ITMI20122027A1 - Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
CAMPO TECNICO
La presente invenzione riguarda il campo delle formulazioni orali di ormoni steroidei. Si descrivono soluzioni acquose, specificamente studiate per la somministrazione orale di Progesterone o Testosterone, comprendenti detti ormoni complessati con specifici derivati ciclodestrinici ad elevato grado di purezza.
STATO DELLA TECNICA
Il Progesterone à ̈ un ormone steroideo prodotto dalle ovaie (nel corpo luteo dopo l’ovulazione), dalle ghiandole surrenali e dalla placenta durante la gravidanza. Nelle donne, i livelli di Progesterone sono relativamente bassi nella prima metà del ciclo mestruale (fase preovulatoria), crescono dopo l’ovulazione e si mantengono elevati ad opera del corpo luteo durante la seconda fase del ciclo detta fase luteinica o progestinica.
Livelli ematici elevati di Progesterone permettono la creazione di condizioni adatte alla fecondazione della cellula uovo e al suo annidamento nella mucosa uterina, eventi questi che segnano l'inizio della gravidanza. Durante la gestazione il Progesterone sembra diminuire la risposta immunitaria materna consentendo l’accettazione della gravidanza. La normale caduta dei livelli di Progesterone dopo il parto innesca la produzione di latte. Se la gravidanza non si verifica, i livelli di Progesterone diminuiscono conducendo alle mestruazioni. Se l’ovulazione non avviene e il corpo luteo non si sviluppa, i livelli di Progesterone possono essere bassi e portare a sanguinamento uterino disfunzionale. Nelle donne in menopausa i livelli di Progesterone sono relativamente bassi mentre in maschi adulti i livelli di tale ormone sono simili a quelli delle donne durante la fase follicolare del ciclo mestruale.
A livello riproduttivo, durante la fecondazione, il Progesterone influenza la migrazione dello sperma attraverso le vie genitali femminili.
In ambito terapeutico il Progesterone viene utilizzato per il trattamento di differenti patologie quali ad esempio iperplasia endometriale, sindrome premestruale, trattamento dei sintomi della menopausa e, in caso di infertilità femminile, può essere somministrato nei protocolli di fecondazione assistita laddove si necessiti un sostegno della fase luteinica.
Il Testosterone à ̈ un ormone steroideo androgenico prodotto principalmente dalle cellule di Leydig del testicolo e, in minima parte, dalla corteccia surrenale. È presente anche nella donna, come prodotto intermedio della sintesi degli estrogeni. Nell'uomo à ̈ deputato allo sviluppo degli organi sessuali (differenziazione del testicolo e di tutto l’apparato genitale) e dei caratteri sessuali secondari, come la barba, la distribuzione dei peli, il timbro della voce e la muscolatura. Il testosterone, nell'età puberale, interviene anche sullo sviluppo scheletrico, limitando l’allungamento delle ossa lunghe ed evitando, in questo modo, una crescita eccessiva degli arti.
Nell’uomo adulto, i livelli di Testosterone hanno un ruolo fondamentale per quanto riguarda la fertilità , la vitalità e la buona salute (intesa soprattutto come protezione da malattie metaboliche come ipertensione e diabete mellito). Il Testosterone contribuisce a garantire la fertilità in quanto agisce sulla maturazione degli spermatozoi nei testicoli. Esso influenza sia la qualità e che quantità dello sperma prodotto, operando anche sulle vie seminali e sulla prostata. Il Testosterone regola anche il desiderio, l'erezione e la soddisfazione sessuale mettendo in sincronia il desiderio sessuale con l’atto sessuale vero e proprio, regolando l’inizio e la fine dell’erezione del pene. Un deficit di libido (desiderio sessuale) à ̈ spesso associato a una disfunzione del Testosterone. Ciò à ̈ stato evidenziato anche per il desiderio sessuale femminile a seguito della sua diminuzione nel periodo post-menopausale. Il testosterone à ̈ utilizzato farmacologicamente sia in uomini che in donne, qualora vi siano alterazioni nei suoi livelli.
In ambito terapeutico il Testosterone viene utilizzato per il trattamento di differenti patologie quali ad esempio trattamento del disturbo da desiderio sessuale ipoattivo e per il trattamento di ipogonadismo sia primario che secondario maschile.
Entrambi gli ormoni appartengono alla classe II della classificazione BCS presentando bassa solubilità ed elevata permeabilità . La loro ridotta biodisponibilità orale à ̈ causata dai seguenti fattori concomitanti: una modestissima solubilità acquosa che condiziona la velocità e l’entità dell’assorbimento attraverso la barriera intestinale, un significativo metabolismo pre-sistemico nel tratto gastrointestinale, l’effetto di primo passaggio epatico. La necessità di raggiungere adeguati livelli plasmatici rendono preferibili, per entrambi gli ormoni, quelle vie di somministrazione che escludono completamente o parzialmente il tratto gastrointestinale, ovvero le vie parenterale, vaginale, rettale, sublinguale e buccale. Occorre tuttavia sottolineare che la via di somministrazione orale à ̈ preferita dal paziente rispetto alle altre vie menzionate, specie se il trattamento à ̈ di lunga durata. Il miglioramento della biodisponibilità orale degli ormoni steroidei à ̈ dunque un tema attuale rispetto al quale sono in corso ricerche formulative avanzate.
Nelle formulazioni orali in commercio contenenti Progesterone, il problema della bassa solubilità acquosa dell’ormone comporta, insieme al metabolismo pre-sistemico gastrointestinale ed epatico, ridotti livelli plasmatici rispetto ad altre vie di somministrazione quali ad esempio la via buccale /sublinguale, il problema della scarsa solubilità in alcuni casi à ̈ stato affrontato disperdendo la polvere micronizzata dell’ormone in fase oleosa (esempio: Prometrium). Tuttavia studi di farmacocinetica clinica evidenziano che la somministrazione di tale formulazione, come verrà di seguito descritto in maggior dettaglio, assicura livelli plasmatici di progesterone nettamente inferiori a quelli ottenuti con la formulazione oggetto della presente invenzione.
Nel caso del Testosterone invece, à ̈ disponibile in commercio una formulazione orale in capsule molli di Testosterone undecanoato. L’estere, assorbito e trasportato nella circolazione sistemica mediante il sistema linfatico intestinale, assicura un'esposizione sistemica modesta, pur evitando il metabolismo di primo passaggio epatico. Questa formulazione comporta inoltre la modifica chimica dell’ormone e porta in circolo la molecola esterificata, la quale richiede di essere idrolizzata per poter ripristinare la forma farmacologicamente attiva de ormone. La complessazione con ciclodestrine à ̈ generalmente utilizzata per migliorare la solubilità di principi attivi poco solubili. Le ciclodestrine (CD) sono prodotte a partire da amido e comprendono una famiglia di oligo saccaridi ciclici formati da 6, 7 o 8 monomeri di D-(+)glucopiranosio uniti tra loro con un legame a, 1-4 glucosidico e chiusi ad anello. Le ciclodestrine tridimensionalmente hanno struttura cava a tronco di cono ed in base al numero di monomeri: 6, 7, o 8 sono dette alfa (aCD), beta (βCD) o gamma CD (YCD). Le tre classi di CD differiscono tra loro per la grandezza dell'anello e dunque della cavità . I gruppi ossidrilici sono disposti sui bordi esterni, mentre nella cavità sono presenti solo atomi di idrogeno e ponti ossigeno. Questo fa sì che la cavità centrale abbia natura idrofobica, mentre la parte esterna caratterizzata dalla presenza di gruppi idrossilici presenta elevata idrofìlicità . La loro particolare struttura permette di ospitare molecole idrofobe all'interno della cavità rendendole solubili in acqua. La solubilità delle CD à ̈ stata ulteriormente migliorata tramite modificazioni chimiche in posizione 2, 3 e 6 dei gruppi ossidrilici a dare alchil-eteri o introducendo nuovi gruppi funzionali. Tra le ciclodestrine chimicamente modificate vi à ̈ l’idrossipropil-β-ciclodestrina (HPβCD) che ha trovato un largo impiego in ambito farmaceutico.
La complessazione con ciclodestrine à ̈ stata anche utilizzata per migliorare la solubilità degli ormoni steroidei. Il brevetto US2006/0058262, a nome dello stesso Richiedente, propone formulazioni iniettabili di progesterone, partendo dalla considerazione che livelli plasmatici adeguati di progesterone non sono raggiungibili per via orale; la formulazione iniettabile proposta comprende un complesso tra Progesterone (Prg) e idrossipropil (ΗΡβ ) contenente una quantità di β- ciclodestrina non sostituita inferiore allo 0.3% p/p; la somministrazione parenterale permette di ottenere livelli plasmatici adeguati in breve tempo evitando l’effetto di primo passaggio epatico.
I brevetti 4,727,064 e US 4,596,795 a nome Pitha et al., e la domanda di brevetto US2010/0240631 Al a nome dello stesso Richiedente, rivendicano composizioni comprendenti complessi di inclusione tra ormoni steroidei e ciclodestrine, per somministrazione buccale e/o sublinguale: queste vie di somministrazione, caratterizzate da un rapido assorbimento in circolo e senza lo svantaggio del primo passaggio epatico, determinano il raggiungimento di adeguate concentrazioni piasmatiche di ormone: ad es. sulla base di US 4,596,795 si stima che la (Cmax), per una dose sublinguale di 100 mg, à ̈ di circa 50 ng/mL; US 4,596,795 informa che le combinazioni degli stessi ormoni con idrossipropil-β-ciclodestrina somministrate per via orale non sono attive in quanto questa via di somministrazione espone il farmaco alla rapida inattivazione epatica.
E’ inoltre noto che la formazione di complessi con ciclodestrine, pur migliorando la solubilità di farmaci poco solubili, non ne garantisce di per sé un elevato assorbimento in circolo; infatti nonostante la loro solubilità , questi complessi sono sostanzialmente non assorbiti dalle mucose gastro-intestinali: ad es. idrossipropil-βciclodestrina somministrata oralmente viene assorbita solo per il 5% circa (Gould et al., Food Chem.Toxicol. 43(2005) 1451-1459). La pubblicazione di Habon et al. , Pharmazie 39, (1984) H.12, pag. 830-834), sostiene che l'assorbimento transmucosale del farmaco complessato in ciclodestrine necessiti un passaggio di decomplessazione, mediante il quale il farmaco si rende disponibile per l’assorbimento; in particolare, maggiore à ̈ la stabilità del complesso con ciclodestrina (elevata costante di formazione del complesso), minore à ̈ la tendenza a decomplessare e quindi a rendere il farmaco disponibile per l’assorbimento. Anche la quantità relativa di ciclodestrina rispetto all’ormone agisce come fattore limitante l’assorbimento, come evidenziato nella pubblicazione di Dahan A. et al. “The Solubility-Permeability Interplay in Using Cyclodextrins as Pharmaceutical Solubilizers: Mechanistic Modeling and Application to Progesterone†, J. Pharm. Sci., 99, 6, (2010); nella pubblicazione si riporta l’andamento della permeazione in vivo nell’intestino di ratti e la simulazione in miro in 2 modelli PAMPA e Caco-2 del complesso ΗΡβ e Prg all’aumentare della concentrazione della HPβCD. Da tale studio emerge che all’aumentare della concentrazione della HPβCD la permeazione del Progesterone diminuisce.
La cinetica di complessazione tra HPβCD e ormoni steroidei à ̈ stata studiata in una pubblicazione di Zoppetti et al. (J Incl Phenom Macrocyl Chem. 2007 - 57:283-288): “Water soluble progesteronehydroxypropyl-β-cyclodextrin complex for injectable formulations†; nella pubblicazione, in particolare, si descrìve il complesso HPβCD:Prg 2:1 con elevata costante di formazione K = 1 1473.7 , molto stabile, ed il complesso HPβCD:Prg 1: 1 con costante di formazione inferiore K 3478.0 , quindi molto più facilmente dissociabile.
La presente invenzione risponde alla necessità , ad oggi largamente insoddisfatta, di nuove formulazioni di ormoni steroidei adatte alla somministrazione orale, gradite dal paziente, che siano altamente biodisponibili, in particolare presentando un’elevata solubilità , un elevato assorbimento a livello gastro-intestinale, ed una ridotta metabolizzazione pre-sistemica dell’ormone somministrato.
Oggetto dell’invenzione sono composizioni farmaceutiche per uso nella somministrazione orale di Progesterone o Testosterone, dove detti ormoni sono complessati, in particolari intervalli di rapporti molari, con una idrossipropil ciclodestrina avente un determinato grado di purezza. La Richiedente ha infatti sorprendentemente scoperto che i suddetti ormoni steroidei, quando complessati entro i seguenti rapporti molari:
a) ( :Progesterone): compreso tra 1,7: 1 e 2,4: 1, oppure b) (HPβCD:Testosterone): compreso tra 1,7: 1 e 3,0: 1, ed in cui detta ΗΡβ contiene impurezze di β- ciclodestrina al di sotto dello 0.3%, danno luogo a soluzioni acquose particolarmente adatte alla somministrazione orale di detti ormoni steroidei, caratterizzate da un eccellente assorbimento in circolo ed un’elevata concentrazione ematica dell’ormone in forma attiva. Le presenti formulazioni orali forniscono concentrazioni piasmatiche marcatamente più elevate rispetto alle formulazioni attualmente in commercio (es. Prometrium, Andriol) contenenti dosaggi superiori e somministrate per via orale; inoltre mostrano una ridotta variabilità fra soggetti delle concentrazioni piasmatiche osservate dopo loro somministrazione ne uomo. Infine, grazie all'elevata stabilità durante la loro conservazione, possono essere prodotte e fornite all'utilizzatore come soluzioni pronte all'uso, quindi di facile somministrazione e meno costose rispetto alle forme solide, in quanto viene evitato il passaggio di liofilizzazione.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1: Andamento temporale della percentuale di Progesterone immodificato (non metabolizzato) dopo incubazione in microsomi epatici umani a 37°C di soluzioni con differenti rapporti molari tra HPβCD e Prg.
Figura 2: Profilo di permeazione di Progesterone attraverso membrane artificiali siliconiche. Sono state testate diverse soluzioni caratterizzate da diversi rapporti molari tra ΗΡβ e Prg alla concentrazione di Progesterone di 32 mg/g
Figura 3: Profilo di permeazione di Progesterone attraverso membrane artificiali siliconiche. Sono state testate diverse soluzioni caratterizzate da diversi rapporti molari tra ΗΡ e Prg alla concentrazione di Progesterone di 20 mg/g .
Figura 4: Andamento temporale della percentuale di Testosterone immodificato (non metabolizzato) dopo incubazione in microsomi epatici umani a 37°C di soluzioni con differenti rapporti molari tra e Tst
Figura 5: Profilo di permeazione di Testosterone attraverso membrane artificiali siliconiche. Sono state testate diverse soluzioni caratterizzate da diversi rapporti molari tra HPpCD e Tst alla concentrazione di Testosterone di 20 mg/ g .
Figura 6: Profilo di permeazione di Testosterone attraverso membrane artificiali siliconiche. Sono state testate diverse soluzioni caratterizzate da diversi rapporti molari tra HPβCD e Tst alla concentrazione di Testosterone di 35 mg/ g
Figura 7: Profili farmacocinetici plasmatici comparativi di Progesterone nel soggetto sano dopo somministrazione orale della soluzione di idrossipropil ciclodestrina con Prg in rapporto molare 2:1 e della formulazione orale presente su mercato (Prometrium)
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Gli ormoni steroidei utilizzati nella presente invenzione sono il Progesterone (Prg), il Testotestone (Tst), ed i loro derivati.
L'idrossipropil-β-ciclodestrina (ΗΡβ ) utilizzata contiene un residuo di β-ciclodestrina non sostituita inferiore a 0.3 % in peso, rispetto alla ΗΡβ Metodi per Tottenimento di HPβCD con questo basso grado di impurezza sono descritti ad es. in US 2006/0058262. I complessi dell’invenzione, con essa realizzati, danno luogo a soluzioni stabili a temperatura ambiente per almeno 24 mesi.
Nei complessi dell’invenzione, il rapporto molare tra ΗΡβ e Progesterone o Testosterone, à ̈ variabile come segue:
a) (HPβCD:Progesterone): compreso tra 1,7: 1 e 2,4: 1, preferibilmente uguale a circa 2:1; oppure
b) (HPβCD Testosterone): compreso tra 1,7:1 e 3,0:1, preferibilmente uguale a circa 2: 1.
Come riscontrato nella parte sperimentale, tali rapporti sono risultati importanti al fine di ottenere un elevato assorbimento dell’ormone nel tratto gastrointestinale ed un limitato grado di inattivazione metabolica. I complessi di progesterone o testosterone, tipicamente quelli con rapporto molare 2:1, sono risultati più facilmente assorbibili rispetto a quelli con rapporto 1:1, utilizzati come riferimento: ciò à ̈ particolarmente inatteso in quanto, come noto da Zoppetti et al., J Indi Phenom.Macrocycl Chem, 2007, 57:283-288) il complesso 2:1 à ̈ molto più inerte alla dissociazione rispetto al complesso 1: 1 (costanti di formazione = 111473 e 3478 , rispettivamente) e quindi a priori considerato meno assorbibile. Il dato à ̈ ulteriormente inatteso, in quanto in controtendenza rispetto ad altre pubblicazioni (vedi Dahan et al., J Pharm Sci , 99(6), 2010), secondo cui l’aumento della ciclodestrina comporta una corrispondente riduzione della perme azione del farmaco attraverso la membrana. Invece à ̈ stato qui scoperto che la permeazione dell’ormone steroideo non ha un andamento lineare al variare della concentrazione della HPβCD, ma al contrario si osserva un picco di permeazione entro un delimitato intervallo di valori intermedi di rapporto tra ciclodestrina e ormone. I suddetti rapporti molari identificano anche complessi sufficientemente resistenti all’inattivazione metabolica in vitro, analogamente a quanto potrebbe verificarsi nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale dei complessi; infatti la quantità di ciclodestrina presente à ̈ risultata efficace nel rallentare tale inattivazione.
La formazione dei suddetti complessi avviene secondo modalità di per sé note. In generale, la ΗΡβ può essere disciolta a temperatura ambiente e sotto agitazione in un opportuno quantitativo di acqua, ad es. in rapporto in peso con acqua compreso tra 1:2 e 2:2; quindi alla soluzione così ottenuta si aggiunge, sempre sotto agitazione, fiorinone steroideo in un rapporto molare con la HPβCD compreso negli intervalli sopra definiti; opzionalmente à ̈ possibile aggiungere ulteriore acqua per ottenere il volume /concentrazione desiderato della soluzione finale. A titolo non limitativo, la soluzione finale può avere ima concentrazione di ormoni presenti compresa tra 10 e 50 mg/g, preferibilmente tra 15 e 40 mg/g di soluzione. Altre concentrazioni possono essere scelte in funzione dell’utilizzo finale.
Le composizioni dell’invenzione così ottenute sono tipicamente in forma liquida, ovvero soluzioni acquose, comprendenti i complessi sopra descrìtti disciolti o sostanzialmente disciolti nella fase acquosa. Le composizioni possono contenere, in aggiunta ai sopracitati componenti caratteristici, ulteriori additivi in funzione del tipo di formulazione desiderato. Tra essi si possono citare aromi, edulcoranti, co-solventi, stabilizzanti, conservanti, emulsionanti, ecc., con la precisazione che tali addittivi sono meramente opzionali, ovvero non indispensabili a garantire la stabilità e biodisponibilità dei complessi in soluzione, che à ̈ tipica dei complessi in quanto tali.
Grazie all’elevata stabilità , la soluzione à ̈ fornibile all’utilizzatore già in forma liquida e pronta all’uso; à ̈ tuttavia possibile anche la preparazione e conservazione della formulazione in un’adeguata forma solida o liquida concentrata, da addizionare con un opportuno volume d’acqua al momento dell’uso. Ad esempio à ̈ prevedibile un kit comprendente una pre-formulazione, ad es. in forma di polvere, granulato, o soluzione concentrata, associato con un contenitore contenente il volume necessario di soluzione acquosa per ricostituire estemporaneamente la formulazione. La soluzione oggetto dell’invenzione à ̈ dispensabile in normali contenitori monodose e multidose in vetro o in materiale plastico e può essere conservata a temperatura ambiente per almeno 24 mesi.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1A - Preparazione di soluzioni acquose di Progesterone e HPpCD con diversi rapporti molari alla concentrazione nominale di Progesterone di 32mg / g
Soluzione 1 : soluzione con rapporto molare HPβCD.Progesterone 1 : 1
Si sono sciolti 2.3684 g di HPpCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella HPpCD inferiore allo 0.3%) in 4.0070 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.5018 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 8.5028 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0326 g /g.
Soluzione 2 : soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 2:1
Si sono sciolti 4.7371 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella HPβCD inferiore allo 0.3%)in 6.0048 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.5019 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 4.0082 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0329 g /g.
Soluzione 3 : soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 2.2 :1
Si sono sciolti 5.2053 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 6.5008 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.5017g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 3.0014 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0330 g /g.
Soluzione 4: soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 2.5:1
Si sono sciolti 5.9154 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 8.0026 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.5018 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 1.0081 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0325 g / g.
Soluzione 5: soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 3:1
Si sono sciolti 7.1015 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella HPβCD inferiore allo 0.3%) in 8.0082 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.5020 g di Progesterone.
La concentrazione di Progesterone era di 0.0322 g/g. Soluzione 6: soluzione di Progesterone in acqua Si sono dispersi sotto agitazione magnetica 0.5018 g di Progesterone in 15.0016 g di acqua.
La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0324 g /g.
Esempio 1B: Prove di degradazione microsomiale Le soluzioni di progesterone (1, 2, 3, 4, 5, 6) sopra riportate nell’esempio 1A sono state diluite con acqua fino ad ottenere una concentrazione di lavoro di 397.5 Î1⁄4Îœ.
I microsomi utilizzati nello studio presentano una concentrazione proteica iniziale di 20 mg/mL in soluzione di Saccarosio a concentrazione di 250mM.
La soluzione campione à ̈ stata preparata aggiungendo in provetta di plastica, nel seguente ordine: 2Î1⁄4 , di cloruro di magnesio 165 mM (MgC ), 10 Î1⁄4L di soluzione in studio (1, 2, 3, 4, 5, 6) a concentrazione teorica di Progesterone di 397. 5Î1⁄4Îœ , 73 Î1⁄4L di tampone fosfato pH 7.4 e 10 Î1⁄4L di soluzione NADPH 13 mM. La concentrazione finale del progesterone à ̈ stata di 39.75 Î1⁄4Îœ, mentre quella del cofattore NADPH à ̈ stata di 1.3 mM.
La reazione à ̈ iniziata nel momento in cui si effettua l’aggiunta di 5 pL di microsomi ( 20 mg/mL) preincubati alla temperatura di 37°C per 3 minuti, alla soluzione campione in provetta. La concentrazione finale di proteine à ̈ stata di 1 mg/ mL.
La reazione à ̈ stata mantenuta a temperatura controllata di 37°C e sotto blanda agitazione.
La reazione di degradazione metabolica à ̈ stata bloccata dopo 0, 10, 30, 60, 90 minuti aggiungendo a 100 pL della soluzione campione 300 pL di Acetonitrile . Le soluzioni cosi’ ottenute sono state centrifugate a 14000 rpm per 3 minuti e il surnatante à ̈ stato sottoposto ad analisi cromatografica.
L’analisi cromatografica HPLC-UV à ̈ stata condotta in flusso isocratico a temperatura ambiente utilizzando una colonna RP18 5 pm 3.9 x 150 mm con fase mobile di Acetonitrile ed Acqua in rapporto di 55 e 45. La lunghezza d’onda d’esercizio à ̈ stata 241 nm, il flusso 1 mL/min e il volume di iniezione di 20pL.
Nella figura 1 si riporta, al variare dei rapporti molari tra ΗΡβ e Progesterone, l’andamento temporale della percentuale di Progesterone immodificato (non degradato) dopo incubazione a 37°C con microsomi di origine umana. La descrizione dettagliata dell’esperimento à ̈ riportata nell’esempio 1. Da tali risultati emerge che all’aumentare della concentrazione di ΗΡβ , con conseguente variazione del rapporto molare tra Progesterone e HPβCD, il principio attivo risulta meno degradato. Si osserva che l’aumento della concentrazione di HPβCD protegge il Progesterone dall’attività metabolica. In maniera analoga l’esperimento à ̈ stato condotto sulle soluzioni 1-6 dell’esempio 4 relative al Testosterone conducendo al risultato riportato nella Figura 4.
Esempio 2 - Preparazione di soluzioni acquose di Progesterone e HPβCD con diversi rapporti molari alla concentrazione nominale di Progesterone
Soluzione 1 : soluzione con rapporto molare HPfiCD.Progesterone 1:1
Si sono sciolti 1.4252 g di HPβCD (contenuto di β ciclo destrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 3.0053 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.3028 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 10.2039 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0203 g /g.
Soluzione 2 : soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 2:1
Si sono sciolti 2.8445 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 4.2073 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.3026 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 7.6073 g di acqua. La concentrazione finale di progesterone era di 0.0202 g /g.
Soluzione 3 : soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 2.2 :1
Si sono sciolti 3.1255 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 5.0073 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.3049g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 6.5028 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0204 g /g.
Soluzione 4: soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 2.5:1
Si sono sciolti 3.5548 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella HPβCD inferiore allo 0.3%) in 6.0029 g di acqua sotto agitazione magnetica e si sono aggiunti, ancora sotto agitazione, 0.3031 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 5.1053 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0203 g /g.
Soluzione 5: soluzione con rapporto molare HPfiCD: Progesterone 3:1
Si sono sciolti 4.2670 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 7.0053 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.3064 g di Progesterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 3.4019 g di acqua.
La concentrazione di Progesterone era di 0.0205 g/g. Soluzione 6: soluzione di Progesterone in acqua Si sono dispersi sotto agitazione magnetica 0.3013 g di progesterone in 14.6575g di acqua.
La concentrazione finale di Progesterone era di 0.0201 g /g.
Esempio 3 - Preparazione di soluzioni acquose di Testosterone e HPβCD con diversi rapporti molari alla concentrazione nominale di Testosterone di 20 mg/g
Soluzione 1 soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 1 : 1
Si sono sciolti 1.5600 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella HPβCD inferiore allo 0.3%) in 6.0062 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.3021 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 6.6003 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0209 g/g. Soluzione 2 : soluzione con rapporto molare HPβ : Testosterone 2:1
Si sono sciolti 3.1395g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 6.0060 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.3041 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 5.0020 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0210 g/ g. Soluzione 3 : soluzione con rapporto molare HPfCD: Testosterone 2.2 :1
Si sono sciolti 3.4206 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβΟϋ inferiore allo 0.3%) in 6.0077 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.3012 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 4.8045 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0207 g/g. Soluzione 4: soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 2.5:1
Si sono sciolti 3.8857 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella HPβCD inferiore allo 0.3%) in 6.0007 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.3011 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 4.2050 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0209 g/g. Soluzione 5: soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 3:1
Si sono sciolti 4.6613 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 6.0070 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.3010 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 3.2041 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0212 g/g. Soluzione 6: soluzione di Testosterone in acqua Si sono dispersi sotto agitazione magnetica 0.3025 g di Testosterone in 14.4962 g di acqua.
La concentrazione finale di Testosterone era di 0.0204 g /g.
Esempio 4 - Preparazione di soluzioni acquose di Testosterone e HPβCD con diversi rapporti molati alla concentrazione nominale di Testosterone di 35 mg/g
Soluzione 1 : soluzione con rapporto molare HPβCD :P Testosterone 1:1
Si sono sciolti 3.2091 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 7.0070 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.6218 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 6.9264 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0350 g/g.
Soluzione 2 : soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 2:1
Si sono sciolti 6.4156 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 7.0059 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.6218 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 3.7234 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0350 g/g.
Soluzione 3 : soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 2.2 :1
Si sono sciolti 7.0702 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 7.0010 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.6226 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 3.0966 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0350 g/g.
Soluzione 4: soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 2.5:1
Si sono sciolti 8.0255 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 9.0089 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.6219 g di Testosterone. A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 0. 1241 g di acqua.
La concentrazione di Testosterone era di 0.0350 g/g. Soluzione 5; soluzione con rapporto molare HPβCD: Testosterone 3:1
Si sono sciolti 9.6645 g di HPβCD (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 10.4679 g di acqua sotto agitazione magnetica e, successivamente si sono aggiunti sotto agitazione 0.6325 g di Testosterone. La concentrazione di Testosterone era di 0.0305 g/g.
Soluzione 6: soluzione di Testosterone in acqua
Si sono dispersi sotto agitazione magnetica 0.6213 g di Testosterone in 17. 1358 g di acqua.
La concentrazione fingile di Testosterone era di 0.0350 g /g.
Esempio 5 - Studio di permeazione delle soluzioni con differenti rapporti molari tra HPBCD e progesterone e tra HPβCD e testosterone
Le soluzioni ( 1, 2, 3, 4, 5, 6), la cui preparazioni à ̈ riportata negli Esempi 1A, 2 , 3 e 4 sono state sottoposte ad analisi di permeazione attraverso opportune membrane tali da emulare la mucosa gastrointestinale .
Lo studio à ̈ stato condotto utilizzando il sistema di diffusione Franz Celi .
La fase ricevente ha un volume di 7 mL ed à ̈ stata costituita da una soluzione di Etanolo al 77 % e di Acqua al 23 %. L’area disponibile alla permeazione di ciascuna delle 6 celle del sistema à ̈ stata di 1.767 cm<2>. La velocità di agitazione del sistema à ̈ stata di 400 rpm e la temperatura à ̈ stata mantenuta costante a 37°C.
L’allestimento del sistema Franz Cel à ̈ stato completato interponendo la membrana tra la fase ricevente (Receptor) e la fase donatrice (Donor). Nella fase donatrice di ciascuna cella à ̈ stato introdotto 1 mL delle soluzioni in studio, prelevate sotto agitazione.
Durante l’analisi di permeazione sono state mantenute in agitazione, non solo le soluzione della fase ricevente, ma anche le soluzioni 1÷6 presenti sopra la membrana.
Ai tempi di prelievo di 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 ore sono state raccolte dell’aliquote di permeato da ogni cella (volume totale prelevato dal sistema dalla soluzione ricevente 2.5 mL, di cui volume di campionamento 1.0 mL) e direttamente analizzata in cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) con rivelatore UV. Nel sistema Franz Celi utilizzato, dopo campionamento, si à ̈ provveduto a ripristinare la soluzione ricevente del quantitativo prelevato.
Per ciascuna aliquota raccolta à ̈ stata analizzata la quantità permeata di ormone mediante metodo validato in HPLC-UV.
La quantità di progesterone permeato à ̈ stata calcolata a partire da una retta di calibrazione nel range di concentrazione di 0.0378 ÷ 503.896 Î1⁄4g/mL mentre per il Testosterone la retta di calibrazione à ̈ nel range di concentrazione di 0.0223 ÷ 514.925 Î1⁄4g/ mL.
Nelle figure 2, 3, 4 e 5 sono riportati gli andamenti dell’ormone permeato per unità di area in funzione dei tempi di prelievo tenendo conto del quantitativo di ormone presente per unità di peso di soluzione.
I risultati, riportati nella Figura 2, evidenziano ottenimento dei migliori valori di permeazione entro un intervallo intermedio di rapporti molari tra e Pgr, con i valori migliori tra 2: 1 e 2.2: 1. Pertanto la permeabilità non varia in modo proporzionale alla quantità di ma si massimizza ai valori dei livelli intermedi di rapporto tra ormone e ΗΡβ , qui evidenziati.
II valori migliori di permeazione qui riscontrati corrispondono a rapporti molari tra ΗΡβ e ormone steroideo ai quali il metabolismo degradativo à ̈ già significativamente inibito dalla presenza della ciclodestrina (vedi i dati dell’esempio 1B); pertanto, l’effetto di permeazione ottimale, qui riscontrato a rapporti molari tra ΗΡΒβ e ormone intorno a 2:1, si sovrappone a quello di una limitata metabolizzazione degradativa a livello della mucosa gastro-intestinale.
Nella Figura 2 la concentrazione del Progesterone utilizzata nelle 6 soluzioni con differenti rapporti molari tra ΗΡβ e Prg à ̈ di 32 mg di Progesterone per grammo di soluzione. Analogo risultato, riportato nella Figura 3 à ̈ stato ottenuto ripetendo tale esperimento con una differente concentrazione di Progesterone, 20 mg/g. Questi risultati confermano che la permeabilità del Progesterone à ̈ influenzata dal rapporto molare tra ΗΡ e Prg e non dalla concentrazione del complesso in soluzione.
Risultati simili sono stati riscontrati nel caso del Testosterone: in particolare, le figure 5 e 6 evidenziano l’ottenimento di valori ottimali di permeabilità per rapporti molari HβCD:Testosterone di circa 2; 1.
Esempio 6 Prove di stabilitÃ
Una soluzione con rapporto molare HPβCD:Prg = 2:1 à ̈ stata ottenuta sciogliendo, in un opportuno dissolutore, 2720 g di ΗΡβ (contenuto di β ciclodestrina non sostituita presente nella ΗΡβ inferiore allo 0.3%) in 5000 g di acqua e si sono aggiunti 272 g di Progesterone . A dissoluzione avvenuta si sono aggiunti 5000 g di acqua. La concentrazione finale di Progesterone determinata tramite analisi HPLC/UV à ̈ stata di 20.61 mg/g . La soluzione così ottenuta viene sottoposta a filtrazione in serie attraverso filtri da 0.45 e 0.22 pm e successivamente ripartita in vials riempiti con un volume tale da garantire una dose di Progesterone per vials di 25 mg. La soluzione presenta una densità di 1.0675 g/mL. I vials sono stati chiusi ermeticamente e sottoposti ad uno studio di stabilità in condizioni ICH alla temperatura di 25°C /60% R.H.
Come illustrato nella tabella 1, la soluzione à ̈ risultata stabile per almeno 24 mesi non presentando variazioni rilevanti del titolo di Progesterone.
Tabella 1
DATI DI STABILITA' DELLA SOLUZIONE ACQUOSA DI PROGESTERONE E COMPLESSAZIONE TRA HPβCD : Prg - 2: 1
25°C ± 2°C / 60% 5 Analisi Specifiche del prodotto 0 3 m 6 m 9 m Identificazione Pr Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo P fHPLCI
Al rilascio 95.0 -105.0%
del valore teorico
Titolo Prs 100,3% 99,5% 102,1% 101,3% 1
Durante studio stabilità 90
105 % dei valore teorico
Titolo
Singole Impurezze
Sconosciute ≤ 0.5% < 0.1 % < 0.1 % < 0.1 % 0,1% Impurezze Totali ≤ 0.8% < 0.1% 0,1% 0,1% 0,1%
Endo tossine
batteriche: < 1.0 EU/mg < 0.2 EU/mg non pianificato < 0.2 EU/mg non pianificato < 0. (LAL Test)
Esempio 7 Prove farmacocinetiche comparative
La soluzione descritta nell’esempio 6 à ̈ stata utilizzata in uno studio comparativo di farmacocinetica clinica (Figura 7, Tabelle 2 e 3). Quattro volontari di genere femminile in età post-menopausa, non o exfumatrici, con un età compresa tra 18 e 75 anni hanno ricevuto secondo un disegno cross-over una singola dose di 100 mg di Progesterone disciolta nella suddetta soluzione o di 200 mg di Progesterone in capsule molli (formulazione di riferimento sul mercato, Prometrium) Le Tabelle 2 e 3 riportano i risultati dei parametri farmacocinetici ottenuti dallo studio clinico: la Tabella 2 à ̈ relativa alla formulazione oggetto del presente brevetto mentre la Tabella 3 si riferisce alla formulazione commerciale di riferimento (Prometrium).
I risultati ottenuti in Tab. 2 dimostrano che la presente composizione ottiene un’esposizione complessiva a parità di dose (AUC/dose) circa 9 volte superiore a quella ottenuta con il Riferimento (Tab. 3) e una concentrazione media di picco (Cmax) di circa 30 volte superiore; inoltre il tempo di raggiungimento del picco (tmax) à ̈ sensibilmente inferiore.
Vantaggiosamente inoltre, i livelli plasmatici di Progesterone ottenuti nella presente invenzione ( media di circa 60 ng/mL per dose di 100 mg) sono allineati a quelli ottenibili nei già citati brevetti di Pitha et al., dove complessi HP :Prg=l: 1, alla dose di 100 mg, somministrata per via buccale quindi senza l’effetto di primo passaggio epatico, fornivano una Cmaxdi circa 50 ng/mL. Come ulteriore vantaggio, la composizione dell’invenzione permette di ridurre significativamente la variabilità inter-individuale dei livelli plasmatici, espressa in tabella come CV% (di AUC e Cmax), rispetto alla formulazione commerciale della tab. 3.
Tabella 2: Soluzione orale di Progesterone (Prg) in idrossipropilβ ciclodestrina (HPβCD) rapporto complessazione HPβCD:Prg - 2:1
Cmax tmax AUC t /2,z
Cmax / D AUC/ Dose Soggetto (pg/mL) (h) (pg-h/mL) (h)
1 57325.1 0.5 77021.2 5.21 11465.02 15404.24
2 63841.2 0.5 91656.5 4.79 12768.24 18331.30
3 63192.8 0.5 62893.8 3.85 12638.56 12578.76
4 59081.4 0.5 56407.4 5.11 11816.28 11281.48
media 60860.1 0.5 71994.7 4.7 12172.0 14398.9
min 57325.1 0.5 56407.4 3.9 11465.0 11281.5
max 63841.2 0.5 91656.5 5.2 12768.2 18331.3
SD 3161.7 0.0 15680.6 0.6 632.3 3136.1
CV% 5.2 0.0 21.8 13.1 5.2 21.8
Tabella 3: Riferimento (Prometrium)
Cmaxtmax AUC tl/2,z
Cmax/ Dose AUC/ Dose Soggetto (pg/mL) (h) (pg-h/mL) (h)
1 1912.6 0.75 6686.4 1.22 191.26 668.64
2 3925.4 1 13518.3 2.53 392.54 1351.83
3 8065.4 2 34464.2 1.83 806.54 3446.42
4 2323.5 1 9737.2 2.42 232.35 973.72
media 4056.7 1.2 16101.5 2.0 405.7 1610.2
min 1912.6 0.8 6686.4 1.2 191.3 668.6
max 8065.4 2.0 34464.2 2.5 806.5 3446.4
SD 2810.0 0.6 12556.7 0.6 281.0 1255.7
CV% 69.3 46.7 78.0 30.2 69.3 78.0 Pertanto la formulazione oggetto del presente brevetto, caratterizzata da una eccellente biodisponibilità degli ormoni in essa contenuti, consente di raggiungere elevate ed efficaci concentrazioni piasmatiche dopo somministrazione orale di dosi inferiori rispetto a formulazioni orali attualmente in commercio (es. Prometrium, Andriol), e con una maggiore riproducibilità delle relative curve piasmatiche, comportando così un chiaro vantaggio in termini di compliance del paziente e di efficacia e sicurezza del
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per uso nella somministrazione orale di ormoni steroidei, comprendente un complesso tra idrossipropil-p-ciclodestrina (ΗΡβ ) e: - Progesterone (Prg) o suoi derivati, con rapporto molare HPβCD:Prg variabile tra 1,7:1 e 2,4: 1, oppure - Testosterone (Tst) o suoi derivati, con rapporto molare HPβCD:Tst variabile tra 1,7:1 e 3,0:1; dove la ΗΡβ contiene meno dello 0,3% in peso di β-ciclodestrina non sostituita.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, dove il rapporto molare tra ΗΡβ e ormone varia tra 2,0: 1 e 2,2: 1.
- 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1-2, dove il rapporto molare tra ΗΡβ e ormone à ̈ circa 2:1.
- 4. Composizione secondo le rivendicazioni 1-3, in cui la concentrazione di detti ormoni à ̈ compresa tra 15 e 50 mg/g di soluzione.
- 5. Composizione secondo le rivendicazioni 1-4, in forma di soluzione.
- 6. Composizione secondo le rivendicazioni 1-5, in forma di soluzione pronta all’uso, dispensata in contenitori monodose e multidose in vetro o in materiale plastico.
- 7. Composizione secondo le rivendicazioni 1-6, caratterizzata da stabilità temperatura ambiente per almeno 24 mesi.
- 8. Composizione farmaceutica comprendente il complesso descritto nelle rivendicazioni 1-7, in associazione con adatte istruzioni per la sua somministrazione rale.
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