JPH11501649A - 閉経周辺期及び閉経前期にある女性に対する徐放性避妊薬としての及びホルモン補充療法に使用する１月用注射薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は，閉経周辺期及び閉経前期にある女性に対する避妊用の、そして同時に行うホルモン補充療法に使用する医薬を製造するための活性物質としてエストロゲン及びゲスターゲンの成分を含む１月用注射薬（１月１回注射）の使用を記述する。この医薬を用いると、“天然”のエストロゲン（エチニルエストラジオールなし）がもつ確実な避妊効果、すでに開始しているエストロゲン脱欠症状に並行して行う効果的な治療、並びに骨粗鬆症の予防が達成される。

Description

【発明の詳細な説明】 閉経周辺期及び閉経前期にある女性に対する徐放性避妊薬としての及びホルモ ン補充療法に使用する１月用注射薬 この発明は，閉経周辺期及び閉経前期にある女性に対する避妊用の、そして同 時に行うホルモン補充療法に使用する医薬を製造するための活性物質としてエス トロゲン及びゲスターゲンの成分を含む１月用注射薬（１月１回用注射成分）の 使用に関する。 この発明でいう１月用注射薬とは、妊娠可能な年令にある女性の避妊用に１月 に１回注射するホルモン調剤を意味する。このホルモン調剤には、活性物質とし てゲスターゲン及びエストロゲンの成分が含まれ、そのつど十分に長い効力があ って１月間の避妊効果が得られる。いわゆるプロゲストーゲンだけの注射薬も使 用され、比較的長く避妊が保たれるが、いずれにしても月経周期の調節が悪い。 これらの１月用注射薬を最もよく代表するものにシクロフェム(Cyclofem)(HRP 112; シクロプロベラ(Cycloprovera))とメシギナ(Mesigyna)(HRP 102)がある。 前者は、ゲスターゲン成分としてメドロキシプロゲステロンアセタート 25 mg、 エストロゲン成分としてエストラジオールシピオナート ５mg を微細結晶懸濁液 中に含み、後者は、ゲスターゲン成分としてノルエチステロンエナンタート50mg 、エストロゲン成分としてエストラジオールバレラート5mg を油性溶液中に含有 する。この避妊方法を選ぶ女性は、毎月、家族計画センター又は医師を訪れて注 射を受けなければならないが、この避妊の１月用注射薬の受けはよい。膣内出血 が、月経と同様にかなり規則的に、そして予測できるように起こるので、この確 実な方法は、多くの知識階層に広く受け入れられ、その意義を高めている（Bi ennial Report 1988-1989，Research inHuman Reproduction，WHO）。 米国特許No.4,826,831から、閉経周辺期と閉経後期を含む閉経期障害（疾患） のホルモン治療方法がすでに明らかにされ、この方法は、とくにゲスターゲンと エストロゲンを組み合わせて連続的に使用する療法である。エストロゲンは、こ のときに同じように連続して、又は周期的にも、すなわち服用間隔をおいて使用 することもできる。 発明の目的に適している多数のエストロゲンとゲスターゲンが挙げられるが、 なかんずくゲスターゲンとしてノルエチステロンアセテート及びメドロキシプロ ゲステロンアセテート並びにエストラジオールバレレートも挙げられる。経口避 妊薬としても考慮される、すべてのエストロゲンとゲスターゲンが原則として使 用される。記載された処置を行えば、避妊が十分に保護されるとは、明らかには 示されていない。それ以外にノルエチステロンアセテート／エストラジオールバ レレートが、可能な組み合わせとして開示されている。 使用に供せられるゲスターゲンとエストロゲンの量は低い：１日量のゲスター ゲンは、レボノルゲストレル 0.025〜0.075 mgに相当し、１日量のエストロゲン は、エストラジオール 0.5〜2.0 mgに相当する。活性物質を経口投与する場合に 、１日に投与するエストラジオールバレレートは 0.5〜2.0 mgの範囲、ノルエチ ステロンアセテートは 0.1〜1.0 mg、そしてメドロキシプロゲステロンアセテー トは 1.0〜15.0mgである。 米国特許No.4,826,831には、上の活性物質の非経口投与をも含まれ、その方法 は、着床又は筋肉内注射によるものである。必要とされる１日用量は、活性物質 が血液路に直接に移行するために経口投 与の場合に較べていくぶん低めになる。エストロゲンの着床には、エストラジオ ールバレレート20〜100mg が挙げられる。３月用のゲスターゲン徐放製剤は、メ ドロキシプロゲステロンアセテート50〜500mg 乃至はノルエチステロンエナンテ ート20〜400 mgを含有しなければならない。 本特許は、この方法を実施するための薬学的組成にも関する。この方法により 、すでに閉経前期に始まるエストロゲンの自然減少によっておこる、例えば、顔 面潮紅、膣乾燥などの苦痛、骨粗鬆症の危険性、６０才を超える女性が心筋梗塞 を患う危険性の増加（心循環器の合併症）が効果的に対処され、しかし、ここで ゲスターゲン成分のために出血誘発が抑えられるが、子宮内膜癌の発生する危険 性は増さない。 米国特許 US-PS 4,826,831で明らかに指摘されるように、経口投与の場合、避 妊の方法には関係しない。 この発明における閉経周辺期及び閉経前期とは、“The Controversial Climac teric”，P.A.van Keep et al.，Ed.，MTP Press（1981）の９頁に記載されてい るように従来からの意味に理解されたい。 この発明の課題は、閉経周辺期及び閉経前期にある女性のために、同様に、す でにこの人生期において勧められるホルモン補充療法（Hormone Replacement Th eraie ＝ＨＲＴ）として、ＨＲＴのために必要な避妊に適する徐放医薬を使用に 供することにある。 このような閉経前期及び閉経周辺期にある女性用の医薬は、驚くべきことに１ 月用注射薬に基づいて製造できることが、今や見出された。米国特許No.4,826,8 31に記載される方法によって治療した女性の出血がまさに回避されるのに対して 、閉経周辺期乃至は閉経前期にある女性に発明の１月用注射薬を投与すると処置 期間が終わるときに月経出血が起こる。従って無月経は誘発されない。 この発明が意味する１月用注射薬は、当然のことながら、すでに冒頭に述べた 製品、並びに天然に存在するエストロゲンとゲスターゲンについて考えられる全 ての組み合わせであると理解される。ここで２つの有効成分は、徐放製剤中に存 在しなければならず、このときの薬剤徐放効果は、ガレノス式製剤（例えば、微 細結晶懸濁液）の特殊な性質、又は、むしろゲスターゲン及び／又はエストロゲ ンがもつ化学構造によって得られる（例えば、遊離のヒドロキシ基のエステル化 による）。 ここで原則として、経口避妊薬の使用に適する天然に存在するエストロゲンと 全てのゲスターゲンが考慮され、そして、これらは上述の方法によりガレノス式 製剤に変わるか、又は化学的に誘導体に変化し、このためにデポー効果の作用が 現れて、筋肉内に投与される医薬形態をとって製造される。ここで第一にエスト ロゲンとして考慮される物質は、１７β−エストラジオール、エストラジオール −３−ベンゾエート、エストラジオール−１７−バレレート、−シピオネート、 −ウンデシレート、−エナンテート及び／又はその他のエストラジオールエステ ルである（米国特許No.2,611,773、米国特許No.2,990,414、米国特許No.2,054,2 71、米国特許No.2,225,419及び米国特許No.2,156,599）。ゲスターゲン成分は、 好ましい、ノルエチステロンアセテート、ノルエチステロンエナンテート、メド ロキシプロゲステロンアセテート及びシプロテロンアセテートの化合物群から選 ばれる。 次に示す表１Ａ及び２Ａにおいて、それぞれ、この発明により使用されるエス トロゲン及びゲスターゲンを選び、好ましい用量範囲を付してリストアップする 。表１Ｂ及び２Ｂから明らかにされるが、それぞれこの発明による１月用注射薬 に含まれるべきエストロゲン及びゲスターゲンについて、とくに好ましい量が示 される。 閉経周辺期及び閉経前期における避妊用の１月用注射薬を製造するために、発 明の好ましい組み合わせは、メドロキシプロゲステロ ンアセテート／エストラジオールシピオネートであり、ノルエチステロンエナン テート／エストラジオールバレレートの組み合わせは特に好ましい。 閉経前期にある女性の場合に、本発明により製造された１月用注射薬は特に優 れた長所を有し、驚くべきことには、避妊に、並びにホルモン補充療法にも役立 つことを、まず第一に述べなければならない： ●“天然”エストロゲンがもつ確実な避妊効果が、エチニルエストラジオールな しに得られる； ●エストロゲン脱欠症状が始まっても並行して効果的に治療できる（閉経期症候 群の除去）； ●同時に骨粗鬆症を最高に予防する； ●許容性と月経周期調節に優れる； ●実際に血圧変動がない； ●副作用が非常に少なく、望ましくない副作用並びに代謝因子、止血因子への影 響が殆どない； ●腸外の投与手段によるために肝臓負担と胃腸障害が避けられる； ●経口避妊薬の優れた副作用が保持できる（卵巣癌、子宮内膜癌及び骨盤内炎症 性疾患〔ＰＩＤ〕が保護される）。 これらすべての性能は、３年にわたりメシギナ(Mesigyna)を用いた病院での試 験により得られ、このとき３５才を超える女性患者１７名の集団が関与した。 ゲスターゲン／エストロゲンの組み合わせであるノルエチステロンエナンテー ト／エストラジオールバレレートに基づいた特に優れた実施形態は、骨粗鬆症に 関する予防効果ばかりでなく、この組み合わせを用いるとエストロゲンの骨格減 退阻止効果を超えて、ノルエチステロンエナンテートによって引き起こされる骨 格構築効果さ えも観察されている。製剤実施例 メシギナ（Mesygina） アンプルは、1ml のひまし油／安息香酸ベンジル６／４（体積比）中にノルエ チステロンエナンテート50mg＋エストラジオールバレレート5mg を含有する。シプロテロンアセテート製剤 アンプルは、1ml のひまし油／安息香酸ベンジル６／４（体積比）中にシプロ テロンアセテート50mg＋エストラジオールバレレート5mg を含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．閉経周辺期及び閉経前期にある女性に対する避妊用の、そして同時に行う ホルモン補充療法に使用する医薬を製造するための活性物質としてのエストロゲ ン及びゲスターゲンの成分を含む１月用注射薬（１月１回注射）の使用。 ２．エストロゲン成分が、１７β−エストラジオール、エストラジオール−３ −ベンゾエート、エストラジオール−１７−バレレート、−シピオネート、−ウ ンデシレート、−エナンテート並びに、その他のエストラジオールエステルの化 合物群から選ばれることを特徴とする請求項１の使用。 ３．ゲスターゲン成分が、ノルエチステロンアセテート、ノルエチステロンエ ナンテート、メドロキシプロゲステロンアセテート、シプロテロンアセテートの 化合物群から選ばれることを特徴とする請求項１の使用。 ４．請求項２及び３記載の複合薬剤： ノルエチステロンエナンテート／エストラジオールバレレート、 メドロキシプロゲステロンアセテート／エストラジオールシピオネートの使用 。