JPH09502194A - 少なくとも１種のプロゲストーゲンおよび少なくとも１種のエストロゲンを含む、代替療法用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 不正出血を実質的に回避するためにエストロゲン用量を周期的に変化させる、少なくとも１種のプロゲストーゲンおよび少なくとも１種のエストロゲンを含む代替療法用および経口避妊用製剤であって、該周期は１０日以下、好ましくは７日以下であり、プロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンを含む経口、経皮、非経口および／または植え込み型の投与剤形が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】少なくとも１種のプロゲストーゲンおよび少なくとも１種のエストロゲンを含む 、代替療法用製剤 本発明は、代替療法用および経口避妊用製剤に関する。さらに詳しくは、本発 明はひとつには、たとえば閉経期などにおいて、卵巣が女性ホルモンの産生を減 少あるいは停止するために生じる影響を軽減することに関する。代替療法は主と して無視できる程度の不正出血しか伴わない無月経状態の誘発を意図して行われ る。 閉経期中またはその後におけるホルモン減少の及ぼす影響としては、通常その 因果関係を説明するのが困難であるところの、顔面潮紅および夜間発汗、性交困 難をもたらしうる膣の萎縮、骨からのカルシウム流出、心臓ならびに血管疾患お よび精神的病徴の増加が挙げられる。 現在までに、１種または２種以上のエストロゲンおよび１種または２種以上の プロゲストーゲンを用いるホルモン療法を特徴とする異なるタイプの代替療法が 適用されてきた。 ひとつの療法では、少量のエストロゲンおよびプロゲストーゲンが投与される が、このような処置ではカルシウム流出および心臓ならびに血管疾患に関しては 効果がない。 もうひとつの療法は、エストロゲンおよびプロゲストーゲンの周期を自然のも のに可能な限り近付けることである。この処置には必然的に月経を引き起こし、 子宮ガンの危険度を減少するという利点がある。 さらに他の療法は、エストロゲンのみを、月経性出血が起こる閾値以下の用量 で投与することである。しかし、この処置には子宮ガンの危険度を増加するとい う欠点がある。 最近のほとんどの公知療法では、子宮内膜の増殖を妨げるためにエストロゲン とプロゲストーゲンが連続的に投与される。しかし、この療法には、容認できな い程に高確率で発生する僅かな不正出血があるという欠点がある。 本発明は、長期間（数カ月から数年）にわたり無視できる程度の不正出血しか 伴わない無月経状態の誘発を目的とした、上述の欠点が非常に低い程度でしか生 じない代替療法を提供することを目的とする。 他方、本発明は実質的に継続投与しうる経口避妊用に設計された製剤に関する 。 経口避妊薬の継続投与においては、しばしば中間期出血が起こる。本発明の製 剤は、正常な月経性出血を誘発するように設計され（月経周期を延長し、あるい はその結果として定常的無月経状態に至らしめる）、最適（サイクル）コントロ ールおよび／または中間期出血の発生の実質的な減少を特徴とする。 ＥＰ−Ａ−５５９２４０には、エストロゲンの用量を一定とし、プロゲスト ーゲンの用量を周期的に変化させる代替療法用および経口避妊用製剤が開示され ている。 しかし、子宮内膜の出血に関しては少ししか改善されていない。上記文献の開 示では、プロゲストーゲンをより高用量で使用すると、低用量の場合よりも良い 結果が得られたため、エストロゲンの用量を周期的に変化させて使用することは 明らかに不合理である。 本発明は、エストロゲン用量を周期的に変化させて用いると、驚くべきことに 不正出血および中間期出血の発生が実質的に回避されるという発見に基づいてい る。本発明では、エストロゲン優勢期およびプロゲストーゲン優勢期が十分に短 い期間で交互に起きるようにエストロゲン用量を波形に変動させる。エストロゲ ン投与におけるこの短期間性は、不正出血を回避するのに必要である。 ある期間にはプロゲストーゲンまたはエストロゲンの用量を一定にして投与し 、ある期間にはプロゲストーゲンまたはエストロゲンの用量を少なくとも２つの 用量レベルの間で変化させて投与することだけで、長期間にわたって不正出血が 起きることなく所望の無月経状態を誘発することが可能であった。 したがって本発明は、不正出血を実質的に回避するためにエストロゲン用量を 周期的に変化させる、少なくとも１種のプロゲストーゲンおよび少なくとも１種 のエストロゲンを含む代替療法用および経口避妊用製剤に関する。 本発明製剤は、血中エストロゲン濃度を２つの濃度の間で変化させながら、プ ロゲストーゲンまたはエストロゲンの血中濃度が実質的に一定で得られるように 製剤する。周期は充分に短くなければならなず、一般に１０日以下である。周期 は通常７日以下が好ましい。周期は一般に２〜９日間、好ましくは２〜６日間で ある。しかし、周期が、使用したエストロゲンおよびプロゲストーゲンおよび適 用された用量に依存して変化するのは明らかであろう。周期およびエストロゲン およびプロゲストーゲンの濃度は、慣例的実験によって両方とも容易に決定され る。 本発明のひとつの具体例においては、該製剤中、エストロゲン用量が２つの濃 度間で波形に変動し、かつプロゲストーゲン用量が一定である。不正出血を長期 間にわたって回避する確実性がより大きいので、この製剤が推奨される。 もうひとつの具体例においては、不正出血を回避し、無月経状態を誘発するよ うな比率でプロゲストーゲンおよびエストロゲンの用量が波形に変動する。 通常、以下の用量にて、公知のプロゲストーゲンすべてを使用することができ る。 プロゲステロン ３００〜９００ｍｇ／日 酢酸ノルエチステロン ２〜５ｍｇ／日 酢酸メドロキシプロゲステロン １〜５ｍｇ／日 ｄ−ノルゲストレル ３０〜１５０μｇ／日 デソゲストレル ３０〜１５０μｇ／日 ノルゲスチメート ３０〜１５０μｇ／日 酢酸シプロテロン ０.２〜２ｍｇ／日 ゲストーデン １０〜１５０μｇ／日 ３−ケトデソゲストレル １０〜１５０μｇ／日 ドロスピレノン ０.２〜３.０ｍｇ／日 あるいはこれらの組み合わせで使用することもできる。該製剤は、１種また２種 以上のプロゲストーゲンおよびエストロゲンを含むことができる。 プロゲストーゲンおよびエストロゲンの量が、個人（体質および年齢）、プロ ゲストーゲンおよびエストロゲンの種類、使用した抗プロゲストーゲンおよび抗 エストロゲンの種類および投与形態に依存して変化するのは明らかであろう。 プロゲストーゲンおよびエストロゲンはそれぞれ、経口、経皮、非経口または 植え込み型の投与剤形として代替療法用に製剤することができる。該製剤は、た とえばプロゲストーゲンとエストロゲンを含むひとつの投与剤形、およびプロゲ ストーゲンと用量増加型のエストロゲンを含む第２の投与剤形とすることができ る。このような投与剤形以外に、勿論分離型の投与剤形あるいは相互に異なる投 与剤形にプロゲストーゲンおよびエストロゲンを製剤してもよい。本発明にした がって、たとえばプロゲストーゲンを植え込み型の投与剤形にし、必要な周期を 考慮した用量にてエストロゲンを経口、経皮または非経口で投与することができ る。 経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤が挙げられる。 経皮投与剤形としては、ゲル、プラスターが挙げられる。たとえばプロゲストー ゲンおよびエストロゲンを所望の比率および周期性で含む錠剤を時間経過にした がって手配する場合、ストリップを用いることができる。非経口投与剤形として は、注射液剤などが挙げられる。植え込み型の投与剤形としては、たとえば公知 の植え込み型徐放性製剤が挙げられる。 経口避妊薬用製剤は一般にエストロゲンおよびプロゲストーゲンを含む。 閉経期の女性４０人に、本発明製剤を３〜１２カ月の期間にわたって投与した 。本発明の組合製剤を用いることによって、９０％以上の女性において定常的な 無月経状態が得られた。ここでは、臨床的寛容は最適であることが認められた。 約１週間の周期での固定または変動エストロゲン投与の間で、被検女性はどのよ うな自覚的差異も感じなかった。 経口避妊薬として本発明製剤を用いることにより、中間期出血が実質的に減少 する。実施例１ １０μｇのエチニルエストラジオール、１ｍｇのバレリアン酸エストラジオー ルおよび０.５ｍｇのノルエチステロンを含む錠剤Ａおよび１０μｇのエチニル エストラジオールの代わりに１５μｇのエチニルエストラジオールを含む錠剤Ｂ として本発明製剤を製造する。７日間の周期で錠剤ＡとＢを交互に投与すること によって、非常に長期間の不正出血を伴わない無月経状態を誘発することができ る。実施例２ １ｍｇのノルエチステロンまたは０.５ｍｇの酢酸シプロテロンおよび２ｍｇ のバレリアン酸エストラジオールを含む錠剤Ａとして本発明製剤を製する。さら に２ｍｇのバレリアン酸エストラジオールの代わりに３ｍｇのバレリアン酸エス トラジオールを含む錠剤Ｂを製造する。４〜５日間の周期で錠剤ＡおよびＢまた はＢおよびＡを交互に投与することによって、長期間の不正出血を伴わない無月 経状態を誘発することができる。実施例３ １５μｇのエチニルエストラジオール、１ｍｇのバレリアン酸エストラジオー ルおよび１ｍｇのノルエチステロンを含む本発明錠剤Ａを製造する。１ｍｇのノ ルエチステロンの代わりに１.５ｍｇのノルエチステロンを含む錠剤Ｂを製造す る。４〜７日の周期で錠剤ＡとＢを交互に投与することによって、非常に長期間 の不正出血を伴わない無月経状態を誘発することができる。実施例４ 最適サイクルコントロールをもつ本発明経口避妊薬として、２０μｇのエチニ ルエストラジオールおよび７５μｇのゲストーデンを含む錠剤Ａを製造する。２ ０μｇのエチニルエストラジオールの代わりに３０μｇのエチニルエストラジオ ールを含む錠剤Ｂを製造する。６日間の周期で４回交互に錠剤ＡおよびＢを用い る。実施例５ 最適サイクルコントロールをもつ本発明経口避妊薬として、１５μｇのエチニ ルエストラジオールおよび７５μｇのゲストーデンを含む錠剤Ａを製造し、さら に１５μｇのエチニルエストラジオールの代わりに２５μｇのエチニルエストラ ジオールを含む錠剤Ｂを製造する。４日間の周期で６回交互に錠剤ＡおよびＢを 用いる。 実施例４および５においては、エストロゲン用量を可能な限り少なくするため に、エチニルエストラジオールのみを用いる。しかし、エストロゲンの用量を多 くして用いてもよい。エストロゲン用量を変化させるという見地から、プロゲス トーゲンの用量を一定にする代わりに、同時および／または漸進的に変動させな がら用いてもよい。実施例６ 本発明経口避妊薬として、２０μｇのエチニルエストラジオールおよび７５μ ｇのゲストーデンを含む錠剤Ａおよび３０μｇのエチニルエストラジオールおよ び７５μｇのゲストーデンおよび５０μｇのオナプリストンを含む錠剤Ｂを製造 する。６日間の周期で４回交互に錠剤ＡおよびＢを用いる。４回の周期の後、投 与なしの期間を作ることなく全サイクルを繰り返す。実施例７ 本発明ホルモン代替治療薬として、２μｇのバレリアン酸エストラジオールお よび５０μｇのゲストーデンを含む錠剤Ａを製造する。３μｇのバレリアン酸エ ストラジオールおよび２５〜１００μｇのオナプリストンを含む錠剤Ｂを製造す る。７日の周期で錠剤ＡとＢを交互に投与することによって、非常に長期間の不 正出血を伴わない無月経状態を誘発することができる。 実施例において、抗プロゲストーゲンまたは抗エストロゲンを、それ単独また はエストロゲンおよび／またはプロゲストーゲンと同時に、交互に断続的に加え ることができるのは、当業者にとっては明白である。たとえば、ホルモン代替療 法用および避妊用製剤において、抗プロゲストーゲンを一定の用量で実際の上記 エストロゲンとプロゲストーゲンの組合剤に加える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．不正出血を実質的に回避するためにエストロゲン用量を周期的に変化させ る、少なくとも１種のプロゲストーゲンおよび少なくとも１種のエストロゲンを 含む代替療法用および経口避妊用製剤。 ２．周期が１０日以下、好ましくは７日以下である請求項１に記載の製剤。 ３．周期が２〜９日、好ましくは２〜６日である請求項１または２に記載の製 剤。 ４．プロゲストーゲンの用量が実質的に一定であり、エストロゲンの用量を波 形で変化させる請求項１〜３に記載の製剤。 ５．不正出血を実質的に回避するために、プロゲストーゲンの用量およびエス トロゲンの用量を波形で変化させる請求項１〜３に記載の製剤。 ６．プロゲストーゲンの用量が、 プロゲステロン ３００〜９００ｍｇ／日 酢酸ノルエチステロン ２〜５ｍｇ／日 酢酸メドロキシプロゲステロン １〜５ｍｇ／日 ｄ−ノルゲストレル ３０〜１５０μｇ／日 デソゲストレル ３０〜１５０μｇ／日 ノルゲスチメート ３０〜１５０μｇ／日 酢酸シプロテロン ０.２〜２ｍｇ／日 ゲストーデン １０〜１５０μｇ／日 ３−ケトデソゲストレル １０〜１５０μｇ／日 ドロスピレノン ０.２〜３.０ｍｇ／日 あるいはこれらの組み合わせである請求項１〜５に記載の製剤。 ７．エストロゲンの用量が、 エチニルエストラジオール ５〜１５μｇ／日 バレリアン酸エストラジオール １〜４ｍｇ／日 エストラジオール １〜２ｍｇ／日 複合エストロゲン ０.３〜１.２５ｍｇ／日 エストリオール １〜４ｍｇ／日 あるいはこれらの組み合わせである請求項１〜５に記載の製剤。 ８．抗プロゲストーゲンを含む請求項１〜７に記載の製剤。 ９．抗エストロゲンを含む請求項１〜８に記載の製剤。 １０．プロゲストーゲンおよび／またはエストロゲンを含む経口、経皮、非経 口および／または植え込み型の投与剤形である請求項１〜９に記載の製剤。