TW200404551A - Hormone replacement therapy - Google Patents

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200404551 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於透過連續投與軛合型雌激素以及崔美孕 酮之合劑，對停經前、停經期、及停經後婦女提供激素替代 治療之方法及醫藥組成物。 【先前技術】 停經（m e η 〇 p a u s e ) —般定義爲最後自然月經期，停經 係以卵巢功能停止爲其特徵，結果導致血流中血循環雌激素 量實質減少。停經通常係以回溯方式於無月經之1 2個月後 識別，其通常並非突發事件，經常在最後月經停止前有一段 月經周期不規則時間。於月經停止後，內生性雌激素濃度一 般會快速下降。血淸雌激素濃度由排卵期間血循環濃度爲 40-250 pg/ml雌二醇及40-170 pg/ml雌酮降至停經後婦女 低於15 pg/ml雌二醇及30 pg/ml雌酮。 於停經前以及停經後隨著此等雌激素的下降，可能會造 成多項生理變化，包括外陰及陰道萎縮造成陰道乾燥、搔癢 及性交疼痛，以及以熱潮紅呈現之血管運動學不穩定。其它 停經障礙包括抑鬱、失眠及焦慮。停經後長期雌激素缺乏的 生理影響導致罹病率及死亡率顯著增高，原因在於心血管病 及骨質疏鬆症的風險因子增高。停經導致血脂濃度改變，血 脂濃度是冠心病（C H D )病因上的一項主要病因，可爲缺血性 心臟病、動脈粥狀硬化以及其它心血管病之發生率提高之預 兆。停經後即刻可見骨皮質（椎骨）及小樑骨（髖骨）的骨質 200404551 塊會快速降低，以每年總骨質流失1 %至5%，持續1 0至1 5 年。 雌激素替代治療（ERT)對於熱潮紅以及生殖器官萎縮之 症候性緩解以及對於停經後骨質疏鬆症之預防爲有效的。 ERT已被承認爲一種緩解血管運動症狀之有利治療。對雌激 素用於陰道萎縮性變化之治療並無其它可接受的替代之道 :雌激素治療可增加陰道黏膜並減少陰道乾燥。長期ERT是 預防骨質疏鬆症的關鍵，原因在於其可減少骨質流失，減少 椎骨及髖骨骨折，以及防止身高的變矮。此外，已經顯示ERT 可有效增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)，降低低密度脂蛋 白膽固醇（LDL - C )，對CHD提供可能的保護。ERT亦可對自由 基媒介的病症或疾病狀態提供抗氧化劑保護。亦曾報告雌激 素可提供神經保護，抑制神經退化病症例如河茲海默氏病（ 參閱美國專利第5，5 54, 60 1號，其在此以引用文獻倂入）。 下表爲列出若干目前於美國及歐洲使用之雌激素製劑之淸 單。此種製劑淸單可參考醫師桌面手冊、橙皮書、及其歐洲 之相當版本。 200404551 _美國及/或歐洲使用之雌激素替代治療 俗名 品名 強度 口月醒雌激素

軛合型馬雌激素(天然） 普馬林(Premarin) 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, 2.5mg 軛合型雌激素(合成） 西內斯汀(Cenestin) 0.625, 0.9mg 酯化雌激素(75 - 80%雌酮硫酸 鹽，6-15贿Ϊ生自植物固醇之 馬烯雌酮（equilin)硫酸鹽） 艾斯多塔(Estratab) 0.3, 0.625, 1.25, 2.5mg 伊斯多派佩(Es t r op i pa t e)( 哌哄雌酮硫酸鹽） 歐吉歐索伊斯特(Ogen Or tho-Es t) 0.625, 1.25, 2.5mg 微粉化雌二醇 伊翠斯(Es trace) 0.5, 1.0, 2.0mg 拉洛西芬 (Raloxifene) (SERM) 伊維斯塔(Evista) 60mg 酯化雌激素及甲基雌固酮 伊斯多特(Es t rat es t)伊斯多特HS 1.25mg酯化雌激素及2.5mg甲基雌固酮 0.625mg酯化雌激素及1.25mg甲基雌固酮 雌二醇戊酸鹽 克利馬瓦(Climaval) lmg j 2mg 雌二醇 伊雷斯特索羅(Elleste Solo) lmg » 2mg 雌二醇 伊斯多芬(Estrofem) 2mg 雌二醇 強伊斯多芬（Estrofem Forte) 4mg 哌哄雌酮硫酸鹽 哈莫吉(Harmogen) 1.5mg 200404551 組合產物：雌酮 雌二醇 雌三醇 雌二醇戊酸鹽 雌二醇 經皮雌激素 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 哈莫尼(Homonin) 1 Amg 0.6mg 0.27mg 普吉諾瓦(Progynova) lmg ， 2mg 初門諾(Zumenon) lmg ， 2mg 亞羅拉(Alora)(每周兩次） 克利馬拉(C1 i ma r a)(每周一次） 伊斯多德(Es t r ade rm)(每周兩次） 芬佩奇(Fem Patch)(每周一次） 凡維爾(Vivelle)(每周兩次） 每日釋放0.025、0.0375、0.05、0.075 0. lmg雌二醇(各種製品之劑量選項） 德美其斤奇(Dermestri 1) 25、50、100//g 伊斯多丹(Estradem) 25 ' 50 ' 100//g 伊瓦瑞(Evorel)(系統） 25、50、75、100//g 費馬翠西(Femat rix) 40、80 // g 美諾瑞其斤特(Menores t) 25、37.5、50、75/zg 普吉諾瓦(Progynova TS)及強TS (Climara) 50、100//g

200404551 美國及/或歐洲使用之雌激素替 代治療（續） 俗名 品名 強度 陰道用雌激素 軛合型馬雌激素 普馬林陰道用乳膏劑 〇.625mg/g 代內斯多(Dienestrol) 歐索代內斯多乳膏劑 〇.lmg/g 雌二醇 伊斯晴(Est ring) 7.5^g 伊斯多派佩 歐吉陰道用乳膏劑 1.5mg/g 微粉化雌二醇 伊翠斯陰道用乳膏劑 1.Omg/g 爲了減低雌激素相關副作用的發生率以及將效益-風險 比最大化，須使用最低有效劑量來緩解症狀及預防骨質疏鬆 症。雖然ERT可降低缺血性心臟病（RR，〇 · 50)以及骨質疏鬆 症（RR，0.40)之相對風險（RR)，但仍然有子宮之停經後婦女 的子宮內膜癌相對風險增高。有廣泛臨床資料顯示子宮內膜 癌的相對風險可藉由加入黃體脂酮（p r 〇 g e s t i η )包括循序 添加或連續添加予以降低相對風險。添加黃體脂酮至雌激素 治療可防止雌激素誘生子宮內膜的增生。使用每日雌激素及 黃體脂酮適當劑量進行連續組合型激素替代治療（HRT)顯示 可有效緩解陰道萎縮及血管運動症狀，預防停經後骨質疏鬆 症，以及經由預防子宮內膜的增生而降低子宮癌的風險。下 表含有若干目前使用之口服組合型HRT產品淸單。此等製劑 淸單可參考例如醫師桌面手冊、橙皮書籍及歐洲相當版本。 200404551 口服組合型HRT產品 品名 雌激素/黃體脂酮 強度 艾克提維 雌二醇新乙固酮(Norethisterone)乙酸 lmg (Activelle) 鹽(ΝΕΤΑ) 0.5mg 克利梅格(Cl images t) 雌二醇戊酸鹽克利馬瓦 1 或 2mg、lmg， 新乙固酮(NET) 第17-28曰 賽克洛普口諾瓦(Cyclo Progynova) 雌二醇戊酸鹽 左新孕醇(Levonorges t rel) 1 或 2mg，第 1-21 日， 250或 500//g，第 2-21 日 fl 伊雷斯特杜特(Elieste Duet) 雌二醇 1 或 2mg 新乙固酮乙酸鹽 lmg，第 17-28 日 菲莫斯坦(Femo s t on) 雌二醇 1 或 2mg 里卓孕酮(Dy d roge s t eone) 10 或 20mg 克利歐格(Kliogest) 雌二醇 2mg 新乙固酮乙酸鹽 lmg 印普維拉(Improvera) 哌畊雌酮硫酸鹽 1.5mg 孀 美卓孕酮(Medroxyprogesterone)乙酸鹽 lOmg，第 17-28 日 (MPA) 紐維爾(Nuvelle) 雌二醇戊酸鹽(普吉諾瓦） 2mg 左新孕醇 75/zg，第 17-28 日 普利菲斯(P r emph a s e) 軛合型雌激素 0.625mg MPA 5.0mg，第 15-28 日 普利普羅(Prempro) 軛合型雌激素 0.625mg MPA 2 · 5 或 5 · Omg -10- 200404551 翠塞昆(Tr i s equens)及翠塞昆 雌二醇 2或4呢，第1-22曰 強 新乙固酮 Img，第 23-28 日 lmg，第 13-22 日 歐索普費斯特(Ortho- 雌二醇 l.Omg，第 1·6 曰 Prefest) 諾吉斯第美(NorgesUmate) 0.09mg，第 4·6 日 芬爾特(Femhrt)l/5 低乙基雌二醇 諾利辛尊(Noreth indrone)乙酸鹽 1 .Omg 托特爾(Totelle) 雌二醇 2.0mg 崔美孕酮 〇.5mg，第 17-28 日 由於黃體脂酮可能影響雌激素對脂質的有利效果，並可 能有損葡萄糖的耐性，故希冀，並找出最低劑量之雌激素加 上黃體脂酮HRT產品，該產品可減少或消除子宮內膜的過度 增生。此外，影響婦女決定開始接受HRT且持續使用HRT之 重要因素是陰道出血，許多婦女偏好使用不會造成出血的產 品。因此，另一項目的係提供可接受之出血情況之最低有效 劑量。先前曾經使用儘可能低劑量之ΝΕΤΑ 0.5mg，NET 0.35mg ，MPA 1.5mg，左新固醇0.25mg，及里卓孕酮5mg之劑量用 於連續非間斷式HRT療程。 【發明內容】 本發明之目的係提供一種新穎之雙期之低劑量HRT產 物，其含有低劑量之軛合型雌激素及黃體脂酮（崔美孕酮， TMG )。本發明提供一種於有需要之婦女於停經前、停經期 或停經後治療或抑制停經或停經後障礙之方法，該方法包含 對該婦女以連續28天週期投與每日劑量〇. 1 mg至0.45mg軛 -11- 200404551 合型雌激素，以及於此28天週期之第1 1 - 1 9天開始一直到 · 28天週期末，投與每日劑量0.0 0 5mg至〇.2之崔美孕酮 。本發明可描述爲雙期療程，於此週期之第1至1 0 - 1 8天（ 第一期）提供不含崔美孕酮之軛合型雌激素，並於此週期之 第15-18天至28天（第二期）提供軛合型雌激素及崔美孕 酮之合劑。此劑量較佳提供治療停經或停經後障礙之醫藥組 成物，該組成物包含第一期之軛合型雌激素及第二期之軛合 型雌激素與TMG之合劑。本發明進一步提供一種醫藥組合包 ，其包含每日投藥之軛合型雌激素以及軛合型雌激素加上 馨 TMG之每日單位劑量。 軛合型雌激素係指雌激素系列類固醇物質，其中於類固 醇上的一或多個官能基（典型爲羥基）係呈軛合物存在（典型 爲硫酸鹽或葡萄糖醛酸苷）。軛合型雌激素可爲單一軛合型 雌激素，或可由各種軛合型雌激素之混合物組成。多種軛合 型雌激素述於參考文獻或於市面上可得，該等雌激素可調配 成單~雌激素、或混合其它合成及/或天然雌激素調配，以 供本發明使用。 鲁 軛合型雌激素亦可含有其它類固醇或非類固醇化合物 ，其可能促成或可未促成整體生物效果。此等化合物包括（ 但非限制於）未經軛合之雌激素、雄甾烷、及孕烷類。較佳 用於本發明之雌激素類爲普馬林（軛合型馬雌激素，USP)以 及西內斯汀（合成軛合型雌激素，A)。 口服投藥用之普馬林（轭合型馬雌激素锭劑，u S P)含有 排除得自天然來源之雌激素混合物，呈水溶性雌激素硫酸酯 -12- 200404551 之鈉鹽攙混而具有衍生自懷孕母馬尿液物質的平均組成。普 馬林爲雌酮硫酸酯鈉及馬烯雌酮硫酸酯鈉以及下列至少8種 同時出現之成分（也係呈硫酸酯鈉軛合形式）之混合物，該8 種成分爲：17α-二氫馬烯雌酮、Ι7α·雌二醇、Δ8, 9 -去氫 雌酮、17/3 -二氫馬烯雌酮、17Θ -雌二醇、馬烯蘭寧 (equilenin)、17α -二氫馬烯蘭寧及17沒·二氫馬烯蘭寧。 普馬林適用於治療停經引起之中度至重度血管運動症狀；治 療外陰及陰道萎縮；以及預防骨質疏鬆症，同時也適用於其 它核准適用雌激素製品之適應症。 口服投藥用之西內斯汀（合成軛合型雌激素，A)錠劑含 有以下9種合成雌激素物質攙合物：雌酮硫酸酯鈉、1 7 α -二氫馬烯雌酮硫酸酯鈉、1 7 α -雌二醇硫酸酯鈉、馬烯蘭寧 硫酸酯鈉、1 7 α -二氫馬烯蘭寧硫酸酯鈉、馬烯雌酮硫酸酯 鈉、1 7 /3 -二氫馬烯蘭寧硫酸酯鈉、1 7 /5 -雌二醇硫酸酯鈉、 1 7 α -二氫馬烯蘭寧硫酸酯鈉。西內斯汀適用於治療與停經 有關之中度至重度血管運動症狀。 崔美孕酮是一種合成黃體脂酮，化學名爲17/3 - {(S)-2·羥基丙醯基}-17 -甲基-雌-4,9 -二烯-3-酮。 普馬林及西內斯汀可得自商業來源（惠氏-艾斯特公司 (Wyeth-Ayerst)-普馬林；杜拉美（Duramed)公司-西內斯汀） 。TMG可根據美國專利5，3 99，68 5所述程序製備。該案以引 用方式倂入此處。 第一期及第二期中之軛合型雌激素之劑量較佳爲相同 的，於第二期時，TMG之每日劑量約爲0 · 2倍軛合型雌激素 200404551 之劑量爲較佳，例如，第二期時，軛合型雌激素之每日劑量 爲0.2 5 mg且TMG之每日劑量爲〇.〇 5mg爲較佳，其它軛合型 雌激素之較佳每日劑量爲0.3及0.4 5mg。於28天周期中第 一期爲16天之長度（第1-16天）且第二期爲12天之長度 (第17-28天）爲較佳。 本發明亦涵蓋連續療程，其中此周期定義爲3 0天周期 ，於此情況中，第一期（軛合型雌激素）較佳由每周期之第 1天至10-20天，第二期（軛合型雌激素加上TMG )爲第1 1 天至30天。不管周期爲28天或30天，劑量偏好爲相同。 本發明亦涵括非28天周期長度之其它長度，此等周期中每 一期之長度可由28天週期所定義之長度來推測。 用於本發明「停經或停經後障礙」一詞表示至少部分係 由於女性生命中的停經前、停經、或停經後期出現雌激素產 量減少所引起的病情、病症或病態。此種病狀典型包括（但 非限制於）下列一或多者病症：陰道及外陰萎縮、血管運動 不穩定、尿失禁以及骨質疏鬆症風險增高、心血管病、以及 自由基造成的氧化傷害相關疾病。用於此處者，停經亦包括 因手術、化學或由於可能導致卵巢功能過早降低或停止之疾 病造成的雌激素產量減低之病況。 「每日」一詞表示該劑量每日至少投藥一次。投藥頻率 較佳爲每日一次，但也可多於每日一次，但不可超過特定每 曰劑量。 軛合型雌激素及TMG之「合劑」一詞表示該合劑各別成 分之每日劑量係於該治療日之投藥。合劑之組成分較佳係同 -14- 200404551 時投藥，呈含有兩種成分之單一劑型投藥，或呈分開劑型單 位投藥；該合劑之各成分可於該日之不同時間投藥，但須達 到期望之每日劑量。 「連續且未間斷」一詞表示於整個治療期間的治療計畫 沒有中斷。如此，「連續、未間斷地投與」表示該治療計畫 於整個治療期間每日至少投藥一次。預期雙期轭合型雌激素 與TMG治療計畫之治療期間將至少爲28天，較佳爲120天 ，且最佳爲長期治療，且可能爲無期限的，一項重大原因爲 軛合型雌激素與TMG合劑之投藥係用來治療或抑制停經或停 經後障礙。治療期亦可依據欲治療之症狀改變，例如用於治 療血管運動症狀，較佳依據症狀嚴重程度及持續時間，治療 持續一個月至數年，醫生的評估以及病人互動將有助於決定 治療期長短。用於骨質疏鬆症之治療或预防，較佳治療期由 六個月至數年或無限期。 本發明亦涵蓋短期治療或有限期治療，治療期可低於28 天之較佳治療期。預期病人於一項治療計畫過程中可能錯失 或忘記服用一劑或數劑，但該病人仍然可被視爲接受連續、 非間斷式投藥。 「固定每日劑量」一詞表示該劑量於治療期間係每日投 與。本發明之一方面亦涵蓋下述情況，其中軛合型雌激素或 轭合型雌激素加TMG合劑之固定每日劑量於治療期間之給予 期並非每日投藥，例如病人之劑量可能需要調整（向上調整 或向下調整），俾於治療期中間達成預定效果。 「第一期」一詞意指28天治療週期中之第1至ΐ〇-ΐδ 200404551 天之時間間期，第一期爲2 8天治療週期中之第1至1 6天爲 較佳。於3 0天治療週期中，「第一期」一詞意指3 〇天治療 週期中之第1至1 0 - 20天之時間間期。 「第二期」一詞意指28天治療週期中之第天至 2 8天之時間間期，較佳之第二期爲2 8天治療週期中之第 17-28天。於30天治療週期中，「第二期」一詞意指30天 治療週期中之第1 1 - 2 1天至3 0天之時間間期。 就提供本發明之一或二種成分之劑量之「提供」一詞， 表示直接投與此種本發明之成分，或投與將於體內形成等量 成分之前藥、衍生物或類似物。 【實施方式】 較佳本發明之軛合型雌激素及軛合型雌激素加上TMG 合劑係經口投藥。此處揭示本發明之軛合型雌激素及軛合型 雌激素加上TMG合劑之特定劑型爲口服劑型。 本發明連續未間斷地於第一期中提供每日劑量O.lmg 至0.4 5mg之軛合型雌激素，且於第二期每日提供0.1 mg至 〇.45mg之軛合型雌激素加上每日劑量0.005mg至0.25mg崔 美孕酮之每日劑量，其於停經前、停經期或停經後婦女中治 療或抑制停經或停經後障礙爲有用的。更具體而言，此處所 述合劑於治療或抑制陰道或外陰萎縮；萎縮性陰道炎；陰道 乾燥；性交疼痛；排尿困難；頻尿；尿失禁；尿路感染；血 管運動症狀包括熱潮紅、肌痛、關節痛、失眠、焦躁不安等 ;抑制或延遲骨骼去礦物質化；增加骨礦物質密度；及治療 或抑制骨質疏鬆症。 -16 - 200404551 本發明之合劑於停經前、停經期及停經後婦女亦產生心 臟保護效果，因此可用於降低贍固醇、L p ( a )及L D L濃度； 抑制或治療局膽固醇血症；局脂血症；心血管病；動脈粥狀 硬化；周邊血管病；血管再狹窄以及血管痙攣；以及抑制血 管壁因細胞事件受損結果導致免疫媒介的血管損傷。 本發明之合劑爲抗氧化劑，因此可用於抑制涉及自由基 的病症或病態。較具體而言，本發明之合劑可用於治療或抑 制涉及下列自由基涉及之疾病：癌症、中樞神經系統病症、 阿茲海默氏病、骨病、老化、發炎病症、周邊血管病、類風 濕性關節炎、自體免疫病、呼吸窘迫、肺氣腫、預防再灌流 傷害、病毒性肝炎、慢性活動性肝炎、結核病、乾癬、全身 性紅斑性狼瘡、肌萎縮性脊側索硬化、老化影響、成人呼吸 窘迫症候群、中樞神經系統創傷及中風或再灌流過程的傷害 〇 本發明之合劑可用於治療或抑制痴呆、神經退化病症、 及阿茲海默氏病；提供神經保護或認知增強。 本發明所述軛合型雌激素及崔美孕酮可調配成分開錠 劑或調配成單一組合錠劑。 成分或合劑可淨調配，或可與一或多種醫藥上可接受載 劑合倂，例如固體載劑包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖 維素、蔗糖及高嶺土；液體載劑包括無菌水、聚乙二醇類、 非離子性界面活性劑及食用油類例如玉米油、花生油及芝麻 油’此等載劑對活性成分性質以及所需特定投藥劑型爲適當 。也可有利地含括習知用於製備醫藥組成物之佐劑，例如矯 -17- 200404551 味劑、著色劑、防腐劑、及抗氧化劑如維生素E、抗壞血酸 、BHT 及 BHA ° 由方便製備及投藥之觀點視之，較佳醫藥組成物爲固體 組成物，特別爲錠劑以及硬塡充膠囊劑或液體塡充膠囊劑， 以口服投與此等化合物爲較佳。 於醫師桌面手冊中，敘述普馬林含有三鹼基磷酸鈣、硫 酸鈣、巴西棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油酯、乳糖、硬脂酸 鎂、甲基纖維素、醫藥用凍膠、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖、 及二氧化鈦作爲非活性成分。此乃普馬林之典型配方。 描述之西內斯汀含有乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 乳糖單水合物、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚山梨酸酯80、預膠 化澱粉、二氧化鈦及檸檬酸三乙酯作爲非活性成分。此乃西 內斯汀之典型配方。涵蓋西內斯汀之調配物述於美國專利 5，908，638，該案以引用方式倂入此處。 TMG可以數種方式調配，包括調配於膜衣或糖衣組成的 包衣中，以惰性塗層覆蓋，如美國專利5，7 59，5 77所述，其 以引用方式倂入此處。 軛合型雌激素與TMG可以多種方式調配，而提供單一組 合劑型。軛合型雌激素可攙混於壓縮錠劑之錠芯，而黃體脂 酮可位於由膜衣或糖衣組成的包衣，如述於美國專利 5，547, 948，以引用方式倂入此處。美國專利5，547, 948所 述之錠劑適合用於本發明所述之軛合型雌激素及TMG調配物 調配成單一錠劑，美國專利5，908，6 3 8 (其以引用方式倂入此 處）亦描述合倂錠劑，其適合用於將本發明所述之軛合型雌 -18- 200404551 激素及TMG調配物調配成爲單一錠劑。 軛合型雌激素可調配於含有軛合型雌激素之錠芯，以及 若干成分包括醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、硬脂 酸鎂及澱粉。錠芯可被覆蓋，例如以乙基纖維素及檸檬酸三 乙酯等成分製成的包衣。 兩種成分可被倂入壓製錠劑錠芯、或於調配於有維持藥 物穩定包衣之錠劑中，且提供適當的口服生物利用性。例如 黃體脂酮可經微粉化。 軛合型雌激素可被倂入粒劑、球體或其它多重顆粒劑型 ，且若需要時，可經塗層提供適當穩定性。此等多重顆粒可 以適當比例合倂含有黃體脂酮之粉末攙合物、顆粒或多重顆 粒，且塡裝入硬明膠膠囊。 軛合型雌激素或TMG錠劑亦可切成小塊或乳碎且置於 膠囊內供投與於商業上無法特別取得的劑量。 本發明亦提供一種醫藥劑量組合包，包含有任何數目之 每曰醫藥劑量單位。較佳方便地組合包含有28顆錠劑或其 倍數。組合包應指示該單位劑量須每日連續使用至治療期結 束，或至組合包用完爲止。而下一包須在翌日開始使用。對 於含有軛合型雌激素及TMG之單一劑量錠劑之合劑而言，較 佳組合包對應於每個投藥日含有一顆錠劑。對於含有軛合型 雌激素及TMG分開劑量單位之合劑而言，較佳爲對應每個投 藥日各一顆錠劑，如藥九包上指示。 【圖式簡單說明】 Μ -19-

Claims (1)

1. 200404551 拾、申請專利範圍： 1. 一種治療或抑制停經或停經後失調之方法，用於停經前、 停經或停經後有需要之女性，其包含經口提供該女性持續 且不間斷28天或超過28天治療週期’其中 第一期之每日劑量爲〇.1至〇.451112之軛合型雌激素 (conj ugated estrogen)，其中於治療週期開始第1天’提供 相同劑量於1 0至1 8天之治療周期’且 第二期合劑之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激 素及0.005mg至0.25mg之崔美孕酮（trimegestone)，其中於 第一期完成後隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 〇至1 8 天之治療週期。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中軛合型雌激素爲美國 藥典（U S P )所示軛合型馬雌激素。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中第一期與第二期之轭 合型雌激素之劑量均相同。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中在第二期中之崔美孕 酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中軛合型雌激素之每曰 劑量爲〇.25mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0.05mg 〇 7. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中軛合型雌激素爲合成 軛合型雌激素，A。 8. —種治療或抑制血管運動症狀之方法，一種治療或抑制停 -20- 200404551 經或停經後失調之方法，用於停經前、停經或停經後有需 要之女性，其包含經口提供該女性持續且不間斷28天或 超過28天治療週期，其中 第一期之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激素， 其中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 〇至1 8天 之治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲0.1至0.4 5 mg之軛合型雌激 素及0.005mg至0.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成 後隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 〇至1 8天之治療週 期。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中軛合型雌激素爲美國 藥典所示軛合型馬雌激素。 1 0.如申請專利範圍第9項之方法，其中第一期與第二期之軛 合型雌激素之劑量均相同。 1 1.如申請專利範圍第10項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0 ·2倍。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之方法’其中第一期之長度爲1 6 天。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之方法’其中範合型雌激素之每 日劑量爲0.25mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0.05mg 0 14.如申請專利範圍第8項之方法，其中軛合型雌激素爲合成 轭合型雌激素，A。 1 5. —種抑制或延遲骨質減少或治療或抑制骨質疏鬆症之方 法，用於停經前、停經或停經後有需要之女性’其包含經 200404551 口提供該女性持續且不間斷28天或超過28天之治療週 期，其中 第一期之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激素， 其中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 0至1 8 天之治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲0.1至0.45 mg之軛合型雌激 素及0.005mg至0.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成 後隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 0至1 8天之治療 週期。 1 6·如申請專利範圍第1 5項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之方法，其中第一期之長度爲1 6 天。 20·如申請專利範圍第1 9項之方法，其中軛合型雌激素之每 日劑量爲0.25mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0.05mg。 2 1 ·如申請專利範圍第1 5項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 22· —種治療或抑制陰道或外陰萎縮、萎縮性陰道炎、陰道乾 燥、搔癢、性交疼痛、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿道感 染之方法，用於停經前、停經或停經後有需要之女性，其 •22- 200404551 包含經口提供該女性持續且不間斷2 8天或超過2 8天之治 療週期，其中 第一期之每日劑量爲0.1至0.45ms之軛合型雌激素’其 中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 〇至18天之 治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲〇· 1至0.45mg之軛合型雌激素 及0.005mg至0.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 〇至1 8天之治療週 2 3 ·如申請專利範圍第2 2項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中軛合型雌激素之每 曰劑量爲0.2 5 mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0.05mg 0 2 8.如申請專利範圍第2 2項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 29.—種降低膽固醇、Lp(a)或LDL之濃度；治療或抑制高膽 固醇血症、高血脂症、心血管疾病、動脈粥狀硬化、末梢 血管疾病、再狹窄症、血管痙攣；或抑制由細胞事件之血

   -23- 200404551 管壁傷害導致免疫系統媒介性血管損傷之方法，用於停經 前、停經或停經後有需要之女性，其包含經口提供該女性 持續且不間斷2 8天或超過2 8天之治療週期，其中 第一期之每日劑量爲0.1至0.45mg之軛合型雌激素，其 中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 〇至1 8天之 治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲0.1至0.45mg之軛合型雌激素 及0.005mg至0.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 〇至1 8天之治療週 期。 3 0.如申請專利範圍第29項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 3 1.如申請專利範圍第30項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 32.如申請專利範圍第31項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 3 3.如申請專利範圍第32項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 3 4.如申請專利範圍第33項之方法，其中軛合型雌激素之每 日劑量爲0.25 mg，且第二期中崔美孕酮之每曰劑量爲 0.05mg 〇 35.如申請專利範圍第29項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 3 6. —種治療或抑制有關因自由基引起之癌症、中樞神經系失 調、阿茲海默氏症、骨科疾病、老化、炎性症狀、末梢血 -24- 200404551 管疾病、血管痙攣；抑制由細胞性階段意外導致免疫系統 介入對血管壁產生的血管性傷害之方法，用於停經前、停 經或停經後有需要之女性，其包含經口提供該女性持續且 不間斷28天或超過28天之治療週期，其中 第一期之每日劑量爲0.1至0.45 mg之軛合型雌激素，其 中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 0至1 8天之 治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激素 及0.005mg至0.2 5 mg之崔美孕酮，其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 0至1 8天之治療週 期。 37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 39·如申請專利範圍第38項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 40·如申請專利範圍第39項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 4 1 ·如申請專利範圍第40項之方法，其中軛合型雌激素之每 曰劑量爲0.25 mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0.05mg 〇 42.如申請專利範圍第36項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 4 3. —種治療或抑制有關痴呆、神經變性失調、阿茲海默氏症 -25- 200404551 及提供神經保護或認知增強之方法，用於停經前、停經或 停經後有需要之女性，其包含經口提供該女性持續且不間 斷28天或超過28天之治療週期，其中 第一期之每日劑量爲0.1至0.45mg之軛合型雌激素，其 中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 0至1 8天之 治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激素 及0.005mg至0.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 0至1 8天之治療週 期。 44.如申請專利範圍第43項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 4 5.如申請專利範圍第44項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 46·如申請專利範圍第45項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 47·如申請專利範圍第46項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 48·如申請專利範圍第47項之方法，其中軛合型雌激素之每 日劑量爲0.25mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0·05mg 〇 49·如申請專利範圍第43項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 5 0 · —種降低或減少婦女在接受荷爾蒙補充療法時胸部疼痛 之方法，用於停經前、停經或停經後有需要之女性，其包 -26- 200404551 飞 ^ 含經口提供該女性持續且不間斷28天或超過28天之治療 週期，其中 第一期之每日劑量爲ο·1至〇.45mg之飯合型雌激素’其 中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1〇至18天之 治療周期’且 第二期合劑之每日劑量爲0·1至0.45mg2輛合型雌激素 及0.005mg至〇.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 0至1 8天之治療週 期。 5 1.如申請專利範圍第5 0項之方法’其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 5 2.如申請專利範圍第5 1項之方法’其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 5 3 .如申請專利範圍第5 2項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之〇·2倍。 54.如申請專利範圍第53項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 55·如申請專利範圍第54項之方法，其中軛合型雌激素之每 曰劑量爲0.25mg，且第二期中崔美孕酮之每曰劑量爲 0·05mg 〇 56.如申請專利範圍第50項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 5 7. —種降低輕點狀出血或突然出血或使月經停止之方法，用 於停經前、停經或停經後有需要之女性，其包含經口提供 該女性持續且不間斷28天或超過28天之治療週期，其中 -27- 200404551 第一期之每日劑量爲〇·1至〇.45mg之軛合型雌激素’其 中於治療週期開始第1夭’提供相同劑量於1 0至1 8天之 治療周期，且 第二期合劑之每日劑量爲〇·ΐ至〇.4511^之軛合型雌激素 及0.005 mg至0.25 mg之崔美孕酮’其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 0至1 8天之治療週 5 8.如申請專利範圍第5 7項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 5 9.如申請專利範圍第5 8項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 60.如申請專利範圍第5 9項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之0.2倍。 6 1.如申請專利範圍第60項之方法，其中第一期之長度爲1 6 天。 62. 如申請專利範圍第6 1項之方法，其中軛合型雌激素之每 日劑量爲0.25mg，且第二期中崔美孕_之每曰劑量爲 0 · 0 5 m g 〇 63. 如申請專利範圍第57項之方法，其中軛合型雌激素爲合 成軛合型雌激素，A。 64 · —種增進骨質中礦物質密度之方法，用於停經前、停經或 停經後有需要之女性，其包含經口提供該女性持續且不間 斷28天或超過28天之治療週期， 第一期之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激素，其 中於治療週期開始第1天，提供相同劑量於1 〇至1 8天之 -28- 200404551 m 治療周期，且 ’ 第二期合劑之每日劑量爲0.1至〇.45mg之軛合型雌激素 , 及0.005mg至〇.25mg之崔美孕酮，其中於第一期完成後 隨後開始，提供相同之合劑劑量於1 〇至1 8天之治療週 期。 65·如申請專利範圍第64項之方法，其中軛合型雌激素爲美 國藥典所示軛合型馬雌激素。 66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中第一期與第二期之 軛合型雌激素之劑量均相同。 φ 67. 如申請專利範圍第66項之方法，其中在第二期中之崔美 孕酮之每日劑量約爲軛合型雌激素之〇. 2倍。 68·如申請專利範圍第67項之方法，其中第一期之長度爲16 天。 6 9 ·如申請專利範圍第6 8項之方法，其中轭合型雌激素之每 曰劑量爲0.25mg，且第二期中崔美孕酮之每日劑量爲 0.05mg。 7 0 ·如申請專利範圍第6 4項之方法，其中軛合型雌激素爲合 φ 成軛合型雌激素，A。 -29 - 200404551 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：