MXPA04011257A

MXPA04011257A - Trmegestona y estrogenos para tratar trastornos post-menopausicos.

Info

Publication number: MXPA04011257A
Application number: MXPA04011257A
Authority: MX
Inventors: Sondermann Grubb Gary
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2002-05-17
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2005-01-25
Also published as: CA2483770A1; WO2003097069A1; US20030216368A1; AU2003234574A1; BR0311184A; JP2005530790A; EP1505982A1; AR039547A1; TW200404551A; CN1668309A

Abstract

Esta invencion se refiere a metodos para proporcionar una terapia de reemplazo de hormona en una mujer perimenopausica, menopausica, y postmenopausica a traves de la administracion secuencial de combinaciones de estrogenos conjugados y trimegestona.

Description

TRIMEGESTONA Y ESTROGENOS PARA TRATAR TRASTORNOS POS - ENOPAUSICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para proporcionar una terapia de reemplazo de hormonas en mujeres perimenopáusicas , menopáusicas y postmenopáusicas a través de la administración de combinaciones de estrogenos conjugados y trimegestona . Antecedentes de la Invención La menopausia se define generalmente como el último periodo menstrual natural y se caracteriza por el cese de la función de los ovarios, lo que lleva a la disminución substancial de estrógenos circulantes en el torrente sanguíneo. La menopausia se identifica usualmente, en retrospectiva, después de 12 meses de amenorrea. Usualmente no es un evento repentino, pero frecuentemente se precede por un tiempo de ciclos menstruales, irregulares antes del cese eventual de la menstruación. Después del cese de la menstruación, la declinación en las concentraciones de estrógeno endógeno típicamente es rápida. Hay una reducción en los estrógenos del suero de los niveles circulantes en el rango desde 40-250 pg/mL de estradiol y 40-170 pg/mL de estrona durante los ciclos ovulatorios hasta menos de 15 pg/mL de estradiol y 30 pg/mL de estrona en las mujeres REF: Í59703 postmenopáusicas . Como estos estrógenos declinan durante el tiempo precedente (perimenopáusico) y después de la menopausia (postmenopausia) , varios cambios fisiológicos pueden resultar, que incluyen atrofia vulvar y vaginal que causa sequedad vaginal, prurito y dispareunia, e inestabilidad vasomotora manifiesta como bochornos. Otros trastornos menopáusicos pueden incluir la depresión, insomnio, y nerviosismo. Los efectos fisiológicos de larga duración de la supresión de estrógenos posmenopáusicos puede resultar en una patología y mortalidad debido al incremento en los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y osteoporosis . Los cambios menopáusicos en los niveles de lípidos sanguíneos, el componente principal de la patogénesis de enfermedad cardiaca coronaria (CHD, por sus siglas en inglés) , pueden ser los precursores para incrementar la incidencia de enfermedad cardiaca isquémica, ateroesclerosis , y otras enfermedades cardiovasculares. Una rápida reducción en la masa ósea del hueso tanto cortical (espina) como trabecular (cadera) puede observarse inmediatamente después de la menopausia, con una pérdida total de masa ósea del 1% hasta el 5% por año-, continuando durante 10 hasta 15 años. La terapia de reemplazo de estrógenos (ERT, por sus siglas en inglés) es benéfica para aliviar los síntomas de bochornos y atrofia genital y para la prevención de osteoporosis postmenopáusica . La ERT se ha reconocido como un tratamiento ventajoso para aliviar los síntomas vasomotores. No hay una alternativa aceptable al tratamiento de estrógenos para los cambios atrofíeos en la vagina; la terapia de estrógeno incrementa la mucosa vaginal y reduce la sequedad vaginal. La ERT de larga duración es la clave para prevenir la osteoporosis debido a que reduce la pérdida ósea, y reduce la fractura de espina y cadera, y previene la pérdida de peso. Además, la ERT. se ha mostrado que es efectiva en incrementar el colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL-C, por sus siglas en inglés) y en reducir el colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL-C, por sus siglas en inglés) , proporcionando una protección posible contra CHD. La ERT también puede proporcionar una protección antioxidante contra los trastornos o estados de enfermedad mediados por el radical libre. Los estrógenos también se han reportado que confieren neuroprotección, e inhiben los trastornos neurodegenerativos, tal como enfermedad de Alzheimer (ver patente EUA 5,554,601, que se incorpora en la presente para referencia) . La siguiente tabla contiene una lista de algunas de ¦ las preparaciones de estrógeno actualmente disponibles en los Estados Unidos y Europa. Las listas de tales preparaciones están disponibles como tales en el Physicians' Desk Reference, The Orange Book, y los equivalentes europeos del mismo.

Terapias de reemplazo de estrógenos disponibles en los Estados Unidos y/o Europa. Nombre Genérico Nombre comercial Concentración Estrógenos orales Estrógenos de equinos conjugados (natural) Premarin 0.3, 0.625, 1.25, 2.5mg Estrógenos conjugados (sintético) Cenestin 0.625, 0.9 mg Estrógenos esterifi-cados (sulfato de -estrona al 75-80%, sulfato de equilina al 6-15% derivado -de esteróles de planta) Estratab 0.3,0.625,1.25, 2.5 mg Estropipato (sulfato de piperazin estrona) Ogen Ortho-Est 0.625, 1.25, 2.5mg Estradiol micronizado Estrace 0.5, 1.0, 2. Omg Raloxifen (SERM) Evista 60 mg Terapias de reemplazo de estrógenos disponibles en los Estados Unidos y/o Europa (cont.) . Nombre Genérico Nombre comercial Concentración Estrógenos esterif cados y metilestos terona Estratest 1.25 mg de estró- geno esterificado y 2.5 mg de metil estosterona Estratest HS 0.625mg de estró- geno esterificado y 1.25mg de - metilestosterona .

Valerato de estradiol Cl imaval lmg , 2 mg Estradiol Elleste Solo lmg , 2 mg Estradiol Estrofem 2 mg Estradiol Estrofem Forte 4 mg Sulfato de pipera- zin estrona Harmogen 1.5mg Producto de combinación estrona Hormónin 1.4 mg estradiol 0.6 mg estron 0.27 mg Terapias de reemplazo de estrógenos disponibles en los Estados Unidos y/o Europa (cont.) . Nombre Genérico Nombre comercial Concentración Valerato de estradiol Progynova lmg , 2mg Estradiol Zumenon lmg, 2mg Estrógenos Transdermales Estradiol Alora (2 veces por 0.025,0375,0.05 Semana) 0.075, Climara (semanal- 0. lmg de estra- sente) diol liberado - Estraderm(2x sema- diariamente (op- nal) ciones de dosis - Fem patch (semanal) para varios pro-- Vivelle (dos veces ductos) por semana) Estradiol Dermestril 25,50,100 µg Estradiol Estraderm 25,50,100 µg Estradiol Evorel (Systen) 25 , 50 , 75 , 100µg Estradiol Fermatrix 40,80 µg Estradiol Menorest 25 , 3 .5 , 50 , 75µg Progynova TS Estradiol Y TS forte (Climara) 50,100 µg Terapias de reemplazo de estrógenos disponibles en los Estados Unidos y/o Europa (cont.) . Nombre Genérico Nombre comercial Concentración Estrógenos vaginales Estrógenos de equinos Conjugado crema vaginal de premarina 0.625 mg/g Dienestrol Crema de orto Dienestrol 0.1 mg/g Estradiol Estring 7.5 µ9 Estropipato Crema vaginal de ogen 1.5 mg/g Estradiol Micronizado Crema vaginal de Estrace 1.0 mg/g Para minimizar la presencia de efectos colaterales relacionados con el estrógeno y para maximizar la relación beneficio-riesgo, deberá usarse la dosis efectiva más baja en aliviar los síntomas y prevención de osteoporosis . No obstante que la ERT reduce el riesgo relativo (RR) para una enfermedad cardiaca isquémica (RR,0.50) y osteoporosis (RR,0.40), el riesgo relativo de cáncer endometrial para mujeres postmenopáusicas con el útero puede incrementarse. Hay datos clínicos extensos que muestran que el riesgo relativo de cáncer endometrial puede reducirse por la adición de una progestina, ya sea secuencialmente o continuamente. La adición de una progestina a la terapia de estrogenos previene la proliferación endometrial inducida por el estrógeno. La terapia de reemplazo de hormona combinada continua (HRT, por sus siglas en inglés) , con dosis apropiada de estrógeno y de progestina diariamente, se ha mostrado que es efectiva para aliviar la atrofia vaginal y los síntomas vasomotores, prevenir la osteoporosis postmenopáusica, y que reducen el riesgo de cáncer endometrial al prevenir la hiperplasia endometrial. La siguiente tabla contiene una lista de algunos productos de HRT de combinación oral actualmente disponibles. Los listados de tales preparaciones están disponibles como tales en el Physicians' Desk Reference, The Orange Book, y los equivalentes europeos del mismo.

Productos HRT de combinación oral Nombre comercial Estrógeno/progestina Concentraciones Activelle Estradiol 1 mg Acetato de noretisterona (NETA) 0.5 mg Climagest Valerato de estradiol (Climaval) 1 o 2 mg Noretisterona (NET) 1 mg, días 17-28 Cydo Progynova Valerato de estradiol 1 o 2 mg, días 1-21 Levonorgestrel 250 o 500 µg, días 2-21 Elleste Duet Estradiol 1 o 2 mg Acetato de noretisterona 1 mg, días 17-28 Femoston Estradiol 1 o 2 mg Didrogesterona 10 o 20 mg Kliogest Estradiol 2 mg Acetato de noretisterona 1 mg Improvera Sulfato de piperazha estrena y 1.5 mg acetato de medroxprogesterona 10, días 17-28 (MPA) Nuvelle Valerato de eatradiol (Progynova) 2 mg Levonorgestrel 75 µg, días 17-28 Premphase Estrógenos conjugados MPA 0.625 mg 5.0 mg, días 15-28 Prempro Estrógenos conjugados MPA 0.625 mg 2.5 o 5.0 mg Trisequens y Estradiol 2 o 4 mg, días 1-22 Trisequens Forte Noretisterona 1 mg, días 23-28 1 mg, días 13-22 Orto-Prefest Estradiol 1.0 mg, días 1-6 Norgestimato 0.09 mg, días 4-6 Femhrt 1/5 Estradiol etinilo 5 µa. Acetato noretindrona 1.0 mg Totelle Estradiol 2.0 mg Trimegestona 0.5 mg, días 17-28 Ya que es posible que las progestinas alivien los efectos favorables de estrógenos en los lípidos y que puedan potencialmente fallar la tolerancia a la glucosa, es deseable, y' es un objetivó el encontrar la dosis más baja de estrógeno más el producto HRT de progestina, que también minimiza o elimina la hiperplasia endometrial . Además, un factor principal que afecta la decisión de las mujeres al iniciar y al continuar tomando HRT es el sangrado vaginal, y muchas mujeres preferirán un producto libre de sangrado. Por lo tanto, es otro objetivo proporcionar la dosis efectiva más baja que proporcione un patrón de sangrado aceptable. Las dosis más bajas como NETA 0.5 mg, NET 0.35 mg, MPA 1.5 mg, levonorgestrel 0.25 mg y didrogesterona 5 mg se han usado previamente en regímenes de HRT interrumpidos continuos . Descripción Detallada de la Invención El propósito de esta invención es proporcionar un producto de HRT de baja dosis bifásico nuevo, que contiene una dosis baja de estrógenos conjugados y la progestina, trimegestona (TMG) . Esta invención proporciona un método para tratar o inhibir los trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica que necesite del mismo, que comprende proporcionar a la mujer una dosis diaria de 0.1 hasta 0.45 mg estrógenos conjugados continuamente a través de un ciclo de 28 días, y una dosis diaria desde 0.005 hasta 0.25 mg de trimegestona iniciando el día 11-19 del ciclo de 28 días y continuando hasta el final del ciclo de 28 días. Esta invención puede describirse como un régimen bifásico, en que dura los días 1 hasta 10-18 (primera fase) del ciclo, los estrógenos conjugados proporcionan trimegestona, y durante los días 11-19 hasta 28 del ciclo (segunda fase) , se proporciona una combinación de estrógenos conjugados más trimegestona. La dosis se proporciona preferiblemente como una composición farmacéutica para tratarse en el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos que comprende estrogenos conjugados durante la primera fase y una combinación de estrogenos conjugados y TMG durante la segunda fase. Esta invención proporciona además un paquete farmacéutico que contiene las unidades de dosis diaria de estrogenos conjugados y estrogenos conjugados más TMG para administración diaria. Los estrogenos conjugados pueden ser un estrógeno conjugado sencillo, o pueden consistir de mezclas de varios estrogenos conjugados. Se describen numerosos estrogenos conjugados en la literatura o están comercialmente disponibles que son capaces de formularse para usarse en esta invención ya sea como un estrógeno unitario, o pueden mezclarse junto con otros estrogenos sintéticos y/o naturales. Los estrogenos conjugados también pueden contener otros compuestos esteroidales o no esteroidales , que pueden o no, contribuir al efecto biológico general. Tales compuestos incluyen pero no se limitan a, estrogenos no conjugados, androstanos, y pregnanos . Los estrogenos conjugados preferidos para usarse en esta invención son PREMARIN (estrogenos de equino conjugados, USP) y CENESTIN (estrogenos conjugados sintéticos, A) . Los PREMARIN (tabletas de estrogenos conjugados, USP) para administración oral contienen una mezcla de estrogenos que se obtiene exclusivamente de fuentes naturales, que se presentan como las sales de sodio de sulfatos de estrogenos solubles en agua mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas. Esta es una mezcla de sulfato de estrona de sodio y sulfato de equilina de sodio, y al menos los siguientes ocho compuestos concomitantes, también como conjugados de sulfato de sodio: 17a-dihidroequilina, 17a-estradiol , ?8 , 9-dehidroestrona, 17ß-dihidroequilina, 17p-estradiol , equilenina, 17a-dihidroequilenina, y 17p-dihidroequilenina . La PREMARIN se indica en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia; tratamiento de atrofia vulvar y vaginal; y prevención de osteoporosis , así como otras indicaciones aprobadas para productos de estrogenos. Las tabletas CENESTIN (estrogenos conjugados sintéticos, A) para administración oral contienen una mezcla de 9 substancias estrogénicas sintéticas: sulfato de estrona de sodio, sulfato de 17a-dihidroequilino de sodio, sulfato de 17a-estradiol de sodio, sulfato de equilenino de sodio, sulfato de 17a-dihidroequilenina de sodio, sulfato de equilina de sodio, sulfato de 17p-dihidroequilina de sodio, sulfato de 170-estradiol de sodio, sulfato de 17a-dihidroequilenina de sodio. CENESTIN se indica en el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia. La trimegestona, es una progestina sintética que tiene el nombre químico 17ß- { (S) 2 -hidroxipropanoil } - 17-metil -estra-4 , 9-dien-3 -ona . PREMARIN, y CENESTIN están disponibles de fuentes comerciales (Wyeth-Ayert-PRE ARIN; Duramed- CENESTIN) . El TMG se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente de E.U.A No. 5,399,685, que se incorpora aquí como referencia . Se prefiere que la dosis de estrógenos conjugados sea la misma durante la primera fase y la segunda fase. Durante la segunda fase, se prefiere que la dosis diaria de TMG sea de aproximadamente 0.2 veces la dosis de estrógenos conjugados. Por ejemplo, durante la segunda fase, es particularmente preferido que la dosis diaria de estrógenos conjugados sea de 0.25 mg, y la dosis diaria de TMG sea de 0.05 mg. Otra dosis diaria preferida de estrógenos conjugados son 0.3 y 0.45 mg. Se prefiere que la primera fase sea de 16 días de duración (días 1-16) y la segunda fase sea de 12 días de duración (días 17-28) por un ciclo de 28 días. Esta invención también cubre regímenes secuenciales en los cuales el ciclo se define como un ciclo de 30 días. En tales casos se prefiere que la primera fase (estrógenos conjugados) sea desde los días 1 a 10-20 y la segunda fase (estrógenos conjugados más TMG) es desde los días 11-21 a 30 por ciclo de 30 días. Las preferencias de dosis son iguales independientemente si el ciclo es de 28 o 30 días. Esta invención también cubre ciclos que se definen por tener duraciones diferentes a 28 o 30 días, la duración de las fases para tales ciclos se puede extrapolar de las duraciones definidas para el ciclo de 2B días. Como se usa de conformidad con esta invención, el termino trastorno menopáusico o posmenopáusico se refiere a condiciones trastornos o estados de enfermedad que provocan al menos parcialmente, una producción disminuida de estrógenos que sucede durante las etapas perimenopáusicas , menopáusicas o postmenopáusicas en la vida de la mujer. Tales trastornos incluyen típicamente pero no se limitan a uno o más de atrofia vaginal y vulvar, inestabilidad vasomotora y incontinencias urinaria, y riesgo creciente de desarrollo de osteoporosis , enfermedad cardiovascular, y enfermedades relacionadas con el daño oxidante de radicales libres. Como se usa en la presente, menopáusica también incluye condiciones de producción disminuida de estrógenos que pueden provocarse quirúrgicamente o químicamente por un estado de enfermedad que conduce a la disminución prematura o cese de la función ovárica. El término "diario" significa que la dosis se va a administrar, al menos una vez al día. La frecuencia se puede preferir que sea una vez al día pero puede ser una vez más al día con tal de que no se exceda ninguna dosis diaria especificada . El término "combinación" de estrógenos conjugados y TMG significa que la dosis diaria de cada uno de los componentes de la combinación se administra durante el día del tratamiento. Los componentes de la administración se administran preferiblemente al mismo tiempo ya sea como una forma de dosis unitaria que contiene ambos componentes o como unidades de dosis separadas; los componentes de la combinación se pueden administrar en diferentes momentos durante el día con tal de que se alcance la dosis diaria deseada. El término "continuo e interrumpido" significa que no hay interrupción en el régimen de tratamiento durante el periodo de tratamiento. Así la administración continua sin interrupción significa que el régimen se administra al menos una vez al día durante el periodo completo de tratamiento. Se espera que el periodo de tratamiento para los estrógenos conjugados bifásicos y el régimen TMG será por al menos de 28 días, preferiblemente 120 días y más preferiblemente tanto como tratamiento de largo plazo, y posiblemente indefinido como una de las razones primarias para administrar combinaciones de estrógenos conjugados y TMG es tratar o inhibir los trastornos menopáusicos o posmenopáusicos . Los periodos de tratamiento también pueden variar dependiendo de los síntomas a tratarse. Por ejemplo, para el tratamiento de los síntomas vasomotores se prefiere que el tratamiento pueda durar desde un mes a varios años dependiendo de la severidad y duración de los síntomas. La evaluación del médico junto con la interacción del paciente ayudarán a la determinación de la duración del tratamiento. Para el tratamiento o inhibición de la osteoporosis, se prefiere que el periodo del tratamiento pueda durar desde seis meses a varios años o indefinidamente. Esta invención también cubre tratamientos de corto plazo o tratamientos de un término finito que puedan ser menores a 28 días de un periodo de tratamiento preferido. Se anticipa que un paciente pueda omitir u olvidar tomar una o unas cuantas dosis durante el curso del régimen de tratamiento sin embargo, tal paciente se considera todavía que recibe una administración continua ininterrumpida. El término "dosis diaria fija" significa que la misma dosis se da cada día durante la fase particular del periodo de tratamiento. Un aspecto de esta invención también cubre situaciones en las cuales una dosis diaria fija de los estrógenos conjugados o estrógenos conjugados más la combinación TMG no se da cada día durante una fase dada el periodo de tratamiento. Por ejemplo, la dosis puede necesitar ajustarse a un paciente (ya sea arriba o abajo) , para lograr el efecto deseado durante la mitad de un periodo de tratamiento. Para un ciclo de tratamiento de 28 días el término primera fase significa el periodo del tiempo desde el día 1 hasta el día 10-18 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Se prefiere que la primera fase sea del día 1 al día 16 del ciclo de tratamiento de 28 días. Para un ciclo de tratamiento de 30 días el término "primera fase" significa el periodo de tiempo del día 1 al día 10-20 del ciclo de tratamiento de 30 días. Para un ciclo de tratamiento de 28 días el término "segunda fase" significa el periodo de tiempo del día 11-19 al día 28 del ciclo de tratamiento de 28 días. Se prefiere que la segunda fase sea del día 17 al 28 del ciclo de tratamiento. Para un ciclo de tratamiento de 30 días el término "segunda fase" significa el periodo del tiempo del día 11-21 al día 30 del ciclo de tratamiento de 30 días. El término "suministrar" con respecto a suministrar una dosis de uno o ambos de uñó de los componentes de esta invención, significa administrar directamente tal componente de esta invención, o administrar un profármaco derivado o análogo que formará la cantidad equivalente del componente dentro del cuerpo. Se prefiere que los estrógenos conjugados y los estrógenos conjugados más las combinaciones TMG de esta invención se suministren oralmente. Las dosis específicas de los estrógenos conjugados y los estrógenos conjugados más combinaciones TMG de esta invención que se describen en- la presente son dosis orales. Esta invención proporciona continua e ininterrumpidamente cada día durante una primera fase, una dosis diaria de 0.1 hasta 0.45 mg estrógenos conjugados, y cada día durante una segunda fase una combinación de una dosis diaria de 0.1 hasta 0.45 mg estrógenos conjugados más una dosis diaria desde 0.005 mg hasta 0.25 mg de trimegestona que es útil en el tratamiento o inhibición de los trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas , postmenopáusicas . Más particularmente, las combinaciones aquí descritas son útiles en el tratamiento o inhibición de atrofia vaginal o vulvar vaginitis atrófica, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, orina frecuente, incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario, síntomas vasomotores, incluyendo bochornos, mialgia, artralgia, insomnio, irritabilidad y similares, se inhiben o se retarda la desmineralización de los huesos, se incrementa la densidad mineral de los huesos y se trata o inhibe la osteoporosis . Las combinaciones de esta invención también ejercen un efecto cardioprotector en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas, y postmenopáusicas y son por lo tanto útiles en disminuir el colesterol, Lp(a) y los niveles LDL, inhibir o tratar la hipercolesteremia, hiperlipidemia , enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad vascular periférica réstenosis y vasoespasmo, e inhibir el daño en la pared vascular de eventos celulares que conducen a un daño vascular mediado por lo inmune . Las combinaciones de esta invención son antioxidantes y por lo tanto son útiles en inhibir los trastornos o estados de enfermedad que involucren radicales libres. Más particularmente, las combinaciones de esta invención son útiles en el tratamiento o inhibición de una participación de los radicales libres en el desarrollo de cánceres, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedad autoinmunes, distensión respiratoria, enfisema, prevención de lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, esclerosis lateral amiotrófica, efectos de envejecimiento, síndrome de distensión respiratoria adulta, trauma del sistema nervioso central y apoplejía o lesión durante procedimiento de reperfusión. Las combinaciones de esta invención son útiles en el tratamiento o inhibición de demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer, proporcionando una neuroprotección o un aumento de la cognición. Los estrógenos y trimegestona conjugado descritos de esta invención pueden formularse ya sea como tabletas separadas o como una tableta de combinación unitaria. Cualquiera de los componentes o la combinación puede formularse pura o puede combinarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para la administración. Por ejemplo, los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sacarosa, y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles , tensoactivos no iónicos, y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, como sean apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes regularmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas pueden incluir ventajosamente agentes tales como saborizantes , agentes colorantes, agentes conservadores, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas, y cápsulas de relleno líquido o relleno duro. La administración oral de los compuestos se prefiere. En el Physicians' Desk Reference, PREMARIN, se describe como que contiene calcio, fosfato tribásico, sulfato de calcio, cera carnauba, celulosa, monooleato de glicerilo, lactosa, estearato de magnesio, metil celulosa, capa vidriosa farmacéutica, polietilen glicol, ácido esteárico sacarosa y dióxido de titanio como ingredientes inactivos. Esta sería una formulación típica para PREMARIN. CENESTIN se describe como que contiene etil celulosa, hidroxipropil celulosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, polietilen glicol, polisorbato 80, almidón pregelatinizado, dióxido de titanio, y citrato de trietilo como ingredientes inactivos. Esta sería una formulación típica para CENESTIN. Las formulaciones que cubre CENESTIN se describen en la patente de E.U. No. 5,908,638, que se incorpora en la presente para referencia. El TMG puede formularse de un número de formas, que incluyen una cobertura que consiste de una película o cobertura de azúcar, sobre un núcleo inerte, como se describe en la patente E.U. No. 5,759,577, que se incorpora en la presente para referencia. Los estrógenos conjugados y TMG pueden formularse de un número de formas para proporcionar una forma de dosis de combinación sencilla. Los estrógenos conjugados pueden incorporarse dentro del núcleo de una tableta comprimida y la progestina puede colocarse en una cobertura que consiste de una película o una cobertura de azúcar, como se describe en la patente de E.U. No. 5,547,948 se incorpora en la presente como referencia. Las tabletas descritas en la patente de E.U. No. 5,547,948 son apropiadas para la formulación de los estrógenos conjugados y TMG descrito en esta invención como una tableta unitaria. La patente E.U. No. 5,908,638 se incorpora en la presente para referencia, también describe tabletas de combinación que son apropiadas para la formulación de los estrógenos conjugados y TMG descritos en esta invención como tabletas unitarias. Los estrógenos conjugados pueden formularse en un núcleo que contiene los estrógenos conjugados, y varios componentes que incluyen alcohol, hidroxipropilmetil celulosa monohidrato de lactosa, estereato de magnesio, y almidón. El núcleo puede cubrirse con un recubrimiento hecho de los componentes tales como etil celulosa, y citrato de trietilo. Ambos componente pueden incorporarse en el núcleo de la tableta comprimida o el recubrimiento de la tableta formulado para mantener la estabilidad del fármaco y proporcionar una biodisponibilidad oral adecuada. Por ejemplo, la progestina puede micronizarse . Los estrógenos conjugados pueden incorporarse en granulos, esteroides u otras formas de multipartículas, y, si es necesario recubrirse para proporcionar una estabilidad adecuada. Estas multipartículas pueden combinarse, en las proporciones apropiadas, con una mezcla en polvo, granulación o multipartículas que contiene la progestina e incorporarse en cápsulas de gelatina dura. Las tabletas de los estrógenos conjugados o TMG también pueden cortarse en piezas, o molerse y colocarse en cápsulas para la administración que no están comercialmente disponibles específicamente . Esta invención también proporciona un paquete de dosis farmacéutico que contiene cualquier número de unidades de dosis farmacéuticas diarias. Preferiblemente, y convencionalmente , el paquete contiene 28 tabletas o múltiplos de la misma. El paquete deberá indicar que las unidades de dosis se tomarán consecutivamente en una base diaria hasta que el periodo de tratamiento haya finalizado o hasta que el paquete se haya terminado. El siguiente paquete deberá iniciar al siguiente día consecutivo. Para combinaciones que contienen una tableta de dosificación unitaria que contiene ambos estrógenos conjugados TMG, es preferible que el paquete contenga una tableta que corresponda a cada día de administración. Para combinaciones que contienen unidades de dosis separadas de estrógenos conjugados y TMG, se prefiere que tableta de ambos corresponda a cada día dado de administración, como se indica en el empaque de la pildora. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un método de tratamiento o inhibición de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos en mujeres perimenopáusicas , menopáusicas o postmenopáusicas que necesiten del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1 - 0.45 mg de estrógenos conjugados, en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 de ciclo de tratamiento, y una segunda fase de combinación de dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005-0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día siguiente de completar la primera fase. ' - 2. Un método para tratar o inhibir síntomas vasomotores en mujeres perimenopáusicas, menopáusicas, o postmenopáusicas que necesiten del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005-0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
3. Un método para inhibir o retardar la desmineralización ósea o. tratar o inhibir la osteoporosis en una mujer perimenopáusica , menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días de un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
4. Un método para tratar o inhibir la atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica; secado vaginal; prurito; dispareunia ; disuria; orinado frecuente, incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario, en una mujer perimenopáusica, menopáusica, postmenopáusica , que necesite del mismo caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados, en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
5. Un método para reducir los niveles de colesterol, Lp(a) o LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia ; hiperlipidemia , enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad vascular periférica, restenosis, vasoespasmo, o inhibir el daño a la pared vascular de eventos celulares que llevan al daño vascular mediado por lo inmune, en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
6. Un método para tratar o inhibir el involucramiento de radical libre en el desarrollo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, distensión respiratoria, enfisema, prevención de lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, soriasis, lupus eritematoso sistémico esclerosis lateral amiotrófica, efectos de enve ecimiento, síndrome de tensión respiratoria adulta, trauma del sistema nervioso central y aplopejía, o lesión durante procedimientos de reperfusión en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona , en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
7. Un método para tratar o inhibir demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionar neuroprotección o inhibir la cognición en una mujer perimenopáusica , menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, . una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados, en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase. .
8. Un método para minimizar o reducir los niveles de dolor de mama en una mujer que recibe terapia de reemplazo hormonal, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días en un ciclo de tratamiento de 28 días una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la fase.
9. Un método para minimizar el manchado y sangrado de ruptura; o mejorar la amenorrea en una mujer que recibe terapia de reemplazo hormonal, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días en un ciclo de tratamiento de 28 días una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrégenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona , en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
10. Un método para incrementar la densidad mineral ósea en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo, caracterizado porque comprende proporcionar oralmente a la mujer continuamente e ininterrumpidamente durante 28 días sobre un ciclo de tratamiento de 28 días, una primera fase de una dosis diaria de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
11. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los estrógenos son estrógenos de equino conjugados, USP.
12. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos conjugados es la misma para la primera y segunda fase.
13. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es de alrededor de 0.2 veces la dosis diaria de estrógenos conjugados.
14. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la duración de la primera fase es de 16 días.
15. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos conjugados es de 0.25 y la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es 0.05 mg.
16. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos A.
17. Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento o' inhibición de trastornos menopáusicos , o posmenopáusicos en una mujer perimenopáusica , menopáusica postmenopáusica, que necesite del mismo caracterizado porque comprende una dosis de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona y un portador farmacéutico.
18. Una unidad de dosis farmacéutica, caracterizada porque comprende una dosis de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona , y un portador farmacéutico .
19. La unidad de composición o dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizada porque los estrógenos conjugados son estrógenos de equino conj ugado , USP .
20. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 hasta 19, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos conjugados es la misma para la primera y segunda fase.
21. La composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 hasta 19, caracterizada porque la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es de alrededor de 0.2 veces la dosis diaria de estrógenos conjugados.
22. La composición farmacéutica o unidad de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 hasta 21, caracterizada porque la duración de la primera fase es de 16 días-.
23. La composición farmacéutica o unidad de dosis de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 hasta 19, caracterizada porque la dosis de estrógenos conjugados es de 0.25 mg y la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es 0.'05 mg .
24. La composición farmacéutica o unidad de dosis de conformidad con las reivindicaciones 17, 18 y 20 hasta 23, caracterizada porque los estrogenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
25. Un empaque farmacéutico para usarse en el tratamiento o inhibición de trastorno menopáusicos o posmenopáusicos , caracterizado porque comprende una primera fase de una dosis diaria oral de 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados, en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.1-0.45 mg de estrógenos conjugados y 0.005 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la primera fase.
26. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos de equino conjugado USP.
27. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 25 ó 26, caracterizado porque la dosis diaria de estrógenos conjugados es la misma para la primera y segunda fases.
28. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 25 ó 26, caracterizado porque la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es de alrededor de 0.2 veces la dosis diaria de estrógenos conjugados.
29. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 25 hasta 28, caracterizado porque la duración de la primera fase es de 16 días.
30. El empaque farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 25 ó 26, caracterizada porque la dosis de estrógenos conjugados es de 0.25 mg y la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es 0.05 mg.
31. El empaque farmacéutico de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 25 y 27 hasta 30, caracterizado porque los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
32. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona en la manufactura de una composición farmacéutica o unidad de dosis como se define cualesquiera de las reivindicaciones 17 y 18.
33. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona en la manufactura de un empaque farmacéutico de conformidad con- la reivindicación 25 para el tratamiento de trastornos menopáusicos o posmenopáusicos .
34. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, para el tratamiento o inhibición de síntomas vasomotores en una mujer perimenopáusica , menopáusica o postmenopáusica que necesite del mismo.
35. El uso de ios estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33 para tratar o inhibir en una mujer perimenopáusica menopáusica o postmenopáusica que necesite del mismo.
36. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, para tratar la atrofia vaginal o vulvar; vaginitis atrófica, secado vaginal, prurito, dispareunia, disuria, orinado frecuente incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica que necesite del mismo.
37. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33 para reducir los niveles de colesterol, Lp(a) o LDL; inhibir o tratar la hipercolesteremia; hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad vascular periférica restenosis vasoespasmo, o inhibir el daño a la pared vascular de eventos celulares que llevan a un daño vascular por lo inmune, en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo.
38. El uso de conjugados de estrógenos y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 o 33, para tratar o inhibir el involucramiento de un radical libre en el desarrollo de cáncer, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, envejecimiento, trastornos inflamatorios, enfermedad vascular periférica, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, distensión respiratoria, enfisema, prevención de lesión por reperfusión, hepatitis viral, hepatitis activa crónica, tuberculosis, soriasis, lupus eritematoso sistémico esclerosis lateral amiotrófica efectos de envejecimiento, síndrome de distensión respiratoria adulta, trauma del sistema nervioso central y apoplejía, o lesión durante procedimientos de reperfusión en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo.
39. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, para tratar o inhibir demencias, trastornos neurodegenerativos, y enfermedad de Alzheimer; proporcionar neuroprotección o aumento de la cognición en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo.
40. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, para minimizar o "reducir niveles de dolor de mama en una mujer que recibe la terapia de reemplazo de hormona.
41. El uso de los estrógenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, para minimizar el manchado o sangrado total; o realizar amenorrea en una mujer que recibe la terapia de reemplazo de hormona.
42. El uso de los estrogenos conjugados y trimegestona de conformidad con la reivindicación 32 ó 33, para incrementar la densidad mineral ósea en una mujer perimenopáusica, menopáusica, o postmenopáusica que necesite del mismo.
43. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 32 hasta 42, en donde los estrogenos conjugados son estrogenos de equino conjugados, USP.
44. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 32 hasta 43, en donde la dosis diaria de estrogenos conjugados es la misma para la primera y segunda fases .
45. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 32 hasta 43, en donde la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es de alrededor de 0.2 veces la dosis diaria de estrogenos conjugados.
46. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 32 hasta 45, en donde la duración de la primera fase es de 16 días.
47. El uso de conformidad con cualesquiera de las . reivindicaciones 32 hasta 43, en donde la dosis diaria de estrogenos conjugados es de 0.25 mg y la dosis diaria de trimegestona en la segunda fase es de 0.05 mg.
48. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 32 hasta 42 y 44 hasta 46, en donde los estrógenos conjugados son estrógenos conjugados sintéticos, A.
49. Un empaque farmacéutico para usarse en el tratamiento o inhibición de trastorno menopáusicos o posmenopáusicos , en particular como se define de conformidad con la reivindicación 2 hasta 10, en una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica que necesite del mismo, al proporcionar una administración diaria ininterrumpida continua de una dosis diaria oral, caracterizado porque comprende colocar en asociación una pluralidad unidades de dosis farmacéutica a tomarse continuamente e ininterrumpidamente durante un ciclo de tratamiento que comprende: una primera fase de una dosis diaria de 0.625 mg de estrógenos conjugados en donde la misma dosis de estrógenos conjugados se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando el día 1 del ciclo de tratamiento, y una segunda fase de una combinación de una dosis diaria 0.625 mg de estrógenos conjugados y 0.0625 - 0.25 mg de trimegestona, en donde la misma dosis de la combinación se proporciona durante 10-18 días del ciclo de tratamiento, iniciando al día siguiente de completar la fase.
50. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la primera fase es desde los días 1 hasta 10-20; y la segunda fase es de los días 11-21 hasta 30 en un ciclo de tratamiento de 30 días.
51. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 49 ó 50, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos de equino conjugados, USP.
52. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 49 a 51, caracterizado porque la dosis diaria de trimegestona durante la segunda fase es 0.25 mg .
53. El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 49 a 51, caracterizado porque la dosis diaria de trimegestona durante la segunda fase es 0.125 mg. 5 . El empaque farmacéutico de conformidad con la reivindicación 49 ó 47 hasta 53, caracterizado porque los estrogenos conjugados son estrogenos conjugados sintéticos, A.