RU2662314C2 - Водные растворы стероидных гормонов и гидроксипропил-бета-циклодекстрина с оптимизированной биодоступностью для перорального введения - Google Patents

Водные растворы стероидных гормонов и гидроксипропил-бета-циклодекстрина с оптимизированной биодоступностью для перорального введения Download PDF

Info

Publication number
RU2662314C2
RU2662314C2 RU2015117684A RU2015117684A RU2662314C2 RU 2662314 C2 RU2662314 C2 RU 2662314C2 RU 2015117684 A RU2015117684 A RU 2015117684A RU 2015117684 A RU2015117684 A RU 2015117684A RU 2662314 C2 RU2662314 C2 RU 2662314C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gpβcd
progesterone
testosterone
solution
cyclodextrin
Prior art date
Application number
RU2015117684A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015117684A (ru
Inventor
Альберто Бернареджи
Надия ПУППИНИ
Алессандро НЕНЧИОНИ
Original Assignee
Альтергон С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альтергон С.А. filed Critical Альтергон С.А.
Publication of RU2015117684A publication Critical patent/RU2015117684A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2662314C2 publication Critical patent/RU2662314C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Группа изобретений относится к фармации и медицине. Предложено применение комплекса гидроксипропил-β-циклодекстрина (ГПβЦД) с прогестероном или с тестостероном при мольном отношении от 2:1 до 2,2:1, причём ГПβЦД содержит менее 0,3 масс. % незамещенного β-циклодекстрина, для получения лекарственного средства (в частности, в виде раствора) для перорального приёма для лечения заболевания, требующего лечения прогестероном или тестостероном; фармацевтическая композиция того же назначения и соответствующий способ лечения. Технический результат: заявленное мольное отношение ГПβЦД к гормонам обеспечивает их высокий уровень в плазме крови после приёма внутрь благодаря оптимизации их растворимости, проникающей способности и метаболической стабильности; заявленный состав обеспечивает эффективные концентрации в плазме крови после перорального введения низких доз прогестерона или тестостерона по сравнению с составами для перорального введения, доступными в настоящее время на рынке, что обеспечивает повышение безопасности и улучшение соблюдения схемы лечения пациентами. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 10 ил., 8 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области составов стероидных гормонов для перорального введения. Описаны водные растворы, которые были специально разработаны для перорального введения прогестерона или тестостерона, содержащие указанные гормоны, связанные в комплекс с конкретными производными циклодекстрина с высокой степенью чистоты.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Прогестерон представляет собой стероидный гормон, вырабатываемый яичниками (в желтом теле после овуляции), надпочечниками и плацентой во время беременности. У женщин уровни прогестерона относительно низки в первой половине менструального цикла (предовуляторная фаза); после овуляции они увеличиваются и остаются высокими благодаря желтому телу в течение второй части цикла, называемой лютеиновой или прогестероновой фазой.
Высокие уровни прогестерона в крови создают условия, подходящие для оплодотворения яйцеклетки и ее закрепления внутри эндометрия - событий, свидетельствующих о наступлении беременности. Во время беременности прогестерон, вероятно, уменьшает иммунный ответ материнского организма, позволяя организму принять беременность. Нормальное падение уровня прогестерона после родов инициирует выработку молока. Если беременность не наступает, уровни прогестерона снижаются, что приводит к менструации. Если овуляция не происходит и желтое тело не развивается, уровни прогестерона могут быть низкими, и это может приводить к дисфункции в виде маточного кровотечения. У женщин в период менопаузы уровни прогестерона относительно низки, в то время как у взрослых мужчин уровни этого гормона примерно такие, как у женщин во время фолликулярной фазы менструального цикла.
Что касается воспроизведения потомства, во время оплодотворения прогестерон влияет на миграцию сперматозоидов через женские половые протоки.
На терапевтическом уровне прогестерон применяется для лечения различных патологий, таких как, например, гиперплазия эндометрия, предменструальный синдром, для лечения симптомов менопаузы и, в случае женского бесплодия, может быть введен в рамках протоколов искусственного оплодотворения, когда необходима поддержка лютеиновой фазы.
Тестостерон представляет собой андрогенный стероидный гормон, который в основном вырабатывается клетками Лейдига в семенниках и в незначительной части корой надпочечников. Он также присутствует у женщин в качестве промежуточного продукта в синтезе эстрогенов. У мужчин он имеет функцию развития половых органов (дифференциация семенников и всего полового аппарата) и вторичных половых признаков, таких как борода, волосяной покров на теле, тон голоса и мускулатура. Тестостерон в период полового созревания также действует на развитие скелета, ограничивая растяжение длинных костей и, таким образом, предотвращая чрезмерный рост конечностей.
У взрослых мужчин уровни тестостерона играют фундаментальную роль в отношении фертильности, жизнеспособности и здоровья (главным образом, они предназначены для защиты от метаболических заболеваний, таких как гипертония и сахарный диабет). Тестостерон способствует обеспечению фертильности, так как он воздействует на созревание сперматозоидов в семенниках. Это влияет как на качество, так и на количество производимой спермы, действуя также на работу семенных протоков и простаты. Тестостерон также регулирует желание, эрекцию и сексуальное удовлетворение, синхронизацию сексуального влечения с реальным половым актом, регулируя начало и конец эрекции. Дефицит либидо (сексуального влечения) часто ассоциируется с тестостероновой дисфункцией. Это также было отмечено для женского полового влечения, которое впоследствии уменьшается в постклимактерическом периоде. Тестостерон фармакологически применяется и для мужчин, и для женщин, если есть отклонения его уровней.
В терапевтической области тестостерон применяется для лечения различных патологий, например, для лечения гипоактивного расстройства сексуального желания и для лечения мужского гипогонадизма, как первичного, так и вторичного.
Оба гормона принадлежат к классу II по классификации БСК как имеющие низкую растворимость и высокую проникающую способность. Их сниженная биодоступность при пероральном приеме обусловлена следующими сопутствующими факторами: очень низкая растворимость в воде, что определяет скорость и уровень всасывания через кишечный барьер, значительный пресистемный метаболизм в желудочно-кишечном тракте, эффект первого прохождения через печень. Ввиду необходимости достижения подходящего уровня в плазме оба гормона предпочтительно вводить путем, полностью или частично исключающим желудочно-кишечный тракт, т.е. парентерально, вагинально, ректально, сублингвально или трансбуккально. Необходимо подчеркнуть, тем не менее, что пероральное введение представляет собой вариант, который наиболее предпочтителен для пациента по отношению к другим указанным способам, особенно если лечение длительное. Поэтому улучшение биодоступности стероидных гормонов в настоящее время является предметом исследований, направленных на получение улучшенного состава.
В существующих на рынке составах для перорального введения, содержащих прогестерон, проблема низкой растворимости гормона в воде, а также пресистемного метаболизма в желудочно-кишечном тракте и печени приводит к снижению уровней в плазме по отношению к другим способам введения, таким как, например, трансбуккальный/сублингвальный способ; например, в источнике Martindale (Thirty-second edition - 1999) "The complete drug reference", page 1460, указано, что прогестерон характеризуется малым временем полувыведения и подвергается обширному метаболизму при первом прохождении через печень в случае введения через рот; биодоступность при пероральном введении очень низка, хотя и может быть несколько увеличена при введении в масляном носителе и путем микронизации.; см. также Curr. Opin. Investiq. Drugs. 2003 Oct; 4 (10): 1213-9, где сообщается, что пероральное введение тестостерона невозможно из-за быстрого пресистемного метаболизма и малого времени полувыведения. Проблема плохой растворимости в некоторых случаях была решена путем диспергирования микронизированного порошка гормона в масляной фазе (пример: Прометриум (Prometrium)). Однако клинические фармакокинетические исследования подчеркивают, что, как будет описано более подробно далее в описании, введение такого состава обеспечивает существенно более низкие уровни прогестерона в плазме по сравнению с уровнями, достигнутыми с помощью состава, являющегося объектом настоящего изобретения.
В случае тестостерона, с другой стороны, на рынке доступен состав для перорального введения в виде мягких капсул ундеканоата тестостерона. Данный сложный эфир, который всасывается и транспортируется в большой круг кровообращения через лимфатическую систему кишечника, обеспечивает умеренное системное воздействие и в то же время позволяет избежать пресистемного метаболизма при первом прохождении через печень. Этот состав, кроме того, приводит к химической модификации указанного гормона и обеспечивает циркуляцию этерифицированной молекулы, которая требует гидролиза для восстановления фармакологически активной формы гормона.
Для улучшения растворимости активных веществ, которые не очень хорошо растворимы, как правило, применяется образование комплексов с циклодекстринами. Циклодекстрины (ЦД) получают из крахмала, и они включают семейство циклических олигосахаридов, образованных 6-ю, 7-ю или 8-ю мономерами D-(+) глюкопиранозы, соединенными друг с другом с помощью α,1-4-гликозидных связей и замкнутыми в кольцо. Циклодекстрины имеют трехмерную структуру в виде полого усеченного конуса, и в зависимости от числа мономеров: 6, 7 или 8 - они называются альфа (αЦД), бета (βЦД) или гамма ЦД (γЦД). Указанные три класса ЦД отличаются друг от друга размером кольца и, следовательно, полости. Гидроксильные группы расположены на внешних гранях, а в полости находятся только атомы водорода и кислородные мостики. Это обеспечивает гидрофобную природу центральной полости, в то время как внешняя часть характеризуется наличием гидроксильных групп и имеет высокую гидрофильность. Их особая структура позволяет улавливать гидрофобные молекулы внутри полости, делая их растворимыми в воде. Растворимость ЦД была дополнительно улучшена посредством химических модификаций гидроксильных групп в положении 2, 3 и 6 с образованием алкиловых эфиров или путем введения новых функциональных групп. К химически модифицированным циклодекстринам относится гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГПβЦД), который широко применяется в фармацевтической области.
Комплексообразование с циклодекстрином также применялось для улучшения растворимости стероидных гормонов. В заявке на патент США US 2006/0058262 того же заявителя и в источнике Zoppetti et al, J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem., 2007, 57, p. 283-288 предложены инъекционные формы прогестерона, начиная с рассмотрения того, что подходящие уровни прогестерона в плазме не могут быть достигнуты при пероральном введении; высокостабильные инъекционные составы, предложенные в этих источниках, содержат комплекс прогестерона (ПРГ) с гидроксипропил-β-циклодекстрином (ГПβЦД), содержащим незамещенный β-циклодекстрин в количестве менее 0,1% ч/ч; парентеральное введение позволяет получить подходящие уровни в плазме в течение короткого периода времени без эффекта первого прохождения через печень. В обзорной статье Szente et al. Advanced Drug Delivery Reviews, 36, 199, p. 17-28 упомянуты проблемы очистки ГПβЦД и утверждается, что количество незамещенного βЦД в ГПβЦД должно быть менее 0,1%; авторы дополнительно ссылаются на два коммерческих продукта ГПβЦД (Энкапсин (Encapsin®) и Молекулсол (Moleculsol®)), также описанные в Интернете.
В патенте 4727064 и патенте США 4596795, Pitha и др., заявке на патент США 2010/0240631 A1 того же заявителя и заявке на патент США 2006/0008420 заявлены композиции, содержащие комплексы включения стероидных гормонов и циклодекстрина для трансбуккального, сублингвального или назального введения: эти способы введения, характеризующиеся быстрым всасыванием в кровоток и лишенные недостатков первого прохождения через печень, позволяют достичь подходящих концентраций гормона в плазме - например, в патенте США 4596795 установлено, что (Cmax) для сублингвальной дозы в 100 мг составляет около 50 нг/мл; в патенте США 4596795 сообщается, что комбинации этих же гормонов с гидроксипропил-β-циклодекстрином, введенные перорально, не активны, так как при этом способе введения лекарственное средство подвергается быстрой инактивации в печени; также в указанном источнике сообщается, что эффективное всасывание из ротовой полости зависит от безбарьерного перехода из раствора в ткани ротовой полости.
В публикации Fini et al. Pharmaceutical Research, 25 (9), 2008, p. 2030-2040, представлена характеристика по данным Рамановской спектроскопии с нарушенным полным внутренним отражением (НПВО) и фрактальная характеристика твердых частиц ГПβЦД/прогестерона; в публикации Pitha et al. International Journal of Pharmaceutics, 80, 1992, p. 243-251, описано действие этанола на формирование комплексов ГПβЦД/тестостерон; в обоих этих источниках для достижения солюбилизации стероидного лекарственного средства применяется отношение ГПβЦД/гормон 2/1.
Кроме того, известно, что формирование комплексов с циклодекстрином, несмотря на улучшение растворимости лекарственных средств, которые не очень растворимы, само по себе не обеспечивает высокое всасывание в кровоток; в действительности, несмотря на их растворимость, эти комплексы по существу не всасываются слизистой желудочно-кишечного тракта: например, гидроксипропил-β-циклодекстрин, введенный перорально, всасывается только в количестве примерно 5% (Gould et al., Food Chem. Toxicol. 43 (2005) 1451-1459). В публикации Habon et al., Pharmazie 39, (1984) H. 12, pag. 830-834) описано, что всасывание лекарственного средства в комплексе с циклодекстрином через слизистую требует стадии разрушения комплекса, благодаря которой лекарственное средство становится доступным для всасывания; в частности, тем выше стабильность комплекса с циклодекстрином (высокая константа комплексообразования), тем ниже степень разрушения комплекса и, следовательно, степень, с которой лекарственное средство становится доступным для всасывания. Кинетика образования комплекса ГПβЦД и стероидных гормонов изучалась в цитируемой выше публикации Zoppetti et al., 2007: в данной публикации, в частности, описывается комплекс ГПβЦД:ПРГ 2:1 с высокой константой комплексообразования K2:1=111473,7 моль-1, т.е. очень стабильный, и комплекс ГПβЦД:ПРГ 1:1 с более низкой константой комплексообразования K1:1=3478,7 моль-1, который поэтому гораздо легче диссоциирует.
Также количество циклодекстрина по отношению к гормону действует как фактор, который ограничивает всасывание, как подчеркивается в публикации Dahan А. et al. "The Solubility-Permeability Interplay in Using Cyclodextrins as Pharmaceutical Solubilizers: Mechanistic Modeling and Application to Progesterone", J. Pharm. Set, 99, 6, (2010); данная публикация относится к степени проникновения комплекса ГПβЦД и ПРГ через кишечник при повышении концентрации ГПβЦД при наблюдении in vivo у крыс и при моделировании in vitro на двух моделях, РАМРА и Сасо-2. Из такого исследования следует, что при повышении концентрации ГПβЦД происходит снижение проникающей способности прогестерона.
В целом, до настоящего времени усилия по повышению растворимости прогестерона/тестостерона (в ущерб проникновению) были ограничены путями введения с участием высокопроницаемых барьеров (такими как сублингвальный/трансбуккальный путь) или без барьеров (парентеральный путь), и во всех случаях удавалось избегать инактивации при первом прохождении через печень; тогда как для путей введения, характеризующихся проблемами более сложного всасывания и при которых имел место эффект первого прохождения через печень, в частности перорального пути, эффективное решение не было найдено.
Настоящее изобретение удовлетворяет в значительной степени не удовлетворенную до настоящего времени потребность в новых составах стероидных гормонов, подходящих для перорального введения, предпочтительных для пациентов, которые характеризуются высокой биодоступностью, в частности, имеют высокую растворимость, высокое всасывание на уровне желудочно-кишечного тракта и сниженный пресистемный метаболизм вводимого гормона.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объекты настоящего изобретения представляют собой фармацевтические композиции для применения при пероральном введении прогестерона или тестостерона, в которых указанные гормоны находятся в комплексе, в конкретных диапазонах мольных отношений, с гидроксипропил-β-циклодекстрином с определенной степенью чистоты. Заявитель неожиданно обнаружил, что вышеупомянутые стероидные гормоны при образовании комплекса в следующих мольных отношениях:
а) (ГПβЦД : прогестерон) : в диапазоне от 1,7:1 до 2,4:1, или
а) (ГПβЦД : тестостерон): в диапазоне от 1,7:1 до 3,0:1,
где указанный ГПβЦД содержит менее 0,3% незамещенного β-циклодекстрина, позволяют получить водные растворы, которые особенно подходят для перорального введения указанных стероидных гормонов, характеризующиеся превосходным всасыванием в кровоток и высокой концентрацией в крови гормона в активной форме. В частности, обнаружилось, что комплексы согласно изобретению, хотя и являются менее склонными к высвобождению гормонов в свободной для проникновения форме (по сравнению с комплексами с отношением ГПβЦД к гормону 1:1, см. J Incl Phenom Macrocyl Chem. 2007 - 57: 283-288), обладают неожиданной активностью по усилению трансмембранного всасывания прогестерона/тестостерона. Кроме того, они продемонстрировали неожиданную защиту от метаболизма в печени. Синергизм этих эффектов позволяет проводить весьма эффективное лечение этими гормонами, вводимыми перорально. Исследования пероральной биодоступности, проведенные авторами изобретения, показывают, что составы для перорального введения согласно настоящему изобретению обеспечивают концентрацию прогестерона/тестостерона в плазме, сравнимую с концентрациями, полученными после трансбуккального введения и заметно выше концентраций, достигаемых после перорального введения составов гормонов (например, состава прогестерона Прометриум (Prometrium®)) или гормональных пролекарств (например, тестостерона ундеканоата - Андриола (Andriol®)), доступных в настоящее время на рынке. Кроме того, составы для перорального введения согласно настоящему изобретению обладают пониженной межиндивидуальной вариабельностью концентраций в плазме, наблюдаемых после введения человеку. Наконец, из-за их высокой стабильности при хранении, составы согласно настоящему изобретению могут быть произведены и предоставляться пользователю в виде готовых к употреблению растворов, легко вводимых и менее дорогих по отношению к твердым формам, в связи с тем, что лиофилизация не предусматривается.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1: Процент немодифицированного прогестерона (не метаболизированного) с течением времени после инкубации в печеночных микросомах человека при 37°C в растворах с различными мольными отношениями ГПβЦД к ПРГ.
Фиг. 2: Профиль проникновения прогестерона через искусственные силиконовые мембраны. Были протестированы различные растворы, характеризующиеся разными мольными отношениями ГПβЦД к ПРГ при концентрации прогестерона 32 мг/г.
Фиг. 3: Профиль проникновения прогестерона через искусственные силиконовые мембраны. Были протестированы различные растворы, характеризующиеся разными мольными отношениями ГПβЦД к ПРГ при концентрации прогестерона 20 мг/г.
Фиг. 4: Процент немодифицированного тестостерона (не метаболизируется) с течением времени после инкубации в печеночных микросомах человека при 37°C в растворах с различными мольными отношениями ГПβЦД к ТСТ.
Фиг. 5: Профиль проникновения тестостерона через искусственные силиконовые мембраны. Были протестированы различные растворы, характеризующиеся разными мольными отношениями ГПβЦД к ПРГ при концентрации тестостерона 20 мг/г.
Фиг. 6: Профиль проникновения тестостерона через искусственные силиконовые мембраны. Были протестированы различные растворы, характеризующиеся разными мольными отношениями ГПβЦД к ПРГ при концентрации тестостерона 35 мг/г.
Фиг. 7: Сравнительные фармакокинетические профили прогестерона в плазме здорового пациента после перорального введения раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина с ПРГ в мольном отношении 2:1 ив составе для перорального введения, присутствующего на рынке (Прометриум (Prometrium)).
Фиг. 8: Сравнительные фармакокинетические профили тестостерона в плазме здорового пациента после перорального введения раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина с ПРГ в мольном отношении 2:1 или 3:1 ив составе сложного эфира тестостерона, присутствующего на рынке (Андриол (Andriol)).
Фиг. 9: отображение данных фиг. 2, показана средняя скорость проникающего потока прогестерона 32 мг/г, приготовленного в виде водных растворов ГПβЦД : прогестерона в зависимости от растущего мольного отношения.
Фиг 10: отображение данных фиг. 3, показана средняя скорость проникающего потока прогестерона 320 мг/г, приготовленного в виде водных растворов ГПβЦД : прогестерона в зависимости от растущего мольного отношения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стероидные гормоны, применяемые в настоящем изобретении, представляют собой прогестерон (ПРГ), Тестостерон (ТСТ) и их производные.
Применяемый гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГПβЦД) содержит остаток незамещенного β-циклодекстрина, содержание которого ниже, чем 0,3 масс. % по отношению к ГПβЦД. Способы получения ГПβЦД с этим низким уровнем примесей описаны, например, в заявке на патент США 2006/0058262. Комплексы согласно настоящему изобретению, полученные одинаково, образуют растворы, стабильные при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
В комплексах согласно настоящему изобретению мольное отношение ГПβЦД к прогестерону или тестостерону может изменяться следующим образом:
а) (ГПβЦД : прогестерон) : в диапазоне от 1,7:1 до 2,4:1, предпочтительно от 1,9:1 до 2,1:1, наиболее предпочтительно примерно 2:1; или
б) (ГПβЦД : тестостерон) : в диапазоне от 1,7:1 до 3,0:1, предпочтительно от 1,9:1 до 2,1:1, наиболее предпочтительно примерно 2:1.
(i) Настоящее изобретение, таким образом, относится к фармацевтическим композициям для применения для перорального введения стероидных гормонов, содержащим комплекс гидроксипропил-β-циклодекстрина (ГПβЦД), как описано в пунктах (а) или (б) выше.
(ii) Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального введения, содержащим комплекс гидроксипропил-β-циклодекстрина (ГПβЦД), как описано в пунктах (а) или (б) выше, для применения в лечении заболеваний, требующих лечения прогестероном или тестостероном.
(iii) Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комплекса гидроксипропил-β-циклодекстрина (ГПβЦД), как описано в пунктах (а) или (б) выше, для изготовления фармацевтической композиции для перорального введения для лечения заболеваний, требующих лечения прогестероном или тестостероном.
(iv) Настоящее изобретение также включает способ улучшения биодоступности перорально вводимого/введенного прогестерона или тестостерона, характеризующийся приготовлением комплекса указанного прогестерона или тестостерона с гидроксипропил-β-циклодекстрином (ГПβЦД), как описано в пунктах (а) или (б) выше.
Кроме того, настоящее изобретение включает композиции, применения и способы, приведенные в пунктах (i)-(iv) выше, характеризующиеся тем, что комплекс не вводится путями, отличными от перорального.
Кроме того, изобретение включает композиции, применения и способы, приведенные в пунктах (i)-(iv) выше, также характеризующиеся тем, что указанная фармацевтическая композиции для перорального введения приготовлена в одной или нескольких единицах дозирования, каждая из которых содержит меньше 100 мг гормона (прогестерона или тестостерона) на грамм раствора, например от 5 до 100 мг/г, предпочтительно от 5 до 50 мг/г, более предпочтительно от 15 до 40 мг/г в пересчете на форму, не образовавшую комплекс.
Применяемый в настоящем описании термин "пероральное введение" означает, как обычно понимается в фармакологии, введение композиции, которая просто и непосредственно проглатывается через пищевод в желудок, не задерживаясь в полости рта, в результате чего всасывание лекарственного средства происходит естественным путем в желудочно-кишечном тракте, в отличие от, например, трансбуккального/сублингвального пути введения, при котором всасывание в желудочно-кишечном тракте нежелательно, и всасывание происходит в ротовой полости.
Примеры заболеваний, требующих лечения прогестероном, включают, без ограничения, гиперплазию эндометрия, предменструальный синдром, лечение симптомов менопаузы, лечение бесплодных женщин, нуждающихся в поддержке лютеиновой фазы как части программы лечения по вспомогательной репродуктивной технологии (ВРТ), вторичную аменорею, симптомы дефицита прогестерона, преждевременные роды, доброкачественная мастопатия, повторный аборт.
Примеры заболеваний, требующих лечения тестостероном, включают, без ограничения, тестостерон-заместительную терапию при гипогонадных расстройствах у мужчин, например, евнухоидизм; гипопитуитаризм; эндокринная импотенция; симптомы мужского климакса, такие как снижение либидо и снижение умственной и физической активности; некоторые виды бесплодия из-за нарушений сперматогенеза, посткастрационные расстройства. Лечение тестостроном также может показано при остеопорозе в связи с андрогенной недостаточностью.
Как отмечено в экспериментальной части, отношения ГПβЦД к прогестерону/тестостерону важны для достижения высокого уровня поглощения гормона в желудочно-кишечном тракте и ограниченной степени метаболической инактивации. Как было обнаружено, комплексы прогестерона или тестостерона, как правило, при мольном отношении ГПβЦД : гормон 2:1, всасываются более легко по отношению к комплексам с отношением 1:1, используемым в качестве контрольного образца. Это особенно неожиданно, поскольку, как известно из Zoppetti et al., J Incl Phenom. Macrocycl Chem, 2007, 57: 283-288, комплекс 2:1 гораздо более стабилен по отношению к комплексу 1:1 (константа комплексообразования = 111473,7 моль-1 и 3478 моль-1, соответственно) и, следовательно, считается менее склонным делать гормон доступным для всасывания. Данные еще более неожиданны в связи с тем, что они противоречат другим публикациям (см Dahan et al., J Pharm Sci, 99 (6), 2010), согласно которым увеличение количества циклодекстрина приводит к соответствующему уменьшению проникновения лекарственного средства через мембрану. С другой стороны, было обнаружено, что степень проникновения стероидного гормона через мембраны нелинейна, когда концентрация ГПβЦД изменяется, но, напротив, может наблюдаться кривая колоколообразной формы с пиком проникновения при промежуточном мольном отношении ГПβЦД : гормон 2:1. Указанные мольные отношения также определяют комплексы, которые достаточно устойчивы к метаболической инактивации in vitro.
Образование вышеуказанных комплексов происходит в соответствии с по существу известными условиями. В целом, ГПβЦД может быть растворен при комнатной температуре и при перемешивании в подходящем количестве воды, например в массовом отношении к воде от 1:2 до 2:2; Затем стероидный гормон добавляют к полученному таким образом раствору, снова при перемешивании, в мольном отношении с ГПβЦД в диапазонах, определенных выше; необязательно можно добавить дополнительную воду для получения желаемого объема/концентрации конечного раствора. В неограничивающем порядке, конечный раствор может иметь концентрацию присутствующих гормонов, составляющую от 5 до 100 мг/г, предпочтительно от 5 до 50 мг/г, более предпочтительно от 15 до 40 мг/г раствора. Другие концентрации могут быть выбраны в зависимости от конечного применения.
Композиции согласно изобретению, полученные таким образом, как правило, существуют в жидком состоянии, или, скорее, представляют собой водные растворы, содержащие описанные выше комплексы, растворенные или по существу растворенные в водной фазе. Композиции содержат, в дополнение к вышеупомянутым характерным компонентам, другие добавки в зависимости от типа желаемого состава. Среди этих добавок стоит отметить ароматизаторы, подсластители, сорастворители, стабилизаторы, консерванты, эмульгаторы и т.д., подчеркивая, что такие добавки являются лишь дополнительными, или, скорее, они не являются существенными для обеспечения стабильности и биодоступности комплексов в растворе, что характерно для комплексов как таковых.
Из-за их высокой стабильности, растворы ГПβЦД/гормонов могут быть предоставлены пользователю уже в жидкой и готовой к применению форме; тем не менее, также можно приготовить и хранить композиции в подходящей концентрированной твердой или жидкой форме, к которым в момент использования должно быть добавлено соответствующее количество воды. Например, может быть предусмотрен набор, включающий предварительный состав, например, в виде порошка, гранул или концентрированного раствора, который связан с емкостью, содержащей необходимый объем водного раствора для немедленного растворения состава. Раствор, представляющий собой объект настоящего изобретения, может быть помещен в обычные емкости для однократной дозы или емкостях для множества доз, изготовленных из стеклянного или пластического материала, и может безопасно храниться при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1А - приготовление водных растворов прогестерона и ГПβЦД с различными мольными отношениями при номинальной концентрации прогестерона 32 мг/г
Раствор 1: раствор при мольном отношении ГПβЦД : прогестерон 1:1
2,3684 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 4,0070 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,5018 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 8,5028 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0326 г/г.
Раствор 2: раствор при мольном отношении ГПβЦД : Прогестерон 2:1
4,7371 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0048 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,5019 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 4,0082 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0.0329 г/г.
Раствор 3: раствор при мольном отношении ГПβЦД : Прогестерон 2,2:1
5,2053 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,5008 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,5017 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 3,0014 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0330 г/г.
Раствор 4: раствор при мольном отношении ГПβЦД : прогестерон 2,5:1
5,9154 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД ниже 0,3%) растворяли в 8,0026 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,5018 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 1,0081 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0325 г/г.
Раствор 5: раствор при мольном отношении ГПβЦД : прогестерон 3:1
7,1015 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 8.0082 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и при последующем перемешивании добавляли 0,5020 г прогестерона.
Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0322 г/г.
Раствор 6: раствор прогестерона в воде
При перемешивании магнитной мешалкой 0,5018 г прогестерона диспергировали в 15,0016 г воды.
Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0324 г/г.
Пример 1Б - Исследования микросомального разрушения
Растворы прогестерона (1, 2, 3, 4, 5, 6), показанные выше в примере 1А разводили водой до получения рабочей концентрации 397,5 мкМ.
Микросомы, использованные в исследовании, имели начальную концентрацию белка 20 мг/мл в растворе сахарозы с концентрацией 250 мМ.
Раствор образца получали путем добавления в пластиковую пробирку в следующем порядке: 2 мкл 165 мМ хлорида магния (MgCl), 10 2 мкл раствора объекта исследования (1, 2, 3, 4, 5, 6) с теоретической концентрацией прогестерона 397,52 мМ, 73 мкл фосфатного буфера pH 7,4 и 10 2 мкл 13 мМ раствора НАДФН. Конечная концентрация прогестерона составила 39,75 мкМ, в то время как концентрация кофактора НАДФН составила 1,3 мМ.
Реакция начиналась в момент добавления 5 мкл предварительно инкубированных микросом (20 мг/мл) при температуре 37°C в течение 3 минут к раствору образца в пробирке. Конечная концентрация протеина составила 1 мг/мл.
Реакционную смесь выдерживали при контролируемой температуре 37°C и при мягком перемешивании.
Реакцию метаболического разрушения останавливали через 0, 10, 30, 60, 90 минут добавлением 300 мкл ацетонитрила к 100 мкл раствора образца. Полученные таким образом растворы центрифугировали при 14000 оборотах в минуту в течение 3 минут и надосадочную жидкость подвергали хроматографическому анализу.
Хроматографический анализ ВЭЖХ-УФ проводили в изократическом потоке при комнатной температуре с применением 5 мкм колонки RP 18 3,9×150 мм с подвижной фазой ацетонитрил : вода в отношении 55 к 45. Рабочая длина волны составляла 241 нм, скорость потока 1 мл/мин, а объем впрыска 20 мкл.
На фиг. 1 показан процент немодифицированного прогестерона (не разрушившегося) после инкубации при 37°C с микросомами человеческого происхождения с изменением мольных отношений ГПβЦД к прогестерону. Подробное описание эксперимента показано в примере 1. Из результатов можно видеть, что при увеличении концентрации ГПβЦД с последующим изменением мольного отношения прогестерона к ГПβЦД активное вещество меньше разрушается. Можно заметить, что увеличение концентрации ГПβЦД защищает Прогестерон от метаболической активности. Аналогичным образом эксперимент проводили на растворах 1-6 из примера 4 по отношению к тестостерону, что провело к результату, показанному на фиг. 4.
Пример 2 - приготовление водных растворов прогестерона и ГПβЦД с различными мольными отношениями при номинальной концентрации прогестерона 20 мг/г
Раствор 1: раствор при мольном отношении ГПβЦД : Прогестерон 1:1
1,4252 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 3,0053 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3028 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 10,2039 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0203 г/г.
Раствор 2: раствор при мольном отношении ГПβЦД : Прогестерон 2:1
2,8445 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 4,2073 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3026 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 7,6073 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0202 г/г.
Раствор 3: раствор при мольном отношении ГПβЦД : Прогестерон 2,2:1
3,1255 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 5,0073 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3049 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 6,5028 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0204 г/г.
Раствор 4: раствор при мольном отношении ГНβЦД : Прогестерон 2,5:1
3,5548 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0029 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3031 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 5,1053 г воды. Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0203 г/г.
Раствор 5: раствор при мольном отношении ГПβЦД : прогестерон 3:1
4,2670 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД ниже 0,3%) растворяли в 7,0053 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3064 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 3,4019 г воды.
Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0205 г/г.
Раствор 6: раствор прогестерона в воде
При перемешивании магнитной мешалкой 0,3013 г прогестерона диспергировали в 14,6575 г воды.
Конечная концентрация прогестерона составляла 0,0201 г/г.
Пример 3 - приготовление водных растворов тестостерона и ГПβЦД с различными мольными отношениями при номинальной концентрации тестостерона 20 мг/г
Раствор 1: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 1:1
1,5600 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0062 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3021 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 6.6003 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0209 г/г.
Раствор 2: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 2:1
3,1395 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0060 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3041 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 5,0020 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0210 г/г.
Раствор 3: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 2,2:1
3,4206 г ГПβЦД (содержание незамещенного β циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0077 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3012 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 4,8045 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0207 г/г.
Раствор 4: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 2,5:1
3,8857 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0007 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3011 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 4,2050 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0209 г/г.
Раствор 5: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 3:1
4,6613 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 6,0070 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,3010 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 3,2041 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0212 г/г.
Раствор 6: раствор тестостерона в воде
При перемешивании магнитной мешалкой 0,3025 г тестостерона диспергировали в 14,4962 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0.0204 г/г.
Пример 4 - приготовление водных растворов тестостерона и ГПβЦД с различными мольными отношениями при номинальной концентрации тестостерона 35 мг/г
Раствор 1: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 1:1
3,2091 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 7,0070 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,6218 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 6,9264 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0350 г/г.
Раствор 2: раствор при мольном отношении ГПβЦД : Тестостерон 2:1
6,4156 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 7,0059 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,6218 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 3,7234 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0350 г/г.
Раствор 3: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 2,2:1
7,0702 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД ниже 0,3%) растворяли в 7,0010 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,6226 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 3,0966 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0350 г/г.
Раствор 4: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 2,5:1
8,0255 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД ниже 0,3%) растворяли в 9,0089 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,6219 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 0,1241 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0350 г/г.
Раствор 5: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 3:1
9,6645 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД ниже 0,3%) растворяли в 10,4679 г воды при перемешивании магнитной мешалкой, и снова при перемешивании добавляли 0,6325 г тестостерон. Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0305 г/г.
Раствор 6: раствор тестостерона в воде
При перемешивании магнитной мешалкой 0,6213 г тестостерона диспергировали в 17,1358 г воды.
Конечная концентрация тестостерона составляла 0,0350 г/г.
Пример 5 - исследование проникновения растворов с различными мольными отношениями между ГПβЦД и прогестероном, а также менаду ГПβЦД и тестостероном
Растворы (1, 2, 3, 4, 5, 6), получение которых показано в примерах 1А, 2, 3 и 4, прошли анализ проникновения через соответствующие мембраны, таких как имитирующие слизистую желудочно-кишечного тракта.
Исследование проводилось с применением системы диффузионных ячеек Франца.
Рецептор имеет объем 7 мл и приготовлен из раствора 77% этанола и 23% воды. Предлагаемая площадь проникновения каждой из 6 ячеек системы составляла 1,767 см2. Скорость перемешивания системы составляла 400 оборотов в минуту, а температура поддерживалась постоянной при 37°C.
Получение системы ячеек Франца было завершено путем размещения мембраны между рецептором и донором. В качестве донора для каждой ячейки был введен 1 мл исследуемых растворов, приготовленных при перемешивании.
В ходе анализа проникновения перемешивали не только раствор рецептора, но и растворы 1÷6, находящиеся над мембраной.
Во времена отбора через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 часа, изо всех ячеек отбирали аликвоты пермеата (общий объем, изъятый системой из растворов рецепторов, составлял 2,5 мл, из которых отобранный объем составлял 1,0 мл), и проводили их непосредственный анализ посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектором. В примененной системе ячеек Франца после отбора проб раствор рецепторов был восстановлен на величину отобранного объема.
Для каждой отобранной аликвоты количество проникшего гормона было проанализировано с помощью утвержденного метода ВЭЖХ-УФ.
Количество проникшего прогестерона было рассчитано исходя из калибровочной кривой в диапазоне концентраций от 0,0378÷503,896 мкг/мл, тогда как калибровочная кривая тестостерона находилась в диапазоне концентраций 0,0223÷514,925 мкг/мл.
Фиг. 2, 3, 4 и 5 показывают эффективность проникшего гормона на единицу площади в зависимости от времени отбора, учитывая количество присутствующего гормона на единицу массы раствора.
Результаты, представленные на фиг. 2, (также воспроизведены на фиг. 9 в зависимости от растущих отношений ГПβЦД к ПРГ) подчеркивают получение лучших значений проникновения в промежуточном диапазоне мольных отношений ГПβЦД к ПРГ, с лучшими значениями в диапазоне от 2:1 до 2.2:1. Поэтому проникновение не изменяется пропорционально количеству ГПβЦД, но максимизируется при выделенных здесь значениях промежуточных уровней отношения ГПβЦД к гормону.
Наилучшие обнаруженные значения проникновения соответствуют мольным отношениям ГПβЦД к стероидным гормонам, при которых деструктивный метаболизм уже значительно подавляется в присутствии циклодекстрина (см данные примере 1Б); поэтому оптимальный эффект проникновения, наблюдаемый при мольных отношениях ГПβЦД к гормону около 2:1, добавляется к таковому для деструктивного метаболизма на уровне слизистой желудочно-кишечного тракта.
На фиг. 2 концентрация прогестерона в 6 растворах с различными мольными отношениями ГПβЦД к ПРГ составляет 32 мг прогестерона на грамм раствора. Кроме того фиг. 9 подчеркивает, что сравнительные комплексы 1:1 (теоретически более склонные к проникновению гормона) проникали хуже комплексов согласно изобретению. Аналогичный результат, показанный на фиг. 3 (см. также фиг. 10) был получен путем повторения такого эксперимента с другой концентрацией прогестерона, составляющей 20 мг/г. Эти результаты подтверждают, что проникающая способность прогестерона зависит от мольного отношения ГПβЦД к ПРГ и не зависит от концентрации комплекса в растворе.
Аналогичные результаты были получены для тестостерона: в частности, на фиг. 5 и 6 выделено получение оптимальных значений проникновения для мольных отношений ГПβЦД: тестостерон около 2:1.
Пример 6 - Исследование стабильности
Раствор при мольном отношении ГПβЦД : ПРГ = 2:1 был получен путем растворения в подходящем аппарате-растворителе 2720 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, менее 0,3%) в 5000 г воды с последующим добавлением 272 г прогестерона. При достижении растворения добавляли 5000 г воды. Конечная концентрация прогестерона, определенная с помощью ВЭЖХ/УФ анализа, составляла 20,61 мг/г. Полученный таким образом раствор подвергали последовательной фильтрации через фильтры с размером пор 0,45 и 0,22 мкм и затем отделяли в ампулах, заполненных таким объемом, чтобы обеспечить дозу прогестерона в ампулах равную 25 мг. Раствор имел плотность 1,0675 г/мл. Ампулы герметично закрывали и подвергали исследованию стабильности в условиях, утвержденных ICH при температуре 25°C/отн. влажности 60%.
Как показано в таблице 1, раствор стабилен в течение по меньшей мере 24 месяцев и не претерпевает значительных изменений в количестве прогестерона.
Figure 00000001
Пример 7. Сравнительные фармакокинетические исследования
Раствор, описанный в примере 6, применяли в сравнительном клиническом фармакокинетическом исследовании (фиг. 7, таблицы 2 и 3). Четыре женщины-добровольца в постклимактерическом возрасте, не курящие и не являющиеся бывшими курильщиками, в возрасте от 18 до 75 лет, получали, в соответствии с перекрестным планом исследования, разовую дозу, равную 100 мг прогестерона, растворенного в вышеупомянутом растворе или 200 мг прогестерона в мягких капсулах (контрольного состава Прометриум (Prometrium), доступного на рынке). В таблицах 2 и 3 представлены фармакокинетические параметры, полученные в результате клинического исследования: таблица 2 относится к составу, являющегося объектом настоящего патента, тогда как таблица 3 относится к коммерческому контрольному составу (Прометриум (Prometrium)).
Результаты, представленные в таблице 2, доказывают, что композиция согласно настоящему изобретению производит примерно в 9 раз большее воздействие на единицу дозы (средняя концентрация в моче/доза), чем достигнутое с эталонной композицией (таблица 3) и средняя максимальная концентрация (Cmax) примерно в 30 раз выше; кроме того, пиковое время (макс) достигнутое с раствором прогестерона, существенно ниже.
Кроме того, уровни в плазме прогестерона наблюдаемые для состава, являющегося объектом настоящего изобретения (средняя Cmax составила примерно 60 нг/мл в для дозы, равной 100 мг прогестерона) находятся на уровне описанных в упомянутом патенте Pitha и соавт., в котором доза 100 мг прогестерона, которую вводили в виде комплекса ГПβЦД:ПРГ 1:1 по трансбуккальному пути - таким образом без эффекта первого прохождения печени - привела к Cmax примерно 50 нг/мл. Этим подтверждается, что комплексы согласно изобретению поддерживают замечательную биодоступность, несмотря на то, что, скорее всего, претерпевают эффект первого прохождения желудочно-кишечного тракта и печени. Таким образом, достигается эффективное относительно дозы лечение комплексами прогестерона/тестостерона с ГПβЦД при пероральном введении (более приемлемо для пациента, чем, например, сублингвальный/трансбуккальный/назальный путь). В качестве дополнительного преимущества, композиция согласно настоящему изобретению позволяет значительно снизить межиндивидуальную вариабельность уровней в плазме, выраженных в таблице значениями КВ% средней концентрации в моче и Смакс, по отношению к коммерческому составу в таблице 3.
Figure 00000002
Figure 00000003
Таким образом, состав, являющийся объектом настоящего патента, характеризуется превосходной биологической доступностью гормонов, содержащихся в нем, позволяет достичь высоких и эффективных концентраций в плазме после перорального введения более низких доз по сравнению с составами для перорального введения, доступными в настоящее время на рынке (например, Прометриум (Prometrium), Андриол (Andriol)), и имеет большую воспроизводимость относительных кривых "время-концентрация в плазме", что обеспечивает явное преимущество с точки зрения приверженности пациента к лечению и эффективности и безопасности лечения.
Пример 8 - Приготовление водных растворов тестостерона и ГПβЦД с различными мольными отношениями при номинальной концентрации тестостерона 26 мг/г
Раствор 1: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 2:1
В подходящем аппарате для растворения 4,13 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в ГПβЦД, ниже 0,3%) растворяли в 4,48 г воды, затем добавляли 0,4 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 6,38 г воды. Полученный раствор фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм и затем разделяли по ампулам, заполненным такими объемами, чтобы обеспечить дозу тестостерона 26 мг в каждой ампуле. Конечная концентрация тестостерона в ампуле, определенная с помощью ВЭЖХ/УФ анализа, составила 26,0 мг/г.
Ампулы герметично закрывали и подвергали исследованию стабильности в условиях, утвержденных ICH при температуре 25°C/отн. влажности 60%.
Как показано в таблице 4, раствор стабилен в течение по меньшей мере 24 месяцев и не претерпевает значительных изменений в количестве тестостерона.
Figure 00000004
Раствор 2: раствор при мольном отношении ГПβЦД : тестостерон 3:1
В подходящем аппарате для растворения 6,195 г ГПβЦД (содержание незамещенного β-циклодекстрина, присутствующего в HPβCD, ниже 0,3%) растворяли в 6,75 г воды, затем добавляли 0,4 г тестостерона. При достижении растворения добавляли 2,041 г воды. Полученный раствор фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм и затем разделяли по ампулам, заполненным такими объемами, чтобы обеспечить дозу тестостерона 26 мг в каждой ампуле. Конечная концентрация тестостерона в ампуле, определенная с помощью ВЭЖХ/УФ анализа, составила 26,0 мг/г.
Ампулы герметично закрывали и подвергали исследованию стабильности в утвержденных ICH условиях при температуре 25°C/отн. влажности 60%.
Как показано в таблице 5, раствор стабилен в течение по меньшей мере 24 месяцев и не претерпевает значительных изменений в количестве тестостерона.
Figure 00000005
Пример 9. Сравнительные фармакокинетические исследования (Тестостерон)
Растворы, описанные в примере 8, применяли в сравнительном клиническом фармакокинетическом исследовании (фиг. 8, таблицы 6-8). Четыре здоровых женщины-добровольца, не курящие и не являющиеся бывшими курильщиками, в возрасте от 18 до 75 лет, получали, в соответствии с перекрестным планом исследования, разовую дозу, равную 26 мг тестостерона, растворенного в вышеупомянутом растворе или 40 мг ундеканоата тестостерона в мягких капсулах (контрольного состава Андриол (Andriol), доступного на рынке). В таблицах 6-8 представлены фармакокинетические параметры, полученные в результате клинического исследования: таблицы 6 и 7 относятся к составам тестостерона, являющимся объектом настоящего изобретения, с мольным отношением ГПβЦД к тестостерону 2:1 и 3:1, соответственно, а таблица 8 относится к коммерческому контрольному составу (Андриол (Andriol)).
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Результаты, представленные в таблицах 6 и 7, показывают, что композиция согласно настоящему изобретению производит в 13 раз большее воздействие на единицу дозы (средняя концентрация в моче/доза), чем достигнутое с эталонной композицией (таблица 8) в случае комплекса при мольном отношении ГПβЦД:ТСТ 2:1 и в 8 раз большее, чем достигнутое с эталонной композицией (таблица 8), в случае комплекса при мольном отношении ГПβЦД:ТСТ 3:1. Аналогичным образом пик концентрации на единицу дозы (Cmax/доза) выше, чем достигнутый с эталонным составом, для обоих растворов комплексов. Кроме того, пиковое время (Tmax), достигнутое с растворами ГПβЦД:ТСТ существенно меньше по сравнению с эталонным составом. Полученные результаты подтверждают данные, полученные в эксперименте 5 (фиг. 5 и 6), и показывают, что комплексы ГПβЦД:ТСТ поддерживают замечательную биодоступность несмотря на то, что, скорее всего, претерпевают эффект первого прохождения через печень. Таким образом, достигается эффективное относительно дозы лечение комплексами тестостерона с ГПβЦД перорально (более приемлемо для пациента, чем, например, сублингвально/трансбуккально/назально). В качестве дополнительного преимущества, композиция согласно настоящему изобретению позволяет значительно снизить межиндивидуальную вариабельность уровней в плазме, выраженных в таблице значениями СВ% средней концентрации в моче и Cmax, по отношению к коммерческому составу в таблице 8.

Claims (25)

1. Применение комплекса гидроксипропил-β-циклодекстрина (ГПβЦД) с
- прогестероном (ПРГ) при мольном отношении ГПβЦД:ПРГ, находящемся в диапазоне от 2,0:1 до 2,2:1, или
- тестостероном (ТСТ) при мольном отношении ГПβЦД:ТСТ, находящемся в диапазоне от 2,0:1 до 2,2:1;
где указанный ГПβЦД содержит менее 0,3 масс. % незамещенного β-циклодекстрина,
для получения лекарственного средства для перорального приема для лечения заболевания, требующего лечения прогестероном или тестостероном.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное мольное отношение ГПβЦД к ПРГ или ТСТ составляет примерно 2:1.
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой раствор.
4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанный ПРГ или ТСТ присутствуют в концентрации, находящейся в диапазоне от 5 до 100 мг/г раствора.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой готовый к применению раствор, помещенный в однодозовый или многодозовый контейнер, выполненный из стекла или пластика.
6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
7. Применение по п. 2, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
8. Применение по п. 3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
9. Применение по п. 4, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
10. Применение по п. 5, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
11. Фармацевтическая композиция для перорального приема для лечения заболевания, требующего лечения прогестероном (ПРГ) или тестостероном (ТСТ), содержащая комплекс ГПβЦД с ПРГ или ТСТ при мольном отношении ГПβЦД:ПРГ или ГПβЦД:ТСТ в диапазоне от 2,0:1 до 2,2:1, где указанный ГПβЦД содержит менее 0,3 масс. % незамещенного β-циклодекстрина.
12. Способ лечения заболевания, требующего лечения прогестероном (ПРГ) или тестостероном (ТСТ), посредством перорального введения, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции для перорального приема, содержащей комплекс ГПβЦД с ПРГ или ТСТ при мольном отношении ГПβЦД:ПРГ или ГПβЦД:ТСТ в диапазоне от 2,0:1 до 2,2:1, где указанный ГПβЦД содержит менее 0,3 масс. % незамещенного β-циклодекстрина.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное мольное отношение ГПβЦД к ПРГ или ТСТ составляет примерно 2:1.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой раствор.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанные ПРГ и ТСТ присутствуют в концентрации, находящейся в диапазоне от 5 до 100 мг/г раствора.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство представляет собой готовый к применению раствор, помещенный в однодозовый или многодозовый контейнер, выполненный из стекла или пластика.
17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
18. Способ по п. 13, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
19. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
20. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
21. Способ по п. 16, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство стабильно при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 месяцев.
RU2015117684A 2012-11-28 2013-11-22 Водные растворы стероидных гормонов и гидроксипропил-бета-циклодекстрина с оптимизированной биодоступностью для перорального введения RU2662314C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002027A ITMI20122027A1 (it) 2012-11-28 2012-11-28 Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata
ITMI2012A002027 2012-11-28
PCT/EP2013/003538 WO2014082724A1 (en) 2012-11-28 2013-11-22 Aqueous oral solutions of steroid hormones and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin with optimised bioavailability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015117684A RU2015117684A (ru) 2017-01-10
RU2662314C2 true RU2662314C2 (ru) 2018-07-25

Family

ID=47633163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015117684A RU2662314C2 (ru) 2012-11-28 2013-11-22 Водные растворы стероидных гормонов и гидроксипропил-бета-циклодекстрина с оптимизированной биодоступностью для перорального введения

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10646586B2 (ru)
EP (1) EP2925369B1 (ru)
CN (1) CN104853780B (ru)
CA (1) CA2891632C (ru)
CY (1) CY1120114T1 (ru)
DK (1) DK2925369T3 (ru)
ES (1) ES2664596T3 (ru)
HU (1) HUE037290T2 (ru)
IT (1) ITMI20122027A1 (ru)
NO (1) NO2925369T3 (ru)
PL (1) PL2925369T3 (ru)
PT (1) PT2925369T (ru)
RU (1) RU2662314C2 (ru)
WO (1) WO2014082724A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20122027A1 (it) * 2012-11-28 2014-05-29 Altergon Sa Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata
CN106902357B (zh) 2015-12-21 2021-08-03 广州市香雪制药股份有限公司 药物组合物及其应用、药物包合物、静脉制剂及制备方法
CN106902358B (zh) 2015-12-21 2020-07-10 广州市香雪制药股份有限公司 口服制剂及其制备方法
ITUB20161027A1 (it) * 2016-02-24 2017-08-24 Altergon Sa Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
RU2146143C1 (ru) * 1993-07-16 2000-03-10 Шеринг Аг Способ лечения преэклампсий и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстратом и/или донором синтазы окиси азота
US20060058262A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Altergon S.A. New injectable formulations containing progesterone
RU2316328C1 (ru) * 2006-05-30 2008-02-10 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически приемлемых производных для его осуществления

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
NL9301562A (nl) * 1993-09-09 1995-04-03 Saturnus Ag Preparaat voor substitutietherapie.
US6958142B2 (en) * 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
US7029657B2 (en) * 2002-08-02 2006-04-18 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray steroid formulation and method
ITMI20071971A1 (it) 2007-10-10 2009-04-11 Altergon Sa Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione
ITMI20122027A1 (it) * 2012-11-28 2014-05-29 Altergon Sa Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
RU2146143C1 (ru) * 1993-07-16 2000-03-10 Шеринг Аг Способ лечения преэклампсий и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстратом и/или донором синтазы окиси азота
US20060058262A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Altergon S.A. New injectable formulations containing progesterone
RU2316328C1 (ru) * 2006-05-30 2008-02-10 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита (padam) и препаративная форма тестостерона или его фармакологически приемлемых производных для его осуществления

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FINI A. et al. ATR/Raman and fractal characterization of HPBC/progesterone complex solid particles. Pharm.Res. 2008 Sep; 25(9): 2030-40, [он лайн] [найдено 30.11.2017] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18597163). *
FINI A. et al. ATR/Raman and fractal characterization of HPBC/progesterone complex solid particles. Pharm.Res. 2008 Sep; 25(9): 2030-40, реферат [он лайн] [найдено 30.11.2017] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18597163). PITHA J. et al. Effects of ethanol on formation of inclusion complexes of hydroxypropylcyclodextrins with testosterone or with methyl orange. International Journal of Pharmaceutics 80 (1992): 243-251. *
PITHA J. et al. Effects of ethanol on formation of inclusion complexes of hydroxypropylcyclodextrins with testosterone or with methyl orange. International Journal of Pharmaceutics 80 (1992): 243-251. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2891632A1 (en) 2014-06-05
US10842883B2 (en) 2020-11-24
PT2925369T (pt) 2018-04-09
PL2925369T3 (pl) 2018-08-31
CY1120114T1 (el) 2018-12-12
US20150297752A1 (en) 2015-10-22
ITMI20122027A1 (it) 2014-05-29
HUE037290T2 (hu) 2018-08-28
US20200230258A1 (en) 2020-07-23
CA2891632C (en) 2020-09-15
CN104853780B (zh) 2019-11-05
EP2925369A1 (en) 2015-10-07
RU2015117684A (ru) 2017-01-10
CN104853780A (zh) 2015-08-19
WO2014082724A1 (en) 2014-06-05
ES2664596T3 (es) 2018-04-20
EP2925369B1 (en) 2018-01-03
NO2925369T3 (ru) 2018-06-02
DK2925369T3 (en) 2018-04-16
US10646586B2 (en) 2020-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10842883B2 (en) Aqueous oral solutions of steroid hormones and hydroxypropyl-β-cyclodextrin with optimised bioavailability
AU2022283615B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
US5089482A (en) Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin
AU2005235369B2 (en) Pharmaceutical compositions for acute glucocorticoid therapy
US4877774A (en) Administration of steroid hormones
ES2784497T3 (es) Composiciones de fulvestrant y métodos de uso
US5824668A (en) Formulation for administration of steroid compounds
KR20110044752A (ko) 프로게스틴 함유 약물 전달 시스템
JP2004500378A (ja) 胆汁酸を含有する清浄水溶液製型の製造
Scavone et al. Efficacy and safety profile of diclofenac/cyclodextrin and progesterone/cyclodextrin formulations: a review of the literature data
BR112016013502B1 (pt) unidade de dosagem farmacêutica sólida que desintegra oralmente contendo um componente de estetrol, método para a preparação da unidade de dosagem sólida e uso de grânulos consistindo em um componente de estetrol
RU2736245C2 (ru) Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы
EA035651B1 (ru) Диспергируемая в полости рта единица дозирования, содержащая эстетрольный компонент
EP2217219A2 (en) A sublingual effervescent tablet of progesterone associated with cyclodextrin
JP2006257091A (ja) 医薬錯体
US20050059615A1 (en) Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems
KR890000907B1 (ko) 안정한 현탁액 제조용 고체 약물 제형의 제조방법
ITMI982745A1 (it) Clatrati di dedroepiandrosterone e relative composizioni farmaceutiche
CN100542539C (zh) 用于紧急糖皮质激素治疗的药物组合物
CA2237023C (en) Improved formulation for administration of steroid compounds
Patil et al. Advances in progesterone delivery systems: Still work in progress?