CN1186023C - 双相避孕方法及包含孕激素和雌激素组合物的药剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种避孕方法，其包括对育龄妇女连续给药23-25天，第一阶段从月经周期的第一天开始，给予9-13天日剂量为40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg二烯孕素或250μg-4mg德螺酮的孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物，其中在9-13天中的每一天均给予相同剂量的孕激素和雌激素的组合物，在第二阶段，即从给予第一阶段组合物最后一天的下一天开始，给予11-15天日剂量为40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg二烯孕素或250μg-4mg德螺酮的孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物，其中在11-15天中的每一天均给予相同剂量的孕激素和雌激素的组合物，条件是第二阶段中的孕激素日剂量大于第一阶段孕激素的日剂量和在第二阶段中的雌激素日剂量大于或等于第一阶段的雌激素日剂量。
Description
本发明背景
绝大多数口服避孕药都由孕激素和雌激素组成，该两种成分共同给予21天后，接着是7天的无药间歇期，或者给予7天的安慰剂，每28天为1周期。成功的口服避孕药物的最重要的方面是可以有效地避孕、良好的周期控制(没有点滴出血的突破性出血和退隐性(withdrawal)出血发生)，以及最小的副作用。组合的口服避孕药传统上是通过抑制促性腺激素而起作用的。此外，似乎是孕激素主要通过抑制排卵而起到避孕效果，其它的外周作用包括宫颈粘液和子宫内膜的改变，前者增加精子进入子宫的难度，后者降低精子着床的可能性。雌激素成分增强孕激素的不排卵效果，并且在维持周期控制方面也是重要的。
自从25年前开始引入口服避孕药(OCs)以来，一直在致力于开发既可尽可能降低其潜在的副作用，又可维持疗效和正常的月经模式的制剂。第一代OCs含有比防止受孕所需的量更多的孕激素的雌激素。这些大剂量的制剂与不利的止血和代谢改变、临床问题以及副作用有关。世界卫生组织(WHO)在1978年建议OC研究的重点应是开发含有尽可能低的剂量水平的雌激素和孕激素的药物。
由于雌激素(而非孕激素)被认为与最严重的副作用有关，因此组合丸剂中的甾类化合物含量的首次降低是集中在雌激素上。随后是孕激素含量的降低，这是因为有证据显示减少孕激素的慑入可以降低心血管并发症如中风和缺血性心脏病的危险[Kay CR，Am J ObstetGynecol 142：762(1982)]。然而，这种证据并不如孕激素与血栓栓塞疾病之间的关系清楚[Inmam WHW，Br Med J 2：203(1970；Stolley PD，AmJ Epidemiol 102：197(1975))]。还认识到需要在雌激素和孕激素之间建立一种平衡以最大限度地减少其对碳水合物代谢及其对脂质和脂蛋白水平的不利影响[Bradley DD，N Engl J Med 299：17(1978)；Wynn V，Lancet 1：1045(1979)]。结果研究者们发现，孕激素和雌激素之间的平衡比例的协同作用可以在这两种成分的水平均较低时成功地抑制排卵。
甲炔诺酮(Ng)和左旋甲炔诺酮(LNg)的开发使对低剂量孕激素的研究有了重大的进展。左旋甲炔诺酮是外消旋的甲炔诺酮的生物学活性部分。它是强烈促孕的，没有固有的雌激素活性，为抗雌激素剂，具有良好的生物学活性。左旋甲炔诺酮的避孕效果通过下丘脑-垂体-性腺-靶器官轴(hypothalamic-pituitary-gonadal-target organ axis)表现出来。
乙炔基雌二醇(EE)是在组合OCs中使用最频繁的雌激素。为力争实现WHO的目标，在上市的OC制剂中EE的剂量已由早期的OCs中的剂量逐步降低。当OC制剂中的合成雌激素的量由100μg降为50μg时，血栓栓塞的死亡率下降。其后，有报道在使用30μgEE(而非50μg)的妇女中，其致死性心肌梗塞有了显著减少[Meade TW，Br Med J280：1157(1980)]。
为与减少总甾类化合物剂量的目标一致，在维持避孕效果、良好的周期控制以及尽可能减少副作用的同时，又提出了许多给药方案，其中孕激素/雌激素组合物或者以固定的剂量组合物(单相(monophasic))给药，或者以两相(biphasic)或三相(triphasic)方案给药，在后者中组合物的剂量在整个月经周期中是变化的，变化一次或两次。在这些给药方案中，所述孕激素/雌激素组合物通常给予21天，随后的7天内或者为无药期，或者给予7天的非-避孕的安慰剂(或补铁剂)。在这些治疗方案中，3-酮基去氧孕烯(3-KDSG)、去氧孕烯(DSG)、左旋甲炔诺酮(LNg)、甲地妊娠素(GTD)、甲炔诺酮(NG)和炔诺酮(NE)通常作为孕激素，而乙炔基雌二醇(EE)、17β-雌二醇和美雌醇通常为雌激素成分。其它较少使用的孕激素包括德螺酮(drospirenone，DRSP)和二烯孕素(dienogest，DGST)。
一种含有3mg DGST和30μgEE的组合物并且每周期给药21天的口服避孕产品已在德国上市。
下面提供几种试图减少总甾类化合物剂量的实施例。
Spona(PCT Publication WO95/17194)公开避孕药的给药方案，该方案包括给予孕激素(50-75μg GTD、75-125μg LNG、60-150μgDSG、60-150μg 3-KDSG、100-300μg DRSO、100-200μg醋酸环丙孕酮、200-300μg肟炔诺酮或＞350-750μg炔诺酮)和雌激素(15-20μgEE或2-6mg 17β-雌二醇)的组合物，每周期23-24天。
Lachnit-Fixson(U.S.Patent 3,969,502)公开双相孕激素/雌激素组合物给药方案，在该方案中，在第一阶段给予50-125μg LNg和25-35μg EE的组合物10-12天，而在第二阶段给予100-350μg LNg和30-50μg EE的组合物10-12天。在实施甾族避孕给药方案后，给予安慰剂5-7天。
Oettel(EP 628,312，A2)公开含有三种成分的复方避孕组合物：生物源雌激素(雌二醇、雌酮或雌三醇)、合成的雌激素(EE或美雌醇)和孕激素(LNg、去氧孕烯、孕酮、醋酸炔诺酮、DGST、醋酸氯地孕酮、甲地妊娠素或醋酸环丙孕酮)。在一个实施方案中，给予该组合物21天，接着在所述周期的第22-28天给予安慰剂(或不给药丸)或给予雌激素。
Oettel(EP 696,454,A2)公开三相避孕药给药方案，在该方案中，第一阶段包括给予含有至少一种生物源雌激素的组合物3-4天；第二阶段包括给药至少一种生物源雌激素和至少一种孕激素(孕酮、DGST、去氧孕烯、3-KDSG、GTD、LNg、肟炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、脱氢孕酮(dehydrogestrone)、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸甲羟孕酮或醋酸甲地孕酮)20-22天；第三阶段包括给予含有至少一种生物源雌激素的组合物3-4天。
Lachnit(PCT Publication WO 95/26730)公开了联合给药方案，该方案包括在月经周期开始持续23-24天给予孕激素/雌激素组合物(50-125μg LNg和10-40μg EE)，接着给予雌激素(2-40μg EE)4-10天，每周期共计至少给药28天。还公开了在此23-24天的孕激素/雌激素组合物中使用了100-300μg德螺酮和10-40μg EE。Lachnit也公开了三相加联合给药方案(4-9天，4-9天，9-13天及28天，分别为三阶段和雌激素阶段)，在该方案中，第一阶段给予50μg LNg和20μg EE的组合物，第二阶段给予75μg LNg和25μg EE的组合物，第三阶段给予100μg LNg和20μg EE的组合物，而在雌激素阶段给予10μgEE。其它公开的孕激素包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、醋酸环丙孕酮、肟炔诺酮和炔诺酮。
Upton(欧洲专利说明书253,607 B1)叙述了低剂量孕激素和雌激素组合物用于激素结合替代疗法及更年期妇女的避孕。Upton定义更年期妇女为40岁左右的绝经前妇女，她们的激素水平衰减。更年期妇女仍可排卵(尽管是不规律的排卵)，但却经受雌激素过少的绝经妇女的许多症状，如失眠、潮热和易怒。Upton叙述了给予孕激素/雌激素23-26天，接着是2-5天的停药间期或给予安慰剂2-5天的单相给药方案；优选给予孕激素/雌激素24天，接着停药4天或给予安慰剂。Upton叙述了使用选自25-100μg LN，10-70μg GTD，25-100μg DSG，25-1003-KDSG和85-350μg NE的孕激素与选自500-2000μg 17β-雌二醇，8-30μg EE和15-60μg美雌醇的雌激素进行组合。根据相对效力，Upton叙述了75μg LNg的剂量相当于35μg GTD，75μg 3-KDSG或DSG及250μg NE，而1000μg的17β-雌二醇的剂量相当于15μgEE和30μg美雌醇的剂量。Upton还叙述了NG可用来替代LNg，但必须是两倍的剂量。
Sartoretto(Clinica e Terapeutica 3：399(1974))公开了单相避孕给药方案，该方案包括给予100μg LNg和20μg EE的组合物21天。
Lachint-Fixson(U.S.Patent 3,957,982)公开了三相21-天孕激素/雌激素给药方案，在该方案中，第一阶段给予40-90μg LNg和20-50μg EE的组合物4-6天，第二阶段给予50-125μg LNg和30-50μg EE的组合物4-6天，第三阶段给予100-250μg LNg和25-50μg EE 9-11天。优选第一、第二和第三阶段分别为6、5和10天。
Bennick(U.S.Patent 5,418,228)公开了三相给药方案，该方案由第一阶段6-8天，第二阶段6-8天和第三阶段6-8天组成，期间给予孕激素/雌激素组合物，优选该三个甾族避孕药给药阶段各为7天。Bennick公开第一个甾族避孕药给药阶段由日剂量相当天75-150μg DSG的孕激素和日剂量相当于20-25EE的雌激素组成；第二个甾族避孕药给药阶段由日剂量相当于75μg-125μg DSG的孕激素和日剂量相当20μgEE的雌激素组成；第三个甾族避孕给药阶段由日剂量相当于75-100μg DSG的孕激素和日剂量相当于20μg EE的雌激素组成。在21-天甾族避孕药给药期后，给予安慰剂7天。Bennick公开孕激素可以是3-KDSG、DSG、LNg或GTD。
Bergink(U.S.Patent 5,262,408)公开一个24天的三相联合给药方案，在该方案中，第一阶段(7-9天)由给予日剂量相当于100μg DSG的孕激素和日剂量相当于25μg EE的雌激素组成；第二阶段(7-9天)由给予日剂量相当于125μg DSG的孕激素和日剂量相当于20μg EE的雌激素组成；第三阶段(7-9天)由给予日剂量相当于50μg DSG的孕激素和日剂量相当于20μg EE的雌激素组成。优选所述的三个阶段各为8天。在24-天给予甾族避孕药后，给予安慰剂4天，这4天间隔期可以停药或给予剂量相当于25-35μg DSG的孕激素。
Boissonneault(U.S.Patent 4,962,098)公开三相孕激素/雌激素组合物。其中雌激素成分的量在三个阶段中逐步增加。在第一阶段给予甾族避孕组合物4-7天(优选5天)；第二阶段给予5-8天(优选7天)；第三阶段给予7-12(优选9天)。在21-天给予甾族避孕组合物后，给予安慰剂7天。对于全部三个阶段，在孕激素中，使用0.5-1.5mg醋酸炔诺酮，优选1mg。在第一阶段中使用10-30μg EE，第二阶段用20-40μg和第三阶段30-50μg。
Pasquale(U.S.Patent 4,921,843)公开孕激素/雌激素避孕的联合给药方案，该方案含有0.5-1mg孕激素和具有相当于10-40μg EE剂量的雌激素。已公开NE、LNg、D-17β-乙氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟和19-正-羟基-孕酮酯作为孕激素，优选NE。说明书公开了给药方案，包括：单相给药方案(2天安慰剂，5天20μg EE，及21天500μg NE和35μg EE的组合物)；单相给药方案(2天安慰剂，5天40μg EE，及21天500μg NE和35μg EE的组合物)；及三相给药方案(2天安慰剂，5天20-40μg EE，7天500μg NE和35μg EE的组合物；7天750μg NE和35μg EE的组合物；7天1mg NE和35μg EE的组合物)。
Pasquale(U.S.Patent 4,628,051)公开三相孕激素/雌激素组合物给药方案。其中给予甾类避孕药21天。在第一阶段给予甾类避孕组合物5-8天(优选7天)；第二阶段给予7-11天(优选7天)；第三阶段给予3-7天(优选7天)。在全部三个阶段中，第一阶段给予日剂量相当于20-50μgEE的雌激素和日剂量相当于65-750μg NE的孕激素的组合物，第二阶段给予0.25-1.0mg NE的孕激素，第三阶段给予0.35-2.0mg NE的孕激素。一种特别的三期给药方案公开了在三个7-天给药期的每一阶段中，给予35μg EE，并在第一阶段、第二阶段和第三阶段分别与0.5mg、0.75mg和1.0mg的孕激素合用。第二种特别的三相给药方案公开了在三个7-天给药期的第一阶段中，给予35μg EE，并在第一阶段、第二阶段和第三阶段分别与50μg、75μg和100μg的孕激素合用。第三特别的三相给药方案公开了在三个7-天给药阶段的每一阶段中，给予35μg EE，并在第一阶段、第二阶段和第三阶段分别与25μg、35μg和50μg的孕激素合用。
Lachnit-Fixson(U.S.Patent 4,621,079)公开了三相21-天孕激素/雌激素组合物给药方案，在该方案中，第一阶段4-6天给予40-70μg GTD和20-35μg EE的组合物，第二阶段4-6天给予50-100μg GTD和30-50μgEE的组合物，第三阶段9-11天给予80-120μg GTE和20-50μg EE。在21-天甾类避孕药给药方案实施后，接着给予安慰剂7天。
Pasquale(U.S.Patent 4,530,839)公开三期21-天孕激素/雌激素组合物给药方案。其中在全部三期中给予20-50μg EE，同时在第一阶段结合给予甾类避孕有效日剂量的孕激素，第二阶段给予1.5-2倍的孕激素剂量和第三阶段给予2-2.5倍的第一阶段孕激素剂量。三个阶段中的每一个阶段均为7天。一种特殊的给药方案公开在三个7-天给药阶段的每一阶段中，给予20-50μg EE，并在各期分别与500μg LNg、750μg LNg和1mg LNg合用。
Edgren(U.S.Patent 4,390,531)公开三相21-天孕激素/雌激素组合给药方案。其中在全部三个阶段中给予20-40μg剂量的EE(或另一种相当剂量的雌激素)，同时在第一阶段5-8天结合给予0.3-0.8mg NE(或另一种相当剂量的孕激素)，在第二阶段7-11天给予2倍剂量的NE和在第三阶段3-7天给予与第一阶段同样剂量的NE。优选三阶段中的每一阶段均为7天。在给予甾类避孕组合物后，接着给予安慰剂6-8天。一种特殊的给药方案公开在第一阶段7天联合给予0.5mg NE和35μgEE，在第二阶段7天联合给予1.0mg NE和35μgE E，在第三阶段7天联合给予0.5mg NE和35μg EE。
Moore(DE 4313926 A1)公开了结合的三相给药方案，该方案包括：在月经周期的第1-7天给予10-50μg LNg和5-20μg EE的组合物，在月经周期的第8-14天给予50-75μg LN和5-20μg EE的组合物，在月经周期的第15-21天给予75-125μg LNg和5-20μg EE的组合物，在月经周期的第22-28天给予5-20μg EE。
Erlich(German Patent DE4,104,385 C1和U.S.Patent 5,280,023)公开连续的避孕给药方案，该方案包括给予对卵泡产生干扰的雌激素，接着给予至少足以抑制排卵剂量的孕激素/雌激素组合物。该方案每周期给药共28天。优选每周期给予雌激素5-14天和每周期给予孕激素/雌激素23-14天，以使每周期给药共达28天。特殊的给药方案包括(a)给予4mg雌二醇7天，接着给予1mg醋酸炔诺酮和4mg雌激素的组合物21天；(b)给予2mg雌激素戊酸盐7天，接着给予2mg醋酸氯地孕酮和4mg雌二醇戊酸盐的组合物21天和(c)给予20μg EE，接着给予150μg LNg和20μg EE的组合物18天。Erlich在方案(c)中提供每28天周期2.7mg LNg和560μg EE的总甾族负荷量。
本发明描述
本发明为育龄妇女提供双相联合的孕激素/雌激素口服避孕药给药方案，该方案提供有效的避孕、良好的周期控制和最小的副作用，同时大大减少每周期28-天给予的甾类避孕药的总量(尤其是雌激素成分)。为了获得每周期给予的甾类避孕药总量的显著降低，根据下述双相给药方案，每周期23-25天给予低剂量的孕激素/雌激素组合物。月经的第一天(天1)开始给予孕激素/雌激素避孕组合物，然后继续连续给药23-25天。在23-25天给药期后，提供3-5天非-避孕安慰剂(不含孕激素和雌激素)，使每周期总给药期达到28天以符合所需的避孕给药方案。另外，3-5天间隔期可以停药。
更特别的是，本发明提供一种避孕的方案，该方法包括给予育龄妇女孕激素和雌激素的组合物：在第一阶段(从月经周期的第一天开始，共9-13天)给予日剂量40-500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg-4mg二烯孕素或250μg-4mg德螺酮的孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物。对于9-13天中的每一天均给予相同日剂量的孕激素和雌激素。在第二阶段，即从第一阶段给药最后一天的下一天开始，共11-15天，给予日剂量40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg二烯孕素或250μg-4mg德螺酮的孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物，这样两阶段共给药23-25天。对于11-15天中的每一天均给予相同日剂量的孕激素和雌激素。在第二阶段中的孕激素日剂量大于第一阶段的日剂量，在第二阶段中的雌激素日剂量通常大于或等于第一阶段的雌激素日剂量。在23-25天给药期后，可以给予3-5天(即到月经周期的第28天)的非避孕安慰剂，该安慰剂可含有补铁剂如75mg盐胡索酸亚铁，或者在给予避孕组合物后停药3-5天。优选给予孕激素/雌激素组合物的总天数为24天。优选的给药方案包括这些：其中第一阶段为10天，而第二阶段为14天；以及第一阶段和第二阶段各为12天。更优选第一阶段为10天和第二阶段为14天。
当三甲孕酮作为孕激素给药时，其在第一阶段和第二阶段中的剂量优选分别为50-125μg和75-250μg。当二烯孕素作为孕激素给药时，其在第一阶段和第二阶段中的剂量优选分别为400μg-1mg和800μg-2mg。当德螺酮作为孕激素给药时，其在第一阶段和第二阶段中的剂量优选分别为500μg-3mg和1mg-4mg。
优选的雌激素包括(但不限于)乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、结合的雌激素(USP)、雌酮或其盐、美雌醇，更优选乙炔基雌二醇。优选的雌酮的盐包括(但不限于)钠盐和胡椒酸盐。当结合的雌激素，USP用作雌激素时，优选日剂量为0.3-5mg，日剂量1.25mg的结合雌激素，USP相当于日剂量15μg乙炔基雌二醇。
当根据双相方案从月经的第一天开始连续24天给药时，优选三甲孕酮和乙炔基雌二醇组合物的下列日剂量用于避孕，其中第一阶段为10天和第二阶段为14天。以下提供的方案中，更优选方案B。
优选的日剂量
周期第1-10天 周期第11-24天
方案 三甲孕酮 乙炔基雌二醇 三甲孕酮 乙炔基雌二醇
A 125μg 10μg 250μg 15μg
B 75μg 10μg 125μg 15μg
C 50μg 10μg 75μg 15μg
当根据双相方案从月经的第一天开始连续24天给药时，优选二烯孕素和乙炔基雌二醇组合物的下列日剂量用于避孕，其中第一阶段为10天和第二阶段为14天。以下提供的方案中，更优选方案B。
优选的日剂量
周期第1-10天 周期第11-24天
方案 二烯孕素 乙炔基雌二醇 二烯孕素 乙炔基雌二醇
A 1mg 10μg 2mg 15μg
B 500μg 10μg 1mg 15μg
C 400μg 10μg 800μg 15μg
当根据双相方案从月经的第一天开始连续24天给药时，优选德螺酮和乙炔基雌二醇组合物的下列日剂量用于避孕，其中第一阶段为10天和第二阶段为14天。以下提供的方案中，更优选方案C。
优选的日剂量
周期第1-10天 周期第11-24天
方案 德螺酮 乙炔基雌二醇 德螺酮 乙炔基雌二醇
A 3mg 10μg 4mg 15μg
B 2mg 10μg 3mg 15μg
C 1mg 10μg 2mg 15μg
D 500μg 10μg 1mg 15μg
E 400μg 10μg 800μg 15μg
优选以单位剂量形式如片剂或丸剂给予组合的孕激素/雌激素避孕药，每单位提供完整的日剂量。优选将孕激素和雌激素一起混合在同一剂量单位中。这样的剂量单位可通过本领域技术人员熟知的常规方法学制备。在每种剂量单位中，所述避孕活性孕激素和雌激素与赋形剂、溶媒、药学上可接受的载体和着色剂结合。例如，以下说明本发明的孕激素/雌激素避孕组合物的可接受的制剂。
实施例1
三甲孕酮，125μg
乙炔基雌二醇，10μg
微晶纤维素
乳糖，NF，喷雾干燥
Polacrillin Potassium，NF
硬脂酸镁
Opadry Pink
聚乙二醇，1500，Flakes
水，纯净的，USP
蜡E(Pharma)
本发明也提供适用于每日口服给予的避孕药剂盒，它包括在第一阶段给予9-13个单位剂量，其中每单位剂量含有40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg二烯孕素或250μg-4mg德螺酮的日剂量孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物的固定剂量；在第二阶段给予11-15个单位剂量，其中每单位剂量含有40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg二烯孕素或250μg-4mg德螺酮的日剂量孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物的固定剂量，这样孕激素/雌激素组合物剂量单位总数为23-25个。在第二阶段的剂量单位中，孕激素的日剂量大于第一阶段日剂量单位的日剂量，在第二阶段单位剂量中的雌激素日剂量通常大于或等于第一阶段单位剂量中的雌激素日剂量。在另一个实施方案中，所述避孕药剂盒含有28个日剂量单位，其中4个为非避孕安慰剂，该安慰剂可含有补铁剂如75mg富马酸铁。优选将日剂量排列安排在气泡眼包装或者在刻度盘包装型片剂分配器(dial pack typetablet dispenser)中。特别优选的孕激素和雌激素以及特别优选的每种组合剂量单位的剂量如上所述。
Claims (6)
1.一种适用于每日口服给予的双相避孕药剂盒，它包括：9-13个第一阶段剂量单位，其中每个剂量单位含有日剂量选自40-500μg三甲孕酮和250μg-4mg二烯孕素的孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物，前提是每个剂量单位含有相同剂量的孕激素和雌激素；11-15个第二阶段剂量单位，其中每个剂量单位含有日剂量选自40-500μg三甲孕酮和250μg-4mg二烯孕素的孕激素和雌激素活性相当于10-20μg乙炔基雌二醇的日剂量雌激素的组合物，前提是每个剂量单位含有相同剂量的孕激素和雌激素；另外的前提是每个第二阶段剂量单位中孕激素的剂量大于每个第一阶段剂量单位中孕激素的剂量和每个第二阶段剂量单位中雌激素的剂量大于或等于每个第一阶段剂量单位中雌激素的剂量；药剂盒中的剂量单位总数等于23-25。
2.权利要求1的避孕药剂盒，其中两阶段的雌激素选自乙炔基雌二醇、17β-雌二醇、结合的雌激素、雌酮或其盐以及美雌醇。
3.权利要求2的避孕药剂盒，其中剂量单位总数等于24。
4.权利要求3的避孕药剂盒，其中第一阶段剂量单位数等于10，第二阶段剂量单位数等于14。
5.权利要求3的避孕药剂盒，其中第一阶段剂量单位数等于12，第二阶段剂量单位数等于12。
6.权利要求1的避孕药剂盒，它还包括3-5个剂量单位的非避孕安慰剂，使药剂盒中的剂量单位总数等于28。
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