JP2005530790A - 閉経後の障害を治療するためのトリメゲストンおよびエストロゲン - Google Patents

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Abstract

本発明は、結合型エストロゲンとトリメゲストンの組合せを逐次投与することにより、閉経周辺期、閉経期および閉経後期の女性にホルモン補充療法を提供する方法に関する。

Description

発明の詳細な説明
(技術分野)
本発明は、結合型（conjugated）エストロゲンとトリメゲストン（trimegestone）との組合せの投与により、閉経周辺期、閉経期および閉経後期の女性にホルモン補充療法を提供する方法および医薬組成物に関する。
(背景技術)
閉経は、一般に最後の自然な月経期間として定義され、血流中を循環するエストロゲンの実質的な減少をもたらす卵巣機能の停止により特徴付けられる。閉経は、通常、無月経の１２ヶ月後に振り返ってみて確認される。それは急激な出来事ではないが、月経が結果的に停止する前に不規則な月経周期の期間が先行する場合が多い。月経の停止後、内生的なエストロゲン濃度は典型的には急速に減少する。排卵周期の間における４０〜２５０ｐｇ/ｍＬのエストラジオールおよび４０〜１７０ｐｇ/ｍＬのエストロンから閉経後期の女性における１５ｐｇ/ｍＬ未満のエストラジオールおよび３０ｐｇ/ｍＬ未満のエストロンまで、血清エストロゲンが循環レベルから減少する。
これらのエストロゲンは閉経に先行する期間(閉経周辺期)および閉経に続く期間(閉経後期)に減少するので、膣の乾燥を起こす外陰部および膣の萎縮、掻痒および性交疼痛症、ならびにのぼせ(hot flushes)として現れる血管運動神経の不安定性など、様々な生理学的変化が起こりうる。他の閉経期障害としては、うつ病、不眠症および神経質が挙げられる。閉経後期のエストロゲン欠乏の長期にわたる生理学的な影響は、心臓血管疾患および骨粗鬆症のリスク因子の上昇による有意な罹患率および死亡率をもたらす。血液脂質レベルの閉経期変化、すなわち冠状動脈性心臓病(ＣＨＤ)の病原性の主要な成分は、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症および他の心臓血管疾患の増加した発生の前兆でありうる。皮質骨(脊椎)および海綿骨(臀部)の両方の骨量の急速な減少は閉経直後に見ることができる。全骨量喪失は１年あたり１％〜５％であり、１０〜１５年間続く。
エストロゲン補充療法(ＥＲＴ)は、のぼせおよび性器萎縮の症状緩和ならびに閉経後期骨粗鬆症の予防に有益である。ＥＲＴは、血管運動神経症状の緩和に有利な治療として認識されている。膣の萎縮変化に対するエストロゲン治療の許容できる別の方法は存在しない；エストロゲン療法は、膣粘膜を増大させ、膣乾燥を減少させる。長期にわたるＥＲＴは、骨喪失を減少させ、脊椎および臀部の骨折を減少させ、身長の減少を予防するので、骨粗鬆症を予防するための鍵である。さらに、ＥＲＴは高密度リポタンパク-コレステロール(ＨＤＬ-Ｃ)を増加させ、低密度リポタンパク-コレステロール(ＬＤＬ-Ｃ)を減少させるのに有効であり、ＣＨＤに対する可能な保護を与えることが示されている。また、ＥＲＴは、フリーラジカル性の障害または疾患状態に対する抗酸化保護を提供することができる。また、エストロゲンは、神経保護を与え、アルツハイマー病などの神経変性障害を阻害することが報告されている(米国特許第5,554,601号を参照；出典を示すことにより本明細書の一部をなす)。以下の表は、現在米国および欧州で利用可能なエストロゲン製剤のリストを示す。かかる製剤の一覧表は、例えば、Physicians' Desk Reference, The Orange Book、およびその欧州の対応文献にて入手可能である。
米国および／または欧州で利用可能なエストロゲン補充療法
Figure 2005530790
米国および／または欧州で利用可能なエストロゲン補充療法（つづき）
Figure 2005530790
エストロゲン関連の副作用の出現を最小限にし、かつ利益-リスク比を最大限にするために、症状の緩和および骨粗鬆症の予防に有効な最低量を用いるべきである。ＥＲＴは、虚血性心疾患(ＲＲ、０.５０)および骨粗鬆症(ＲＲ、０.４０)の相対的なリスク(ＲＲ)を減少させるが、子宮を有する閉経後期の女性の子宮内膜癌の相対的なリスクは増大しうる。子宮内膜癌の相対的なリスクをプロゲスチンの逐次または連続的な添加により減少できることを示す広範囲な臨床データが存在する。エストロゲン療法へのプロゲスチンの添加は、エストロゲンに誘発される子宮内膜の増殖を予防する。適当量の日々のエストロゲンおよびプロゲスチンを用いた連続複合ホルモン補充療法(ＨＲＴ)は、膣萎縮および血管運動神経症状を緩和し、閉経後期の骨粗鬆症を予防し、子宮内膜過形成の予防により子宮内膜癌のリスクを減少させるのに有効であることが示されている。以下の表は、現在利用可能な経口組合せＨＲＴ製品のリストを含む。かかる製剤の一覧表は、例えば、Physicians' Desk Reference, The Orange Book、およびその欧州の対応文献にて入手可能である。
経口組み合わせＨＲＴ製品
Figure 2005530790
プロゲスチンは脂質に対する好ましいエストロゲンの効果を向上させ、グルコース耐性能を減少させるかもしれない可能性があるので、子宮内膜過形成を最少限または排除する最低量のエストロゲン＋プロゲスチンＨＲＴ製品を見出すことが望ましく、目的である。さらに、ＨＲＴを受けることを開始し、継続する女性の決意に影響を与える主要な因子は膣の出血であり、多くの女性は出血のない製品を好む。それゆえ、別の目的は、許容可能な出血パターンを与える最低有効量を提供することである。ＮＥＴＡ０.５ｍｇ、ＮＥＴ０.３５ｍｇ、ＭＰＡ１.５ｍｇ、レボノルゲステレル０.２５ｍｇ、およびディドロゲステロン５ｍｇ程度の低用量は、以前から連続して途切れないＨＲＴ計画で用いられている。
(発明の開示)
本発明の目的は、低容量の結合型エストロゲンおよびプロゲスチン、トリメゲストン（ＴＭＧ）を含む新しい二相性低容量ＨＲＴ製品を提供することである。本発明は、それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における更年期または更年期以後の障害を治療または阻害する方法であって、該女性に、２８日周期中継続して一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと、２８日周期の１１〜１９日目から開始して２８日周期の終わりまで継続して一日量０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンを与えることを含む方法を提供する。本発明は、二相性投与法と呼ばれ、周期の１日目から１０〜１８日目（第１相）の間は結合型エストロゲンをトリメゲストンなしで与え、周期の１１〜１９日目から２８日目（第２相）の間は結合型エストロゲン＋トリメゲストンの組み合わせを与える。用量は、好ましくは、第１相の間は結合型エストロゲン、第２相の間は結合型エストロゲンとＴＭＧとの組合せからなる、更年期または更年期以後の障害を治療するのに用いる医薬組成物として提供される。さらに、本発明は、毎日投与用の結合型エストロゲン、および結合型エストロゲン＋ＴＭＧの一日量単位を含有する医薬パックを提供する。
結合型エストロゲンとは、エストロゲン性のステロイド物質を意味し、ステロイド上の１個またはそれ以上の官能基(典型的にはヒドロキシル基)が結合体(典型的にはスルフェートまたはグルクロニド)として存在する。結合型エストロゲンは、単一の結合型エストロゲンであってもよいし、様々な結合型エストロゲンの混合物から構成されていてもよい。数多くの結合型エストロゲンが文献に記載され、また、市販されており、本発明で用いるために単一のエストロゲンとして処方することができ、あるいは他の合成および/または天然エストロゲンと共に混合してもよい。
また、結合型エストロゲンは、他のステロイド系または非ステロイド系の化合物を含有していてもよい。これらは、必要に応じて、全体の生物学的効果に寄与する。かかる化合物としては、非結合型エストロゲン、アンドロスタンおよびプレグナンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で用いるのに好ましい結合型エストロゲンは、プレマリン(PREMARIN)(結合型ウマエストロゲン、ＵＳＰ)およびセネスチン(CENESTIN)(合成結合型エストロゲン、Ａ)である。
経口投与用のプレマリン(結合型エストロゲン錠剤、ＵＳＰ)は、妊娠した雌ウマの尿から誘導される物質の平均的な組成物を代表するように混合された水溶性の硫酸エストロゲンのナトリウム塩として存在する、天然の起源から排他的に得られるエストロゲンの混合物を含有する。それは、エストロン硫酸ナトリウムとエクイリン硫酸ナトリウムと、少なくとも以下の８個の付随成分(やはり硫酸ナトリウム結合体として)との混合物である：１７α-ジヒドロエクイリン、１７α-エストラジオール、Δ８,９-デヒドロエストロン、１７β-ジヒドロエクイリン、１７β-エストラジオール、エクイレニン、１７α-ジヒドロエクイレニンおよび１７β-ジヒドロエクイレニン。プレマリンは、閉経に関連する中程度から重篤な血管運動神経症状の治療；外陰部および膣の萎縮の治療；および骨粗鬆症の予防ならびにエストロゲン製品に承認された他の適応症に必要とされる。
経口投与用のセネスチン(合成結合型エストロゲン、Ａ)錠剤は、９個の合成エストロゲン性物質の混合物を含有する：エストロン硫酸ナトリウム、１７α-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α-エストラジオール硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウム、１７α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、１７β-ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７β-エストラジオール硫酸ナトリウムおよび１７α-ジヒドロエクイレニン硫酸ナトリウム。セネスチンは、閉経に関連する中程度から重篤な血管運動神経症状の治療に必要とされる。
トリメゲストンは、化学名１７β−｛（Ｓ）２−ヒドロキシプロパノイル｝−１７−メチル−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを有する合成プロゲスチンである。
プレマリンおよびセネスチンは、市販の起源(ワイス-アレスト(Wyeth-Ayerst)−プレマリン；デュラメッド(Duramed)−セネスチン)から入手可能である。ＴＭＧを、米国特許第５，３９９，６８５号（出典を示すことにより本明細書の一部をなす）に記載の手順に従って調製することができる。
第１相および第２相で、結合型エストロゲンの一日量が同じであることが好ましい。第２相でのＴＭＧの一日量は、結合型エストロゲンの一日量の約０．２倍であることが好ましい。例えば、第２相で、結合型エストロゲンの一日量が０．２５ｍｇであり、ＴＭＧの一日量が０．０５ｍｇであることが特に好ましい。他の好ましい結合型エストロゲンの一日量は、０．３および０．４５ｍｇである。２８日周期では、第１相は１６日間（１〜１６日目）であり、第２相は１２日間（１７〜２８日目）であることが好ましい。
本発明は、周期が３０日として定義される逐次投与法も包含する。かかる場合では、３０日周期のうち、第１相（結合型エストロゲン）は１日目から１０〜２０日目であり；第２相（結合型エストロゲン＋ＴＭＧ）は１１〜２１日目〜３０日目であることが好ましい。周期が２８日、３０日を問わず、好ましい用量は同じである。本発明は、２８と３０日以外の長さで定義される周期も包含する；かかる周期の相の長さは、２８日周期で定義される長さに基づき推定されうる。
本発明に従って用いられるように、「更年期または更年期以後の障害」なる用語は、女性の人生の閉経周辺期、閉経期または閉経後期の間に生じる減少したエストロゲン産生により少なくとも部分的に引き起こされる症状、障害または疾患状態を意味する。かかる障害としては、典型的には、膣または外陰部の萎縮、血管運動神経の不安定性、尿失禁、および骨粗鬆症を進行させる増大したリスク、心臓血管疾患、フリーラジカルによる酸化的損傷に関連した疾患の１つまたはそれ以上が挙げられるが、これらに限定されない。ここで用いるように、閉経は、外科的、化学的でありうるか、あるいは卵巣機能の早期減少または停止に至る疾患状態により引き起こされうる減少したエストロゲン産生の状態も包含する。
「一日」なる用語は、用量が１日に少なくとも１回投与されるべきであることを意味する。好ましくは、頻度は１日に１回であるが、１日に１回より多くてもよく、ただし、指定された一日量を越えてはならない。
結合型エストロゲンとＴＭＧとの「組合せ」なる用語は、この組合せの成分の各々の一日量が治療日の間に投与されることを意味する。この組合せの成分は、好ましくは、両方の成分を含有する単一の剤形として、あるいは別々の用量単位として、同時に投与される；この組合せの成分は、その日の間の異なる時間に投与することができる。ただし、所望の一日量が達成される。
「連続して途切れずに」なる用語は、治療期間の間に治療計画に中断が存在しないことを意味する。かくして、「連続して途切れない投与」は、この用量を全治療期間の間に毎日少なくとも１回投与することを意味する。二相性結合型エストロゲンおよびＴＭＧ投与法の治療期間は、少なくとも２８日間、好ましくは１２０日間、そして好ましくは長期の治療、おそらく無期限である。それは、結合型エストロゲンとＴＭＧとの組合せを投与する主な理由の１つが更年期または更年期以後の障害を治療または阻害することだからである。また、治療期間は治療されるべき症状に依存して変化しうる。例えば、血管運動神経症状の治療の場合、治療は症状の重篤度および継続期間に依存して１ヶ月から数年にわたって継続しうることが好ましい。患者との対話と共に医師の評価が治療の継続機関の決定の補助となる。骨粗鬆症の治療また阻害の場合、治療期間は６ヶ月から多数年または無期限に継続できることが好ましい。
また、本発明は、少なくとも２８日間の好ましい治療期間より短い短期間の治療または有限期間の治療を包含する。患者は治療計画のコースの間に１または数個の用量を服用し損なったり、忘れたりしうると予想されるが、かかる患者は依然として連続して途切れない投与を受けていると見なされる。
「一定の一日量」なる用語は、治療期間の間に同じ投与量が毎日与えられることを意味する。〜また、本発明のある態様は、治療期間の間に一定の一日量の結合型エストロゲン＋ＴＭＧの組合せが毎日与えられない状況を包含する。例えば、患者の用量は、治療期間の途中で所望の効果を達成するように調節(上下)する必要がありうる。
２８日間の治療周期に関して、「第１相」なる用語は、２８日間の治療周期の１日目から１０〜１８日目までの期間を意味する。第１相は２８日間の治療周期の１日目から１６日目までであることが好ましい。３０日の治療周期に関して、「第１相」なる用語は、３０日間の治療周期の１日目から１０〜２０日目までの期間を意味する。
２８日間の治療周期に関して、「第２相」なる用語は、２８日間の治療周期の１１〜１９日目から２８日目までの期間を意味する。第２相は２８日間の治療周期の１７日目から２８日目までであることが好ましい。３０日の治療周期に関して、「第２相」なる用語は、３０日間の治療周期の１１〜２１日目から３０日目までの期間を意味する。
本発明の成分の一方または両方の用量を与えることに関して、「与える」なる用語は、本発明のかかる成分を直接投与するか、あるいは身体内で等価な量の成分を形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することを意味する。
本発明の結合型エストロゲン、および結合型エストロゲン＋ＴＭＧの組み合わせは経口的に与えられることが好ましい。本明細書で開示される本発明の結合型エストロゲン＋ＴＭＧの組み合わせの特定の用量は、経口用量である。
本発明は、第１相では毎日一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンを、第２相では毎日一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲン＋一日量０．００５ｍｇ〜０．２５ｍｇのトリメゲストンの組み合わせを連続して途切れずに与えることを提供し、そのことは閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における更年期または更年期以後の障害を治療または阻害するのに有用である。さらに詳しくは、本明細書に記載の組み合わせは、膣または外陰部の萎縮；萎縮性腟炎；膣の乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症；のぼせ、筋肉痛、関節痛、不眠症、神経過敏等を含む血管運動神経症状の治療または阻害、骨脱灰の阻害または遅延、骨塩密度の増大、ならびに骨粗鬆症の治療または阻害に有用である。
また、本発明の組合せは、閉経周辺期、閉経期および閉経後期の女性における心臓保護効果を発揮し、それゆえ、コレステロール、Ｌｐ(ａ)およびＬＤＬレベルを低下させるのに、高コレステロール血症；高脂血症；心臓血管疾患；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；再狭窄；および血管痙攣を治療または阻害するのに、また、免疫性血管傷害に至る細胞性事象由来の血管壁傷害を阻害するのに有用である。
本発明の組合せは、抗酸化薬であり、それゆえ、フリーラジカルが関与する障害または疾患状態を阻害するのに有用である。さらに詳しくは、本発明の組合せは、癌の進行におけるフリーラジカルの関与、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性疾患、末梢血管疾患、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、再灌流損傷の予防、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、加齢の影響、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系外傷および脳卒中、または再灌流処置の間の損傷を治療または阻害するのに有用である。
本発明の組合せは、痴呆、神経変性障害およびアルツハイマー病を治療または阻害するのに、また、神経保護または認識強化を与えるのに有用である。
本発明に記載される結合型エストロゲンおよびトリメゲストンは、別々の錠剤として、あるいは単一の組合せ錠剤として処方することができる。
成分のいずれかまたは組合せは、そのままで処方してもよいし、１種またはそれ以上の医薬上許容される投与用担体と組み合せてもよい。有効成分の性質および望まれる特定の投与形態に適当であるので、例えば、固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、ショ糖およびカオリンが挙げられ、液状担体としては、滅菌水、ポリエチレングルコール、非イオン性界面活性剤および食用油(コーン油、落花生油およびゴマ油)が挙げられる。医薬組成物の製造に習慣的に採用される補助剤、例えば、香味剤、着色剤、保存剤および酸化防止剤(例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ)を含有させても都合がよい。
製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に錠剤および硬質充填または液体充填カプセル剤である。化合物の経口投与が好ましい。
Physicians' Desk Referenceにおいて、プレマリンは、不活性成分として三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルナウバロウ、セルロース、モノオレイン酸グリセリル、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、医薬用グレイズ（pharmaceutical glaze）、ポリエチレングルコール、ステアリン酸、ショ糖、および二酸化チタンを含むと記載されている。これは、プレマリンについての典型的な処方であろう。
セネスチンは、不活性成分としてエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、アルファ化デンプン、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルを含むと記載されている。これは、セネスチンについての典型的な処方であろう。セネスチンを包含する処方は、米国特許第5,908,638号（出典を示すことにより本明細書の一部をなす）に記載されている。
ＴＭＧは、米国特許第5,759,577号（出典を示すことにより本明細書の一部をなす）に記載されるように、フィルムまたは糖衣からなるオーバーコーティング中、不活性コア上を含む多くの方法で処方することができる。
結合型エストロゲンおよびＴＭＧを、数多くの方法で処方して、単一の組合せ剤形を提供することができる。米国特許第5,547,948号(出典を示すことにより本明細書の一部をなす)に記載されているように、結合型エストロゲンは圧縮錠剤のコア内に配合することができ、プロゲスチンは圧縮されたフィルムまたは糖衣からなるオーバーコーティングに入れることができる。米国特許第5,547,948号に記載された錠剤は、単一錠剤として、本発明に記載された結合型エストロゲンおよびＴＭＧの処方に適している。また、米国特許第5,908,638号(出典を示すことにより本明細書の一部をなす)は、単一錠剤として、本発明に記載された結合型エストロゲンおよびＴＭＧの処方に適する組合せ錠剤を記載する。
結合型エストロゲンは、結合型エストロゲンおよび数種類の成分(例えば、アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプン)を含有するコアに処方してもよい。コアは、エチルセルロースおよびクエン酸トリエチルなどの成分からなるコーティングで被覆することができる。
両方の成分は、薬物安定性を維持し、かつ適当な経口生物利用能を提供するように処方された圧縮錠剤のコアまたは錠剤コーティングに配合することができる。例えば、プロゲスチンは微粉末にすることができる。
結合型エストロゲンは、顆粒状、球状または他の多粒子状で組み込むことができ、必要により、適当な安定性を与えるためにコーティングすることができる。これらの多粒子は、適当な割合で、プロゲスチンを含有する粉末ブレンド、顆粒または多粒子と組み合わせて、硬質ゼラチンカプセルに封入することができる。
特別に市販されていない用量の投与のために、結合型エストロゲンまたはＴＭＧの錠剤を、粉砕または破砕して、カプセルに入れてもよい。
また、本発明は、任意数の医薬一日量単位を含有する医薬投与パックを提供する。好ましくは、また、都合よくは、このパックは２８個の錠剤またはその倍数を含有する。このパックは、投与単位が、治療期間の終わるまで、または、パックの終了するまで、毎日のように連続的に服用されるべきであることを示すべきである。次のパックは、次の引き続く日に開始されるべきである。結合型エストロゲンおよびＴＭＧの両方を含有する単一用量錠剤を含有する組合せの場合、パックは各日の投与に対応する１個の錠剤を含有することが好ましい。結合型エストロゲンおよびＴＭＧの別々の用量単位を含有する組合せの場合、錠剤パックに表示されているように、各１個の錠剤は、各々が各所定の日の投与に対応することが好ましい。

Claims (54)

  1. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における更年期または更年期以後の障害を治療または阻害する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  2. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における血管運動神経症状を治療または阻害する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  3. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における骨脱灰を阻害または遅延する、もしくは骨粗鬆症を治療または阻害する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  4. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における膣もしくは外陰部の萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症を治療または阻害する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  5. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性におけるコレステロール、Ｌｐ(ａ)またはＬＤＬレベルを低下させるか、高コレステロール血症；高脂血症；心臓血管疾患；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣を治療または阻害するか、あるいは免疫性血管傷害に至る細胞性事象由来の血管壁傷害を阻害する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  6. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における癌の進行におけるフリーラジカルの関与、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性疾患、末梢血管疾患、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、再灌流損傷の予防、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、加齢の影響、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系外傷および脳卒中、または再灌流処置の間の損傷を治療または阻害する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  7. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における痴呆、神経変性障害およびアルツハイマー病を治療または阻害するか、あるいは神経保護または認識強化を与える方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  8. ホルモン補充療法を受ける女性における胸の痛みのレベルを最低限にするか、あるいは低下させる方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  9. ホルモン補充療法を受ける女性における不正出血または非生理期子宮出血を最低限にするか、あるいは無月経を達成する方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  10. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における骨塩密度を上昇させる方法であって、該女性に、２８日間の治療周期中２８日間にわたって連続して途切れずに、
    治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を与えることを含む方法。
  11. 結合型エストロゲンが結合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  12. 結合型エストロゲンの一日量が第１相と第２相で同じである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  13. 第２相におけるトリメゲストンの一日量が、結合型エストロゲンの一日量の約０．２倍である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  14. 第１相の長さが１６日である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  15. 結合型エストロゲンの一日量が０．２５ｍｇであり、第２相におけるトリメゲストンの一日量が０．０５ｍｇである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  16. 結合型エストロゲンが合成結合型エストロゲンＡである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  17. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における更年期または更年期以後の障害を治療するのに用いるための医薬組成物であって、用量０．１ｍｇ〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲン、０．００５ｍｇ〜０．２５ｍｇのトリメゲストン、および医薬用担体を含有する医薬組成物。
  18. 用量０．１ｍｇ〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲン、０．００５ｍｇ〜０．２５ｍｇのトリメゲストン、および医薬用担体を含有する医薬投与単位。
  19. 結合型エストロゲンが結合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項１７または１８に記載の医薬組成物または投与単位。
  20. 結合型エストロゲンの一日量が第１相と第２相で同じである、請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物または投与単位。
  21. 第２相におけるトリメゲストンの一日量が、結合型エストロゲンの一日量の約０．２倍である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物または投与単位。
  22. 第１相の長さが１６日である、請求項１７〜２１のいずれかに記載の医薬組成物または投与単位。
  23. 結合型エストロゲンの一日量が０．２５ｍｇであり、第２相におけるトリメゲストンの一日量が０．０５ｍｇである、請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬組成物または投与単位。
  24. 結合型エストロゲンが合成結合型エストロゲンＡである、請求項１７、１８および２０〜２３のいずれかに記載の医薬組成物または投与単位。
  25. 更年期または更年期以後の障害を治療または阻害するのに用いるための医薬パックであって、治療周期の１日目から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および第１相終了の翌日から開始して、治療周期のうちの１０〜１８日間、同じ用量にて与えられる、経口一日量０．１〜０．４５ｍｇの結合型エストロゲンと０．００５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相を含む医薬パック。
  26. 結合型エストロゲンが結合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項２５に記載の医薬パック。
  27. 結合型エストロゲンの一日量が第１相と第２相で同じである、請求項２５または２６に記載の医薬パック。
  28. 第２相におけるトリメゲストンの一日量が、結合型エストロゲンの一日量の約０．２倍である、請求項２５または２６に記載の医薬パック。
  29. 第１相の長さが１６日である、請求項２５〜２８のいずれかに記載の医薬パック。
  30. 結合型エストロゲンの一日量が０．２５ｍｇであり、第２相におけるトリメゲストンの一日量が０．０５ｍｇである、請求項２５または２６に記載の医薬パック。
  31. 結合型エストロゲンが合成結合型エストロゲンＡである、請求項２５および２７〜３０のいずれかに記載の医薬パック。
  32. 請求項１７または１８のいずれかにおいて定義された医薬組成物または投与単位の製造における、結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  33. 更年期または更年期以後の障害を治療するための、請求項２５において請求された医薬パックの製造における、結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  34. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における血管運動神経症状の治療または阻害のための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  35. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における治療または阻害するための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  36. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における膣もしくは外陰部の萎縮；萎縮性膣炎；膣乾燥；掻痒；性交疼痛症；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染症を治療または阻害するための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  37. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性におけるコレステロール、Ｌｐ(ａ)またはＬＤＬレベルを低下させるか、高コレステロール血症；高脂血症；心臓血管疾患；アテローム性動脈硬化症；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣を治療または阻害するか、あるいは免疫性血管傷害に至る細胞性事象由来の血管壁傷害を阻害するための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  38. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における癌の進行におけるフリーラジカルの関与、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性疾患、末梢血管疾患、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸困難、気腫、再灌流損傷の予防、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、筋萎縮性側索硬化症、加齢の影響、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系外傷および脳卒中、または再灌流処置の間の損傷を治療または阻害するための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  39. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における痴呆、神経変性障害およびアルツハイマー病を治療または阻害するか；神経保護または認識強化を与えるための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  40. ホルモン補充療法を受ける女性における胸の痛みのレベルを最低限にするか、あるいは低下させるための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  41. ホルモン補充療法を受ける女性における不正出血または非生理期子宮出血を最低限にするか、あるいは無月経を達成するための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  42. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における骨塩密度を上昇させるための、請求項３２または請求項３３に記載の結合型エストロゲンおよびトリメゲストンの使用。
  43. 結合型エストロゲンが結合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項３２〜４２のいずれかに記載の使用。
  44. 結合型エストロゲンの一日量が第１相と第２相で同じである、請求項３２〜４３のいずれかに記載の使用。
  45. 第２相におけるトリメゲストンの一日量が、結合型エストロゲンの一日量の約０．２倍である、請求項３２〜４３のいずれかに記載の使用。
  46. 第１相の長さが１６日である、請求項３２〜４５のいずれかに記載の使用。
  47. 結合型エストロゲンの一日量が０．２５ｍｇであり、第２相におけるトリメゲストンの一日量が０．０５ｍｇである、請求項３２〜４３のいずれかに記載の使用。
  48. 結合型エストロゲンが合成結合型エストロゲンＡである、請求項３２〜４２、または４４〜４６のいずれかに記載の使用。
  49. それを必要とする閉経周辺期、閉経期または閉経後期の女性における更年期または更年期以後の障害、特に請求項２〜１０のいずれか１項で定義された障害を、経口一日量を連続して途切れずに毎日投与することによって治療または阻害するのに使用するための医薬パックであって、治療周期にわたって連続して途切れずに服用される、以下の：
    治療周期の１日目から開始して少なくとも１０日間与えられる、経口一日量０．６２５ｍｇの結合型エストロゲンの第１相、および
    第１相終了の翌日から与えられる、経口一日量０．６２５ｍｇの結合型エストロゲンと０．０６２５〜０．２５ｍｇのトリメゲストンとの組み合わせの第２相
    を含む複数の医薬投与単位を一緒に含む医薬パック。
  50. ３０日の治療周期において、第１相が１日目から１０〜２０日目であり；第２相が１１〜２１日目から３０日目である、請求項４９に記載の医薬パック。
  51. 結合型エストロゲンが結合型ウマエストロゲン、ＵＳＰである、請求項４９または５０に記載の医薬パック。
  52. 第２相におけるトリメゲストンの一日量が、０．２５ｍｇである、請求項４９〜５１のいずれかに記載の医薬パック。
  53. 第２相におけるトリメゲストンの一日量が、０．１２５ｍｇである、請求項４９〜５１のいずれかに記載の医薬パック。
  54. 結合型エストロゲンが合成結合型エストロゲンＡである、請求項４９〜５３のいずれかに記載の医薬パック。

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