JP3441459B2 - ホルモン補充のための薬剤の調整方法 - Google Patents
ホルモン補充のための薬剤の調整方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
米国だけで、４千万人の以上の女性が閉経期に入って
いる。最後の月経期間を終えた女性の余命は約28年であ
り、1982年の研究は、これらの女性の約75乃至85％がエ
ストロゲン欠乏症にかかることを指摘している（Hammon
d et al.,Fertil.Steril.37（１）:5−25,1982）。卵巣
不全の開始を迎えた女性の最も多い苦情の一つは「のぼ
せ」又は血管運動神経症候群である。これは、突然始ま
って通常は数分間続く火照りを特徴とし、外見に現れる
紅潮から看取されることが多く、又、目眩、吐き気、頭
痛、動悸及び発汗を伴うことが多い。これらの女性の90
％を超える者の症状を改善するために、適切なエストロ
ゲン補充が提案されてきた。
いる。最後の月経期間を終えた女性の余命は約28年であ
り、1982年の研究は、これらの女性の約75乃至85％がエ
ストロゲン欠乏症にかかることを指摘している（Hammon
d et al.,Fertil.Steril.37（１）:5−25,1982）。卵巣
不全の開始を迎えた女性の最も多い苦情の一つは「のぼ
せ」又は血管運動神経症候群である。これは、突然始ま
って通常は数分間続く火照りを特徴とし、外見に現れる
紅潮から看取されることが多く、又、目眩、吐き気、頭
痛、動悸及び発汗を伴うことが多い。これらの女性の90
％を超える者の症状を改善するために、適切なエストロ
ゲン補充が提案されてきた。
その他にも、慢性的低エストロゲン症の多くの閉経後
症状があり、その最も深刻なものに、オステオポローシ
ス及び虚血性心臓病がある。60才を超える女性の25％も
の者が、エストロゲン欠乏に関連したオステオポローシ
スの結果、脊髄圧縮骨折を経験し、50％もの者が75才ま
でに推骨骨折を経験している。高齢者の腰骨骨折の内、
相当数はオステオポローシスに起因している。1980年
に、メーヨクリニック（Mayo Clinic）で行われた研究
は、骨折による入院費用が年間10億ドルを超えると算定
している（Gallagher et al.,Clin.Ortho.,150:163,198
0）。
症状があり、その最も深刻なものに、オステオポローシ
ス及び虚血性心臓病がある。60才を超える女性の25％も
の者が、エストロゲン欠乏に関連したオステオポローシ
スの結果、脊髄圧縮骨折を経験し、50％もの者が75才ま
でに推骨骨折を経験している。高齢者の腰骨骨折の内、
相当数はオステオポローシスに起因している。1980年
に、メーヨクリニック（Mayo Clinic）で行われた研究
は、骨折による入院費用が年間10億ドルを超えると算定
している（Gallagher et al.,Clin.Ortho.,150:163,198
0）。
長期的ホルモン補充療法は、閉経後の女性及び他のエ
ストロゲン欠損の見られる女性に共通している。しか
し、子宮を持つ女性にとって、これはより複雑な問題で
ある。エストロゲン療法は、エストロゲンによって誘発
される子宮内膜の頻発する「抑制できない」増殖に起因
する子宮内膜癌の発生率増加と密接に関連している。規
則的なプロゲスチンの投与は、反増殖効果により、エス
トロゲンによる子宮内膜への頻繁な刺激を抑制し、エス
トロゲン投与を受けている閉経後の女性の子宮内膜癌腫
発生率を数倍低減させているようだ（Barbieri et al.,
Menopause Management,July/August 1992,12−24）。し
かしながら、エストロゲンとプロゲスチンの併用は、不
都合な子宮出血を誘発し、そのことが患者の応諾率を低
下させている。又、エストロゲンの心臓血管に対する有
用性がプロゲスチンによって最小化され得るという問題
もある（Speroff,Current Trends in Estrogen Replace
ment Therapy,1986）。それにも拘らず、エストロゲン
とプロゲスチンの順次又は同時投与療法は、子宮を持つ
閉経後の女性のホルモン補充治療に現在、最も多く利用
されている。子宮を持たない女性は、上記事情に拘ら
ず、エストロゲンだけで適切に治療されている。
ストロゲン欠損の見られる女性に共通している。しか
し、子宮を持つ女性にとって、これはより複雑な問題で
ある。エストロゲン療法は、エストロゲンによって誘発
される子宮内膜の頻発する「抑制できない」増殖に起因
する子宮内膜癌の発生率増加と密接に関連している。規
則的なプロゲスチンの投与は、反増殖効果により、エス
トロゲンによる子宮内膜への頻繁な刺激を抑制し、エス
トロゲン投与を受けている閉経後の女性の子宮内膜癌腫
発生率を数倍低減させているようだ（Barbieri et al.,
Menopause Management,July/August 1992,12−24）。し
かしながら、エストロゲンとプロゲスチンの併用は、不
都合な子宮出血を誘発し、そのことが患者の応諾率を低
下させている。又、エストロゲンの心臓血管に対する有
用性がプロゲスチンによって最小化され得るという問題
もある（Speroff,Current Trends in Estrogen Replace
ment Therapy,1986）。それにも拘らず、エストロゲン
とプロゲスチンの順次又は同時投与療法は、子宮を持つ
閉経後の女性のホルモン補充治療に現在、最も多く利用
されている。子宮を持たない女性は、上記事情に拘ら
ず、エストロゲンだけで適切に治療されている。
子宮を持つ女性に対するエストロゲン及びプロゲスチ
ンの併用補充療法は全体としては有益であると知られて
いるが、この治療法に対する患者の応諾率は極めて低
い。それは、大抵の女性が月経による出血の停止を閉経
期に起こる当たり前のこととして受け入れようという時
期に、この治療が、予期しない出血や循環治療による退
行（withdrawal）月経出血のような副作用をもたらすか
らである。これらの副作用は、全治療期間中に亘って続
くことがあり、その期間はその後の全生涯に当たること
もある。エストロゲン補充治療の主要な利点が維持さ
れ、且つ、子宮出血がなくてエストロゲンによる子宮内
膜の増殖が抑制されるならば、利用者の満足感も応諾率
も大きく増大する筈である。
ンの併用補充療法は全体としては有益であると知られて
いるが、この治療法に対する患者の応諾率は極めて低
い。それは、大抵の女性が月経による出血の停止を閉経
期に起こる当たり前のこととして受け入れようという時
期に、この治療が、予期しない出血や循環治療による退
行（withdrawal）月経出血のような副作用をもたらすか
らである。これらの副作用は、全治療期間中に亘って続
くことがあり、その期間はその後の全生涯に当たること
もある。エストロゲン補充治療の主要な利点が維持さ
れ、且つ、子宮出血がなくてエストロゲンによる子宮内
膜の増殖が抑制されるならば、利用者の満足感も応諾率
も大きく増大する筈である。
本発明の本質は、抗黄体ホルモンの反増殖作用、即
ち、ホルモン補充治療における子宮内膜増殖の抑制機能
に基づいている。抗黄体ホルモンによる反増殖作用自体
は既に知られている（Gravanis et al.,J Clin Endocri
nol Metab,60:156,1986;Wolf et al,Fertil Steril,52:
1055,1989）。しかし、閉経期の女性に対するホルモン
補充治療（少なくとも20日間に亘る）におけるこの作用
の治療上の効果は、これまで認識されていなかった。
ち、ホルモン補充治療における子宮内膜増殖の抑制機能
に基づいている。抗黄体ホルモンによる反増殖作用自体
は既に知られている（Gravanis et al.,J Clin Endocri
nol Metab,60:156,1986;Wolf et al,Fertil Steril,52:
1055,1989）。しかし、閉経期の女性に対するホルモン
補充治療（少なくとも20日間に亘る）におけるこの作用
の治療上の効果は、これまで認識されていなかった。
長期のエストロゲン補充治療中に抗黄体ホルモンを投
与することで子宮内膜の増大（増殖）を無くすことがで
き、このことは、子宮内膜癌腫の恐れを減少させると思
われ（プロゲスチンの使用によっても減少する）、プロ
ゲスチン投与による場合と異なり、閉経後の女性間で治
療の応諾率を顕著に低下させる原因となっている望まし
くない膣出血を回避できると思われる。更に、抗黄体ホ
ルモンにエストロゲンを加えることは、上記利点をもた
らすことに加えて、エストロゲン補充治療による骨保護
効果を減殺することがない。これらの治療上の利点はプ
ロゲスチン投与による合併症を招くことなく達成するこ
とができ、本発明では、このような合併症は全て排除さ
れている。
与することで子宮内膜の増大（増殖）を無くすことがで
き、このことは、子宮内膜癌腫の恐れを減少させると思
われ（プロゲスチンの使用によっても減少する）、プロ
ゲスチン投与による場合と異なり、閉経後の女性間で治
療の応諾率を顕著に低下させる原因となっている望まし
くない膣出血を回避できると思われる。更に、抗黄体ホ
ルモンにエストロゲンを加えることは、上記利点をもた
らすことに加えて、エストロゲン補充治療による骨保護
効果を減殺することがない。これらの治療上の利点はプ
ロゲスチン投与による合併症を招くことなく達成するこ
とができ、本発明では、このような合併症は全て排除さ
れている。
従って、本発明の目的は、不都合な子宮出血を招くこ
とがなく、エストロゲン補充治療による有利な特性を損
なうこともなく、エストロゲンに起因する子宮内膜の増
殖を抑制することができる方法を提供することにある。
本発明の以上の目的及び他の目的は、以下の詳細な説明
から、当該技術分野に属する通常の知識を有する者に明
らかとなろう。
とがなく、エストロゲン補充治療による有利な特性を損
なうこともなく、エストロゲンに起因する子宮内膜の増
殖を抑制することができる方法を提供することにある。
本発明の以上の目的及び他の目的は、以下の詳細な説明
から、当該技術分野に属する通常の知識を有する者に明
らかとなろう。
発明の概要
本発明は、広義には、ホルモン補充治療法に関するも
のである。より詳細には、エストロゲン補充治療に有効
な量のエストロゲンをそのような治療を必要とする女性
に投与し、且つ、エストロゲンに起因する子宮内膜の増
殖を抑制する量の抗黄体ホルモンをも投与することによ
って子宮出血を回避するようにした、ホルモン補充治療
法に関するものである。
のである。より詳細には、エストロゲン補充治療に有効
な量のエストロゲンをそのような治療を必要とする女性
に投与し、且つ、エストロゲンに起因する子宮内膜の増
殖を抑制する量の抗黄体ホルモンをも投与することによ
って子宮出血を回避するようにした、ホルモン補充治療
法に関するものである。
図面の簡単な説明
図面は、尿カルシウム／クレアチニン比のエストロゲ
ン依存度を示す。
ン依存度を示す。
発明の詳細な説明
本発明では、エストロゲンに起因する子宮内膜の増殖
を抑制する所定量の抗黄体ホルモンとの併用により、エ
ストロゲンを利用している。
を抑制する所定量の抗黄体ホルモンとの併用により、エ
ストロゲンを利用している。
本発明のエストロゲンに関する点は、従来のエストロ
ゲン補充治療と類似している。従って、通常のエストロ
ゲン補充治療に従来から採用されていた公知のエストロ
ゲン材料、投与量及び投与方法を本発明を実施する際に
も適用することができる。使用できるエストロゲンとし
ては、エチニルエストラジオール（ethinylestradio
l）、エストラジオール（estradiol）及びこれらのエス
テル、例えば、アセテート（acetate）、バレレート（v
alerate）又はベンゾエート（benzoate）、メストラノ
ール（mestranol）及び共役ウマエストロゲン（conjuga
ted equine estrogens）がある。エストロゲンは、活性
を示す何れかのルート、例えば経口又は経皮ルートで、
従来の方法で投与する。多くのエストロゲンは、経口で
活性を示すから、この投与ルートが好ましい。従って、
投与形態は、エストロゲンと薬学的に許容されるキャリ
アとを含む錠剤、糖衣丸、カプセル又は丸剤とすること
ができる。
ゲン補充治療と類似している。従って、通常のエストロ
ゲン補充治療に従来から採用されていた公知のエストロ
ゲン材料、投与量及び投与方法を本発明を実施する際に
も適用することができる。使用できるエストロゲンとし
ては、エチニルエストラジオール（ethinylestradio
l）、エストラジオール（estradiol）及びこれらのエス
テル、例えば、アセテート（acetate）、バレレート（v
alerate）又はベンゾエート（benzoate）、メストラノ
ール（mestranol）及び共役ウマエストロゲン（conjuga
ted equine estrogens）がある。エストロゲンは、活性
を示す何れかのルート、例えば経口又は経皮ルートで、
従来の方法で投与する。多くのエストロゲンは、経口で
活性を示すから、この投与ルートが好ましい。従って、
投与形態は、エストロゲンと薬学的に許容されるキャリ
アとを含む錠剤、糖衣丸、カプセル又は丸剤とすること
ができる。
例えば、共役（conjugated）ウマエストロゲンの投与
量は、従来のエストロゲン補充治療に実際に使用されて
いたのと同様であり、一般には、１日当たり約0.3乃至
1.2mg、好ましくは約0.625mg乃至0.9mgの範囲である。
有効な投与量の判断は、体重、年齢等の種々の肉体的要
素を勘案して、薬学の技術分野において日常的に行われ
ることであり、相当の臨床医師によって最も適切に判断
される。投与は、週一回等、周期的に行ってもよく、或
いは、毎日等、継続的に行ってもよい。後者即ち毎日の
投与の方が好ましい。その方が、治療に応じた生活習慣
ができ易く、周期的な投与スケジュールを忘れたり見過
ごしたりすることがなくなるからである。
量は、従来のエストロゲン補充治療に実際に使用されて
いたのと同様であり、一般には、１日当たり約0.3乃至
1.2mg、好ましくは約0.625mg乃至0.9mgの範囲である。
有効な投与量の判断は、体重、年齢等の種々の肉体的要
素を勘案して、薬学の技術分野において日常的に行われ
ることであり、相当の臨床医師によって最も適切に判断
される。投与は、週一回等、周期的に行ってもよく、或
いは、毎日等、継続的に行ってもよい。後者即ち毎日の
投与の方が好ましい。その方が、治療に応じた生活習慣
ができ易く、周期的な投与スケジュールを忘れたり見過
ごしたりすることがなくなるからである。
抗黄体ホルモンは、プロゲステロンレセプタ拮抗薬で
あってもよく、或いは、プロゲステロンの通常の生物学
的活性を中和する作用をもつ薬学的に適切な薬剤であっ
てもよい。好ましい抗黄体ホルモンは、プロゲステロン
レセプタ拮抗薬である。例えば、RU486は、この発明に
用いるのに特に適している。
あってもよく、或いは、プロゲステロンの通常の生物学
的活性を中和する作用をもつ薬学的に適切な薬剤であっ
てもよい。好ましい抗黄体ホルモンは、プロゲステロン
レセプタ拮抗薬である。例えば、RU486は、この発明に
用いるのに特に適している。
本発明に使用できる抗黄体ホルモンの例としては、RU
486（「ミフェプリストン（mifepristone）」,Roussel
Uclaf,Paris;米国特許第4,386,085号）、及び、「オナ
プリストン（onapristone）」（Schering Ag,Berlin;米
国特許第4,780,461号）と、下記特許及び特許出願に開
示されたステロイドとがある。即ち、米国特許第4,609,
651号、特に、化合物リロプリストン（11β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシ−プロプ−１−（Ｚ）−エンジル−4,
9（10）エストラジエン−３−オン）（lilopristone（1
1β−（４−dimethylaminophenyl）−17β−hydroxy−1
7α−（３−hydroxy−prop−１−（Ｚ）−enzyl−4,9
（10）estradien−３−one）； 米国特許出願第06/827,050号、特に、化合物11β−
（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−
（１−プロピニル）−4,9−エストラジエン−３−オン
（11β−（４−acetylphenyl）−17β−hydroxy−17α
−（１−propinyl）−4,9−estradien−３−one）及び
化合物11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１（２）−プロピニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン（11β−（４−a
cetylphenyl）−17β−hydroxy−17α−（３−hydroxy
−１（２）−propenyl）−4,9−estradien−３−on
e）；米国特許出願第07/283,632号欧州特許公開第EP−A
04042831号；及び他の抗黄体ホルモン、例えば米国特
許第4,891,368号がある。
486（「ミフェプリストン（mifepristone）」,Roussel
Uclaf,Paris;米国特許第4,386,085号）、及び、「オナ
プリストン（onapristone）」（Schering Ag,Berlin;米
国特許第4,780,461号）と、下記特許及び特許出願に開
示されたステロイドとがある。即ち、米国特許第4,609,
651号、特に、化合物リロプリストン（11β−（４−ジ
メチルアミノフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシ−プロプ−１−（Ｚ）−エンジル−4,
9（10）エストラジエン−３−オン）（lilopristone（1
1β−（４−dimethylaminophenyl）−17β−hydroxy−1
7α−（３−hydroxy−prop−１−（Ｚ）−enzyl−4,9
（10）estradien−３−one）； 米国特許出願第06/827,050号、特に、化合物11β−
（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−17α−
（１−プロピニル）−4,9−エストラジエン−３−オン
（11β−（４−acetylphenyl）−17β−hydroxy−17α
−（１−propinyl）−4,9−estradien−３−one）及び
化合物11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−17α−（３−ヒドロキシ−１（２）−プロピニ
ル）−4,9−エストラジエン−３−オン（11β−（４−a
cetylphenyl）−17β−hydroxy−17α−（３−hydroxy
−１（２）−propenyl）−4,9−estradien−３−on
e）；米国特許出願第07/283,632号欧州特許公開第EP−A
04042831号；及び他の抗黄体ホルモン、例えば米国特
許第4,891,368号がある。
抗黄体ホルモンは、薬学の技術分野で実施できること
が知られている如何なる手段をもって投与してもよい。
例えば、経口投与、貼剤による経皮投与、体内にデポー
状態に移植された不活性マトリクス内に保持することに
よる投与、或いは、抗黄体ホルモン保持して緩慢に放出
するマトリクスを膣内に留置することによる投与（米国
特許第4,597,119号、第5,088,505号等に教示がある）が
できるように、適切な抗黄体ホルモンを各投与態様に合
った形態に調整すればよい。
が知られている如何なる手段をもって投与してもよい。
例えば、経口投与、貼剤による経皮投与、体内にデポー
状態に移植された不活性マトリクス内に保持することに
よる投与、或いは、抗黄体ホルモン保持して緩慢に放出
するマトリクスを膣内に留置することによる投与（米国
特許第4,597,119号、第5,088,505号等に教示がある）が
できるように、適切な抗黄体ホルモンを各投与態様に合
った形態に調整すればよい。
抗黄体ホルモンと適当なキャリアとを含む調合薬剤
は、錠剤、カプセル、カシェ、ペレット、丸薬又は粉末
を含む固形投与形状にしてもよく、溶液、紛体、流体乳
剤、懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル
状体、ゼリーを含む局所投与形状、及び、溶液、懸濁
液、乳剤、又は乾燥粉末を含む非経口投与形状にしても
よく、何れの場合も、本発明が示す有効量の抗黄体ホル
モンを含むものとする。公知のように、活性成分である
抗黄体ホルモンは、薬学的に許容できる希釈剤、充填
剤、崩壊剤（disintegrants）、結合剤、潤滑剤、海面
活性剤、疎水性媒質、水溶性媒質、乳化剤、緩衝剤、保
湿剤、モイスチャライザ（moisturizers）、可溶化剤、
防腐剤等に加えて上述の形態の薬剤に含めることができ
る。投与の手段及び方法は、当該技術分野で公知であ
り、当業者は、種々の薬物学の文献を参照することがで
きる。例えば、“Modern Pharmaceutics",Banker ＆ Rh
odes,Marcel Dekker,Inc.1979、“Goodman ＆ Gilman's
The Pharmaceutical Basis of The rapeutics",6th Ed
ition,MacMillan Publishing Co.,New York 1980を参照
することができる。
は、錠剤、カプセル、カシェ、ペレット、丸薬又は粉末
を含む固形投与形状にしてもよく、溶液、紛体、流体乳
剤、懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル
状体、ゼリーを含む局所投与形状、及び、溶液、懸濁
液、乳剤、又は乾燥粉末を含む非経口投与形状にしても
よく、何れの場合も、本発明が示す有効量の抗黄体ホル
モンを含むものとする。公知のように、活性成分である
抗黄体ホルモンは、薬学的に許容できる希釈剤、充填
剤、崩壊剤（disintegrants）、結合剤、潤滑剤、海面
活性剤、疎水性媒質、水溶性媒質、乳化剤、緩衝剤、保
湿剤、モイスチャライザ（moisturizers）、可溶化剤、
防腐剤等に加えて上述の形態の薬剤に含めることができ
る。投与の手段及び方法は、当該技術分野で公知であ
り、当業者は、種々の薬物学の文献を参照することがで
きる。例えば、“Modern Pharmaceutics",Banker ＆ Rh
odes,Marcel Dekker,Inc.1979、“Goodman ＆ Gilman's
The Pharmaceutical Basis of The rapeutics",6th Ed
ition,MacMillan Publishing Co.,New York 1980を参照
することができる。
本発明によるホルモン補充治療法に使用するエストラ
ゲン及び抗黄体ホルモンの成分は、同一又は異なる投与
形態又は手段で併用投与することができる。例えば、同
じ錠剤の形で両者を投与するか、或いは、エストロゲン
成分は移植又はデポー方式で継続的に供給する一方、抗
黄体ホルモンの補充は定期的に経口投与することができ
る。本発明が示す成分、組成及び方法の医学的又は薬学
的用途への適用は、当業者が現在又は将来において知得
する臨床学的、医学的又は薬学的方法及び技術によって
達成することができる。
ゲン及び抗黄体ホルモンの成分は、同一又は異なる投与
形態又は手段で併用投与することができる。例えば、同
じ錠剤の形で両者を投与するか、或いは、エストロゲン
成分は移植又はデポー方式で継続的に供給する一方、抗
黄体ホルモンの補充は定期的に経口投与することができ
る。本発明が示す成分、組成及び方法の医学的又は薬学
的用途への適用は、当業者が現在又は将来において知得
する臨床学的、医学的又は薬学的方法及び技術によって
達成することができる。
調合薬剤は、日々服用できるように、一般的には少な
くとも20錠、好ましくは７の倍数の例えば28錠といった
複数の錠剤を容れたキットの形で供給することができ
る。抗黄体ホルモンが定期的に投与される場合は、複数
の、通常は少なくとも３個の隣接していない錠剤には抗
黄体ホルモンを含め、残りの錠剤にはプラシーボを含め
る。場合によっては、エストロゲンをキットの形で用意
し、抗黄体ホルモンも同じ錠剤に含めることができる。
くとも20錠、好ましくは７の倍数の例えば28錠といった
複数の錠剤を容れたキットの形で供給することができ
る。抗黄体ホルモンが定期的に投与される場合は、複数
の、通常は少なくとも３個の隣接していない錠剤には抗
黄体ホルモンを含め、残りの錠剤にはプラシーボを含め
る。場合によっては、エストロゲンをキットの形で用意
し、抗黄体ホルモンも同じ錠剤に含めることができる。
抗黄体ホルモンの投与量は、エストロゲンによる子宮
内膜の増殖を抑制する量である。これは、RU486の場
合、通常、１日約0.005乃至1mg/kgであり、好ましくは
0.05乃至0.5mg/kg mg/kgである。別の抗黄体ホルモンの
場合は、これとは異なる量が適当であろう。エストロゲ
ンと抗黄体ホルモンを毎日投与する治療法も、エストロ
ゲン及び抗黄体ホルモンの投与量を周期的に変える治療
法も、本発明の範囲に含まれる。又、１月又は数カ月毎
或いは１年又は数年毎に少量の周期的な出血が見られる
こともある。換言すれば、本発明で達成される無月経状
態（月結に似た出血が無いこと）は、実質的に達成され
ればよいのであって、必ずしも完全である必要はない。
本発明の実施例における抗黄体ホルモンの適量は、エス
トロゲンの量の場合と同様に、公知の方法を利用して、
例えば、適切な霊長類モデルの投与反応カーブを作成し
てヒトに対する適量を推定するか、適切なインヴィトロ
方式から推定するか、臨床試験によって有効性を判断す
ることによって、決定することができる。担当医師は、
適切な投与量を決定する際には、エストロゲンの場合と
同様に、体重、年齢その他の肉体的、医学的要素を考慮
することになろう。
内膜の増殖を抑制する量である。これは、RU486の場
合、通常、１日約0.005乃至1mg/kgであり、好ましくは
0.05乃至0.5mg/kg mg/kgである。別の抗黄体ホルモンの
場合は、これとは異なる量が適当であろう。エストロゲ
ンと抗黄体ホルモンを毎日投与する治療法も、エストロ
ゲン及び抗黄体ホルモンの投与量を周期的に変える治療
法も、本発明の範囲に含まれる。又、１月又は数カ月毎
或いは１年又は数年毎に少量の周期的な出血が見られる
こともある。換言すれば、本発明で達成される無月経状
態（月結に似た出血が無いこと）は、実質的に達成され
ればよいのであって、必ずしも完全である必要はない。
本発明の実施例における抗黄体ホルモンの適量は、エス
トロゲンの量の場合と同様に、公知の方法を利用して、
例えば、適切な霊長類モデルの投与反応カーブを作成し
てヒトに対する適量を推定するか、適切なインヴィトロ
方式から推定するか、臨床試験によって有効性を判断す
ることによって、決定することができる。担当医師は、
適切な投与量を決定する際には、エストロゲンの場合と
同様に、体重、年齢その他の肉体的、医学的要素を考慮
することになろう。
抗黄体ホルモンの投与は、週単位のように周期的に行
っても、継続的即ち毎日のペースで行ってもよい。毎日
投与する方が、治療に応じた生活習慣ができ易く、周期
的な投与スケジュールを忘れたり見過ごしたりすること
がないから、好ましい。抗黄体ホルモンRU486の場合、
ヒトへの適切な経口投与量は、１回約0.5mg乃至10mg程
度であり、好ましくは、１日１回の投与につき約1mg乃
至5mgである。この量は、投与方式と治療を受ける者の
個性に応じて増減することができる。投与量は投与ルー
トに応じて変更することができ、その変更は、公知の技
術を利用して判定することができる。
っても、継続的即ち毎日のペースで行ってもよい。毎日
投与する方が、治療に応じた生活習慣ができ易く、周期
的な投与スケジュールを忘れたり見過ごしたりすること
がないから、好ましい。抗黄体ホルモンRU486の場合、
ヒトへの適切な経口投与量は、１回約0.5mg乃至10mg程
度であり、好ましくは、１日１回の投与につき約1mg乃
至5mgである。この量は、投与方式と治療を受ける者の
個性に応じて増減することができる。投与量は投与ルー
トに応じて変更することができ、その変更は、公知の技
術を利用して判定することができる。
本発明を更に明らかにするために、以下に具体例を示
す。但し、これらの具体例は例示に過ぎず、本発明の範
囲を限定するものではない。
す。但し、これらの具体例は例示に過ぎず、本発明の範
囲を限定するものではない。
実施例１
この研究のために、RU486を抗黄体ホルモンとして選
択し、これを、ヒトの研究の適したモデルと思われる雌
のサルに投与した。
択し、これを、ヒトの研究の適したモデルと思われる雌
のサルに投与した。
体重3.1kg乃至5.2kgで排卵による定期的な月経周期を
持つと考えられる30匹の雌のサイノモルガス（cynomolg
us）サル（マカク属（Macaca fascicularis））を、尿
の採取時を除いて食物及び水がアト・リビトゥムに（at
libitum）摂取可能な個別の檻に収容した。尿の採取
は、食物や糞による汚染を防止するため、一晩、蒸留水
を与えて絶食させた後に行われた。膣内の出血の検出
は、生理食塩水に浸した綿を棒の先端につけたものを使
用して、毎日午前６時から午前９時の間に膣スワブをす
ることによって行った。血液と尿のサンプルは、研究の
開始時、両卵巣摘出手術から10日目、治療開始から30日
目、治療開始から60日目、及び治療開始から90日目に夫
々採取した。
持つと考えられる30匹の雌のサイノモルガス（cynomolg
us）サル（マカク属（Macaca fascicularis））を、尿
の採取時を除いて食物及び水がアト・リビトゥムに（at
libitum）摂取可能な個別の檻に収容した。尿の採取
は、食物や糞による汚染を防止するため、一晩、蒸留水
を与えて絶食させた後に行われた。膣内の出血の検出
は、生理食塩水に浸した綿を棒の先端につけたものを使
用して、毎日午前６時から午前９時の間に膣スワブをす
ることによって行った。血液と尿のサンプルは、研究の
開始時、両卵巣摘出手術から10日目、治療開始から30日
目、治療開始から60日目、及び治療開始から90日目に夫
々採取した。
サルは、無作為に４つのグループに分けた。５匹のサ
ルを第１グループに入れ、これらを卵巣摘出の対象とし
た。第２グループは、１日0.15mgの共役（conjugated）
ウマエストロゲン（以下CEEという）を経口投与する15
匹のサルで構成した。第２グループは更に、夫々５匹の
サルから成る３つのサブグループに分け、夫々、30日、
60日又は90日の治療を施した。第３グループは、１日0.
15mgのCEEを経口投与すると共に、１日0.5mgの抗黄体ホ
ルモンRU486を90日間経口投与する５匹のサルで構成し
た。第４グループは、RU486の投与量が10mgである点を
除いて第３のグループと同じ治療を施す５匹のサルで構
成した。全ての薬剤は、午前６時から午前９時の間に胃
管を介して投与した。
ルを第１グループに入れ、これらを卵巣摘出の対象とし
た。第２グループは、１日0.15mgの共役（conjugated）
ウマエストロゲン（以下CEEという）を経口投与する15
匹のサルで構成した。第２グループは更に、夫々５匹の
サルから成る３つのサブグループに分け、夫々、30日、
60日又は90日の治療を施した。第３グループは、１日0.
15mgのCEEを経口投与すると共に、１日0.5mgの抗黄体ホ
ルモンRU486を90日間経口投与する５匹のサルで構成し
た。第４グループは、RU486の投与量が10mgである点を
除いて第３のグループと同じ治療を施す５匹のサルで構
成した。全ての薬剤は、午前６時から午前９時の間に胃
管を介して投与した。
表１は、治療グループ間の、退行（withdrawal）月経
と突破出血の両出血の発生を纏めたものである。
と突破出血の両出血の発生を纏めたものである。
エストロゲンのみの投与は、治療期間の長短に拘ら
ず、何れも退行（withdrawal）月経を招いた。出血期間
には大きな個体差があり、出血の開始と停止はCEE投与
の終了後、ほぼ２週間に亘っているが、平均すると５日
乃至６日であった。突破出血は、全てのグループにおい
て、無視できる程度だった。抗黄体ホルモンの追加投与
は、両方の投与について、何れの種類の出血も顕著に短
縮し、幾つかのシミ程度のものがあった他は、無月経に
近い状態が治療終了後２週間維持されていた。これは、
高投与レベルで特に顕著であった。退行（withdrawal）
出血の有無には、統計上顕著な相違があった。
ず、何れも退行（withdrawal）月経を招いた。出血期間
には大きな個体差があり、出血の開始と停止はCEE投与
の終了後、ほぼ２週間に亘っているが、平均すると５日
乃至６日であった。突破出血は、全てのグループにおい
て、無視できる程度だった。抗黄体ホルモンの追加投与
は、両方の投与について、何れの種類の出血も顕著に短
縮し、幾つかのシミ程度のものがあった他は、無月経に
近い状態が治療終了後２週間維持されていた。これは、
高投与レベルで特に顕著であった。退行（withdrawal）
出血の有無には、統計上顕著な相違があった。
図面に示したデータは、尿カルシウム／クレアチニン
比の適切な生理学的エストロゲン供給に対する鋭敏な依
存度を示している。採用されたCEE投与量は、この代謝
指標を30日、60日、90日で治療前のレベル付近に戻すの
に十分であった。ここで重要なのは、萎縮した子宮内膜
の状態及び無月経状態を達成するために抗黄体ホルモン
を付加することがエストロゲン治療の高い効果を損なわ
なかったことである。統計的には顕著でないが、一貫し
た傾向は、RU486がCEEのみの場合よりもカルシウム／ク
レアチン比を低減させたことを物語っている。
比の適切な生理学的エストロゲン供給に対する鋭敏な依
存度を示している。採用されたCEE投与量は、この代謝
指標を30日、60日、90日で治療前のレベル付近に戻すの
に十分であった。ここで重要なのは、萎縮した子宮内膜
の状態及び無月経状態を達成するために抗黄体ホルモン
を付加することがエストロゲン治療の高い効果を損なわ
なかったことである。統計的には顕著でないが、一貫し
た傾向は、RU486がCEEのみの場合よりもカルシウム／ク
レアチン比を低減させたことを物語っている。
研究で得られたデータは、このホルモン補充治療法に
エストロゲンと組み合わせて用いられた抗黄体ホルモン
が高度に有益であることを如実に示している。それは、
周期的な治療に起因する月経が回避されること、しか
も、尿で評価される強いカルシウム恒常性に対するエス
トロゲン療法の防御作用を損なわないことを示してい
る。同様に、これらのデータは、無月経を達成し得る範
囲の抗黄体ホルモンの投与量で、エストロゲンの有用性
が保持され、しかも、冠状血管、膣組織、視床下部温度
調節、デターマトロジカル（determatological）効果、
感情効果等を含む人体の増殖活動に対するエストロゲン
の有効効果を損なわないことを示している。抗黄体ホル
モンがエストロゲンに起因する腫瘍の成長及び／又はプ
ロゲスチンに起因する腫瘍の成長に抵抗するといった具
合に、抗黄体ホルモンが、エストロゲン治療と乳癌の発
生との結びつきに対抗するのであろう。
エストロゲンと組み合わせて用いられた抗黄体ホルモン
が高度に有益であることを如実に示している。それは、
周期的な治療に起因する月経が回避されること、しか
も、尿で評価される強いカルシウム恒常性に対するエス
トロゲン療法の防御作用を損なわないことを示してい
る。同様に、これらのデータは、無月経を達成し得る範
囲の抗黄体ホルモンの投与量で、エストロゲンの有用性
が保持され、しかも、冠状血管、膣組織、視床下部温度
調節、デターマトロジカル（determatological）効果、
感情効果等を含む人体の増殖活動に対するエストロゲン
の有効効果を損なわないことを示している。抗黄体ホル
モンがエストロゲンに起因する腫瘍の成長及び／又はプ
ロゲスチンに起因する腫瘍の成長に抵抗するといった具
合に、抗黄体ホルモンが、エストロゲン治療と乳癌の発
生との結びつきに対抗するのであろう。
実施例２−９
実施例１に述べた手順に従って、以下の薬剤の組み合
わせで、ホルモン補充の研究を繰り返し行った。
わせで、ホルモン補充の研究を繰り返し行った。
本発明においては、その思想及び範囲を逸脱しない範
囲で、種々の変更及び変形が可能である。ここに挙げた
種々の実施例は、例示であって、限定的なものでない。
囲で、種々の変更及び変形が可能である。ここに挙げた
種々の実施例は、例示であって、限定的なものでない。
フロントページの続き
(56)参考文献 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ,
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/567
A61K 9/20
A61K 31/566
A61P 15/00
A61P 19/08
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】その治療を必要とする女性に対しホルモン
を補充する薬剤を調整するために、プロゲスチンを投与
せずに、ホルモン補充治療に効果的な量のエストロゲン
と、エストロゲンに起因する抗黄体ホルモンの子宮内膜
増殖を抑制するのに効果的な量の抗黄体ホルモンを使用
することを特徴とする、薬剤の調整方法。 - 【請求項２】前記抗黄体ホルモンを使用した薬剤が毎日
投与される請求項１記載の薬剤の調整方法。 - 【請求項３】投与が経口で行われる請求項２記載の薬剤
の調整方法。 - 【請求項４】前記エストロゲン及び抗黄体ホルモンを使
用した薬剤が毎日投与される請求項１記載の薬剤の調整
方法。 - 【請求項５】投与が経口で行われる請求項１記載の薬剤
の調整方法。 - 【請求項６】各投与が１日約0.5mg乃至10mgの抗黄体ホ
ルモンを含む請求項１記載の薬剤の調整方法。 - 【請求項７】抗黄体ホルモンの含有量が約1mg乃至5mgで
ある請求項６記載の薬剤の調整方法。 - 【請求項８】投与形態がデポー式である請求項１記載の
薬剤の調整方法。 - 【請求項９】抗黄体ホルモンがプロゲスチンレセプタ拮
抗薬である請求項１記載の薬剤の調整方法。 - 【請求項１０】抗黄体ホルモンがRU486である請求項９
記載の薬剤の調整方法。 - 【請求項１１】抗黄体ホルモンの含有量が実質的な月経
状態を生成するのに充分である請求項１記載の薬剤の調
整方法。 - 【請求項１２】抗黄体ホルモンの含有量が投与されるエ
ストロゲンの骨保護効果を維持するものである請求項１
記載の薬剤の調整方法。 - 【請求項１３】プロゲスチンを投与することなく、その
治療を必要とする女性にエストロゲンを投与するホルモ
ン補充薬剤を調整するために、エストロゲンに起因する
子宮内膜の増殖を抑制する量の抗黄体ホルモンを使用す
る薬剤を付加することを特徴とする薬剤の調整方法。 - 【請求項１４】複数の錠剤を含み、その一部は、ホルモ
ン治療に有効な量のエストロゲンを含み、他の一部は、
エストロゲンによる子宮内幕の増殖を抑制して実質的な
無月経状態を達成する量の抗黄体ホルモンを含むことを
特徴とするキット。 - 【請求項１５】各錠剤がエストロゲンと抗黄体ホルモン
の両者を含む請求項14記載のキット。 - 【請求項１６】抗黄体ホルモンの量が0.5mg乃至10mgで
ある請求項15記載のキット。 - 【請求項１７】抗黄体ホルモンの量が約1mg乃至5mgであ
る請求項16記載のキット。 - 【請求項１８】抗黄体ホルモンがRU486である請求項17
記載のキット。 - 【請求項１９】抗黄体ホルモンの量が0.5mg乃至10mgで
ある請求項14記載のキット。 - 【請求項２０】抗黄体ホルモンの量が約1mg乃至5mgであ
る請求項14記載のキット。 - 【請求項２１】抗黄体ホルモンがプロゲスチンレセプタ
拮抗薬である請求項14記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/023,692 US5468736A (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | Hormone replacement therapy |
| US08/023,692 | 1993-02-25 | ||
| PCT/US1994/001815 WO1994018983A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Hormone replacement therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08510993A JPH08510993A (ja) | 1996-11-19 |
| JP3441459B2 true JP3441459B2 (ja) | 2003-09-02 |
Family
ID=21816657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51919494A Expired - Lifetime JP3441459B2 (ja) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | ホルモン補充のための薬剤の調整方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468736A (ja) |
| EP (1) | EP0686037B1 (ja) |
| JP (1) | JP3441459B2 (ja) |
| KR (1) | KR100248857B1 (ja) |
| AT (1) | ATE202281T1 (ja) |
| AU (1) | AU680239B2 (ja) |
| BG (1) | BG62383B1 (ja) |
| BR (1) | BR9406667A (ja) |
| CA (1) | CA2157003C (ja) |
| CZ (1) | CZ290562B6 (ja) |
| DE (1) | DE69427529T2 (ja) |
| DK (1) | DK0686037T3 (ja) |
| ES (1) | ES2159552T3 (ja) |
| FI (1) | FI953926A0 (ja) |
| GR (1) | GR3036649T3 (ja) |
| HU (1) | HU221169B1 (ja) |
| NO (1) | NO309456B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ262657A (ja) |
| PL (1) | PL176796B1 (ja) |
| PT (1) | PT686037E (ja) |
| RO (1) | RO115115B1 (ja) |
| RU (1) | RU2139056C1 (ja) |
| SK (1) | SK282921B6 (ja) |
| UA (1) | UA43842C2 (ja) |
| WO (1) | WO1994018983A1 (ja) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
| MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
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| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
| US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
| US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
| US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
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| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
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