㎍

C 50㎍ 10㎍ 75㎍ 15㎍

디에노제스트와 에티닐 에스트라디올과의 배합물의 다음 1일 용량은, 월경 1일째에 시작하여 연속적인 24일 동안의 2상 투약법에 따라 투여되는 경우, 피임용으로 바람직하며, 제1 상은 10일이고 제2 상은 14일이다. 아래에 제공된 투약법 중에서, 투약법 B가 보다 바람직하다.

바람직한 1일 용량

주기 1 내지 10일 주기 11 내지 24일

투약법 디에노제스트 에티닐 에스트라디올 디에노제스트 에티닐 에스트라디올

A 1mg 10㎍ 2mg 15㎍

B 500㎍ 10㎍ 1mg 15㎍

C 400㎍ 10㎍ 800㎍ 15㎍

드로스피레논과 에티닐 에스트라디올과의 배합물의 다음 1일 용량은, 월경 1일째에 시작하여 연속적인 24일 동안의 2상 투약법에 따라 투여되는 경우, 피임용으로 바람직하며, 제1 상은 10일이고 제2 상은 14일이다. 아래에 제공된 투약법 중에서, 투약법 C가 보다 바람직하다.

바람직한 1일 용량

주기 1 내지 10일 주기 11 내지 24일

투약법 드로스피레논 에티닐 에스트라디올 드로스피레논 에티닐 에스트라디올

A 3mg 10㎍ 4mg 15㎍

B 2mg 10㎍ 3mg 15㎍

C 1mg 10㎍ 2mg 15㎍

D 500㎍ 10㎍ 1mg 15㎍

E 400㎍ 10㎍ 800㎍ 15㎍

배합 프로제스틴/에스트로젠 피임약은 단위 제형, 즉 정제 또는 환제로 투여하는 것이 바람직하며, 각 단위는 전체 1일 용량을 제공한다. 프로제스틴과 에스트로젠은 동일한 단위 용량형으로 혼합하는 것이 바람직하다. 이와 같은 단위 용량형은 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지된 통상적인 방법론에 의해 제조할 수 있다. 각 단위 용량형에 있어서, 피임 활성의 프로제스틴과 에스트로젠을 부형제, 비히클, 약제학적으로 허용되는 담체 및 착색제와 배합한다. 예를 들면, 본 발명의 피임용 프로제스틴/에스트로젠 배합물의 허용되는 조성을 다음에 기술한다.

실시예 1

트리메제스톤, 125㎍

에티닐 에스트라디올, 10㎍

미세결정 셀룰로즈

락토즈, NF, 분무 건조

폴라크릴린 칼륨, NF

마그네슘 스테아레이트

오파드리 핑크(Opadry Pink)

폴리에틸렌 글리콜, 1500, 플레이크

정제수(USP)

왁스 E(Pharma)

또한 본 발명은, 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 또는 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg의 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물로 이루어진 고정된 용량을 각각 함유하는 9 내지 13개의 제1 상 단위 용량형 및, 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 또는 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg의 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물로 이루어진 고정된 용량을 각각 함유하는 11 내지 15개의 제2 상 단위 용량형을 포함하여, 프로제스틴/에스트로젠 배합물 단위 용량형의 총수가 23 내지 25개가 되도록 하는 1일 경구 투여하는데 적합한 피임용 킷을 제공한다. 제2 상 단위 용량형 중의 프로제스틴의 1일 용량은 제1 상 1일 단위 용량형에 대한 1일 용량보다 더 크고, 제2 상 단위 용량형 중의 에스트로젠의 1일 용량은 제1 상 단위 용량형 중의 에스트로젠의 1일 용량과 동일하거나 더 크다. 또 다른 양태에 있어서, 피임용 킷은 비피임성 위약 4개를 함유하는 28개의 1일 단위 용량형을 함유하고, 제1철 푸마레이트 75mg과 같은 철 보충물을 함유할 수 있다. 1일 용량의 배열은 바람직하게는 블리스터 팩 또는 다이얼 팩 형태의 정제 디스펜서로 배열한다. 특정의 언급된 프로제스틴과 에스트로젠 및 각 배합물 단위 용량형의 구체적으로 바람직한 용량은 위에서 기술하였다.

Claims

월경 주기의 제1일째로부터 시작하여 9 내지 13일 동안, 트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 및 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 제1 상 배합물(여기서, 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 에스트로젠 배합물을 각각 9 내지 13일 동안 투여한다) 및

제1 상 배합물의 마지막 투여일 바로 다음날로부터 시작하여 11 내지 15일 동안, 트리메제스톤 40 내지 250㎍, 디에노제스트 400㎍ 내지 4mg 및 드로스피레논 400㎍ 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 제2 상 배합물(여기서, 동일한 1일 용량의 프로제스틴과 에스트로젠 배합물을 각각 11 내지 15일 동안 투여하며, 단, 제2 상 프로제스틴의 1일 용량은 제1 상 프로제스틴의 1일 용량보다 더 크고 제2 상 에스트로젠의 1일 용량은 제1 상 에스트로젠의 1일 용량과 동일하거나 더 크다)을 23 내지 25일 동안 계속해서 가임 연령의 여성에게 투여함을 포함하는 피임 방법.
제1항에 있어서, 에스트로젠이 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올, 공액성 에스트로젠(USP), 에스트론 또는 이의 염 및 메스트라놀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제2항에 있어서, 에스트로젠이 에티닐 에스트라디올인 방법.
제3항에 있어서, 1일 용량의 제1 상 프로제스틴이 트리메제스톤 50 내지 125㎍, 디에노제스트 400㎍ 내지 1mg 및 드로스피레논 500㎍ 내지 3mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 1일 용량의 제2 상 프로제스틴이 트리메제스톤 75 내지 250㎍, 디에노제스트 800㎍ 내지 2mg 및 드로스피레논 1mg 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 제1 상 배합물 및 제2 상 배합물의 총 투여일이 24일인 방법.
제5항에 있어서, 제1 상 배합물이 10일 동안 투여되고 제2 상 배합물이 14일 동안 투여되는 방법.
제5항에 있어서, 제1 상 배합물이 12일 동안 투여되고 제2 상 배합물이 12일 동안 투여되는 방법.
제6항에 있어서, 제1 상 배합물로 투여되는 트리메제스톤의 1일 용량이 75㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 트리메제스톤의 1일 용량이 125㎍이며, 제1 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 10㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 15㎍인 방법.
제6항에 있어서, 제1 상 배합물로 투여되는 디에노제스트의 1일 용량이 500㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 디에노제스트의 1일 용량이 1mg이며, 제1 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 10㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 15㎍인 방법.
제6항에 있어서, 제1 상 배합물로 투여되는 드로스피레논의 1일 용량이 1mg이고, 제2 상 배합물로 투여되는 드로스피레논의 1일 용량이 2mg이며, 제1 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 10㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 15㎍인 방법.
제7항에 있어서, 제1 상 배합물로 투여되는 트리메제스톤의 1일 용량이 75㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 트리메제스톤의 1일 용량이 125㎍이며, 제1 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 10㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 15㎍인 방법.
제7항에 있어서, 제1 상 배합물로 투여되는 디에노제스트의 1일 용량이 500㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 디에노제스트의 1일 용량이 1mg이며, 제1 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 10㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 15㎍인 방법.
제7항에 있어서, 제1 상 배합물로 투여되는 드로스피레논의 1일 용량이 1mg이고, 제2 상 배합물로 투여되는 드로스피레논의 1일 용량이 2mg이며, 제1 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 10㎍이고, 제2 상 배합물로 투여되는 에티닐 에스트라디올의 1일 용량이 15㎍인 방법.
제1항에 있어서, 제1 상 배합물, 제2 상 배합물 및 비피임성 위약의 총 투여일이 28일이 되도록, 비피임성 위약을 제2 상 배합물의 마지막 투여일 바로 다음날로부터 시작하여 3 내지 5일 동안 계속해서 투여함을 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 비피임성 위약이 철 보충물을 함유하는 방법.
트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 및 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물을 각각 함유하는 9 내지 13개의 제1 상 단위 용량형(단, 각각의 단위 용량형은 동일한 용량의 프로제스틴과 에스트로젠을 함유한다) 및

트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 및 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물을 각각 함유하는 11 내지 15개의 제2 상 단위 용량형(단, 각각의 단위 용량형은 동일한 용량의 프로제스틴과 에스트로젠을 함유하며, 각각의 제2 상 단위 용량형 중의 프로제스틴 용량은 각각의 제1 상 단위 용량형 중의 프로제스틴 용량보다 더 크고, 각각의 제2 상 단위 용량형 중의 에스트로젠 용량은 각각의 제1 상 단위 용량형 중의 에스트로젠 용량과 동일하거나 더 크다)을, 단위 용량형의 총수가 23 내지 25개가 되도록 포함하는 매일 경구 투여하기에 적합한 2상 피임용 킷.
제16항에 있어서, 2개의 상에 대한 에스트로젠이 에티닐 에스트라디올, 17β-에스트라디올, 공액성 에스트로젠(USP), 에스트론 또는 이의 염 및 메스트라놀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피임용 킷.
제17항에 있어서, 단위 용량형의 총수가 24개인 피임용 킷.
제18항에 있어서, 제1 상 단위 용량형의 수가 10개이고, 제2 상 단위 용량형의 수가 14개인 피임용 킷.
제18항에 있어서, 제1 상 단위 용량형의 수가 12개이고, 제2 상 단위 용량형의 수가 12개인 피임용 킷.
트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 및 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물을 각각 함유하는 9 내지 13개의 제1 상 단위 용량형(단, 각각의 단위 용량형은 동일한 용량의 프로제스틴과 에스트로젠을 함유한다),

트리메제스톤 40 내지 500㎍, 디에노제스트 250㎍ 내지 4mg 및 드로스피레논 250㎍ 내지 4mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1일 용량의 프로제스틴과 에티닐 에스트라디올 10 내지 20㎍의 에스트로젠성 활성에 상당하는 1일 용량의 에스트로젠과의 배합물을 각각 함유하는 11 내지 15개의 제2 상 단위 용량형(단, 각각의 단위 용량형은 동일한 용량의 프로제스틴과 에스트로젠을 함유하며, 각각의 제2 상 단위 용량형 중의 프로제스틴 용량은 각각의 제1 상 단위 용량형 중의 프로제스틴 용량보다 더 크고, 각각의 제2 상 단위 용량형 중의 에스트로젠 용량은 각각의 제1 상 단위 용량형 중의 에스트로젠 용량과 동일하거나 더 크다) 및

비피임성 위약을 각각 함유하는 3 내지 5개의 단위 용량형을, 단위 용량형의 총수가 28개가 되도록 포함하는 매일 경구 투여하기에 적합한 피임용 킷.