ITMI982745A1 - Clatrati di dedroepiandrosterone e relative composizioni farmaceutiche - Google Patents

Clatrati di dedroepiandrosterone e relative composizioni farmaceutiche Download PDF

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Description

Tecnica anteriore
Sono noti complessi ottenuti mediante processi che consentono l’inclusione di molecole relativamente piccole nelle cavità presenti in altre molecole molto più grandi, definiti come complessi di inclusione o clatrati.
In questi complessi i componenti non sono legati da legami chimici ma dal fatto che il componente di dimensioni più piccole è impedito ad uscire da dette cavità per ragioni sieriche.
La struttura chimica della molecola inclusa non viene modificata mentre vengono migliorate le sue caratteristiche chimico-fisiche e la biodisponibilità.
D’altra parte è noto che molto lavoro di ricerca è stato compiuto sull'impiego clinico del deidroepiandrosterone (DHEA), un ormone di tipo idrofobico praticamente insolubile in acqua.
I risultati delle ricerche sinora condotte con questo ormone sono contraddittori ed hanno portato ad opinioni contrastanti circa il suo impiego terapeutico.
In realtà qualora si sperimentino forme farmaceutiche non provviste di un buon rilascio e di biodisponibilità costante, si rischia di compromettere l’attendibilità del risultato sperimentale.
Inoltre uno dei metaboliti della bioconversione del DHEA nell'organismo è costituito dal testoterone, e ciò costituisce un grave svantaggio in quanto l'incremento di testoterone ematico nei soggetti di sesso maschile impone la necessità di particolari cautele nell'adozione di una terapia con DHEA specie in età geriatrica per le inevitabili ricadute nella patogenesi delle displasie prostatiche.
Per ovviare a tale inconveniente che limita fortemente la possibilità della terapia ormonale sostitutiva nei soggetti di sesso maschile in età geriatrica, sono state proposte formulazioni di DHEA micronizzato che sembrano capaci di ridurre il processo di bioconversione a livello epatico (Casson P.R., et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 174: 649, 1996). Un'altra strategia proposta consiste nella preparazione di DHEA per uso transdermico che permette un diretto assorbimento del DHEA nel circolo sistemico (WO 94/16709).
Tuttavia nessuna delle composizioni sinora sperimentate ha dato risultati soddisfacenti.
Sommario
Noi abbiamo trovato che i problemi della tecnica nota vengono superati mediante un clatrato del deidroepiandrosterone (DHEA), eventualmente in forma di solfato, in una matrice costituita da una ciclodestrina, detto clatrato comprendendo opzionalmente un agente di cosolubilizzazione scelto dal gruppo comprendente un aminoacido, un polimero quale polietilenglicole 4000, crospovidone, cellulosa, carbossimetilcellulosa e amido e un acido bicarbossilico quale acido tartarico, succinico e glutarico.
Detto clatrato viene preparato mediante tecniche note.
Dette tecniche comprendono:
■ la miscelazione di una soluzione di DHEA con una soluzione della ciclodestrina e la rimozione del solvente tramite spray-drying o liofilizzazione, per ottenere il clatrato;
■ la miscelazione di una soluzione di DHEA clatrato con una soluzione di un agente di cosolubilizzazione e recupero del prodotto ternario così ottenuto mediante rimozione del solvente;
■ la co-macinazione del DHEA con la ciclodestrina;
■ la co-macinazione del DHEA con la ciclodestrina in presenza di vapori di un solvente oppure di un solvente in forma liquida;
■ la co-macinazione del DHEA clatrato con l'agente di cosolubilizzazione eventualmente in presenza di vapori di un solvente, oppure di un solvente in forma liquida.
Il clatrato così ottenuto presenta caratteristiche farmacologicamente nuove e sorprendenti: la sua somministrazione porta, tra l’altro, ad una maggiore concentrazione ematica di DHEA senza che ciò comporti l'aumento della sua biotrasformazione in testosterone come avviene invece con la somministrazione del DHEA tal quale.
Questa caratteristica consente quindi l'impiego di detto clatrato nella terapia ormonale sostitutiva in età geriatrica.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi dei complessi di inclusione, o clatrati, di deidroepiandrosterone (DHEA) o DHEA solfato secondo la presente invenzione saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Detti clatrati sono costituiti da DHEA incluso in una ciclodestrina scelta tra a-ciclodestrina, β-ciclodestrina, γ-ciclodestrina e ciclodestrine derivate amorfe quali idrossipropil-a-ciclodestrina, idrossipropil-βciclodestrina e idrossipropil-y-ciclodestrina. Opzionalmente detti clatrati possono comprendere un agente di cosolubilizzazione scelto dal gruppo comprendente un aminoacido quale, ad esempio, la glieina, la lisina, la serina e l’as parlato, un polimero quale polietilenglicole 4000, crospovidone, cellulosa, carbossimetilcellulosa, amido, e un acido bicarbossilico quale acido tartarico, acido succinico e acido glutarico. Detti clatrati possono essere preparati per via umida oppure per via secca oppure mediante amalgamazione ( kneading).
Nel processo di preparazione per via umida il DHEA e la ciclodestrina vengono disciolti separatamente in opportuni solventi a temperatura compresa tra 45 e 50°C.
Il solvente preferito per la dissoluzione del DHEA è l’etanolo mentre il solvente preferito per la dissoluzione della ciclodestrina è l’acqua.
La soluzione della ciclodestrina avente temperatura di 45-50°C viene addizionata alla soluzione del DHEA avente la stessa temperatura.
La miscela ottenuta viene riscaldata a temperatura compresa fra 50 e 60°C sotto vuoto allo scopo di rimuovere i solventi.
Questa operazione viene continuata sino all'ottenimento di un prodotto secco (contenuto di acqua secondo K.F. < 0,5%).
Nel processo di preparazione per via secca il DHEA e la ciclodestrina vengono co-macinati per un numero sufficiente di ore per ottenere il clatrato.
Preferibilmente il processo per via secca è realizzato nel modo seguente.
Il DHEA e la ciclodestrina vengono co-macinati in una camera di macinazione saturata con il vapore di un solvente atto a soiubiiizzare la sostanza attiva oppure ad essere adsorbito sulla superficie della ciclodestrina.
Solventi adatti sono l'acqua, metilencloruro, cloroformio, metanolo, etanolo ed isopropanolo.
Il mulino per la macinazione è del tipo atto a generare un’elevata energia di impatto. Il tempo di macinazione è compreso fra 0,5 e 20 ore. Nel processo di amalgamazione o kneading il DHEA e la ciclodestrina vengono impastati con un solvente organico e l'impasto ottenuto viene macinato sino ad evaporazione totale del solvente.
Con i processi sopra descritti si ottiene il clatrato del DHEA in ciclodestrina.
Il rapporto molare fra DHEA e ciclodestrina è preferibilmente di 1 : 1 tuttavia detto rapporto può essere compreso fra 3 : 1 e 1 : 10.
Qualora desiderato il clatrato ottenuto come sopra descritto può essere ulteriormente trattato con un agente di cosolubilizzazione per ottenere un prodotto ternario mediante un processo per via umida o per via secca come sopra descritto per il prodotto binario.
La quantità in peso dell’agente di cosolubilizzazione nel prodotto ternario è compreso fra il 5 ed il 50% e preferibilmente è il 10%.
I clatrati secondo la presente invenzione presentano un elevato grado di amorfizzazione del DHEA, dimensioni dei cristalli residui nel campo dei nanometri, velocità di dissoluzione e cinetica di solubilizzazione elevata ed una elevata biodisponibilità.
In particolare da studi di farmacocinetica è risultato che la biodisponibilità del DHEA ciatrato con α-ciclodestrina è circa due volte la biodisponibilità del DHEA tal quale.
Inoltre, la bioconversione del DHEA in testosterone con una somministrazione di 25 mg di DHEA ciatrato con a-ciclodestrina comprendente crospovidone come agente di cosolubilizzazione, in soggetti di sesso maschile in età geriatrica è risultata pressoché insignificante.
I prodotti secondo la presente invenzione possono quindi essere impiegati per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento di squilibri ormonali, specialmente in soggetti dell’età avanzata.
Dette composizioni comprendono una quantità farmacologicamente efficace di detti prodotti in miscela con sostanze eccipienti e diluenti di normale impiego nella tecnica farmaceutica. Preferibilmente dette composizioni contengono una porzione di detti prodotti formulata in modo da consentire un rilascio veloce del DHEA e la quantità rimanente formulata in modo da consentire un rilascio lento.
Le composizioni secondo la presente invenzione sono impiegate:
- per la terapia sostitutiva in tutte le situazioni di deficit globale della corticale del surrene per patologia primitiva della ghiandola (morbo di Addison) o per patologia primitiva delle strutture diencefalo-ipofisarie (patogenesi neoplastica, vascolare, chirurgica) capace di condizionare un iposurrenalismo secondario;
- per la terapia sostitutiva in tutte le situazioni di deficit parziale della corticale del surrene conseguente ai prolungati trattamenti cortisonici per patologie croniche su base autoimmune;
- per la terapia sostitutiva in tutte le situazioni, frequentemente riscontrate in corso di invecchiamento, in cui la marcata riduzione della secrezione di DHEA si accompagna a segni quali osteopenia, sarcopenia, deficit delle performances cognitive (concentrazione, attenzione e memorizzazione), turbe del tono dell’umore e immunodeficienza che configurano un quadro clinico definibile con il termine di adrenopausa, più in generale riferibile a disturbi da invecchiamento;
- nel sesso femminile il trattamento può sortire effetti positivi su sintomi ad esordio postmenopausale quali atrofìa vaginale, deficit della libido e incontinenza urinaria;
- in ambo i sessi si ottiene una efficacia terapeutica nelle turbe del metabilismo glicidico e del metabolismo lipidico. Ne consegue una efficacia profilattica e terapeutica nei confronti dell'obesità e soprattutto nei confronti della malattia arteriosclerotica.
Sulla base di dati sperimentali in vitro e di riscontri epidemiologici, è ipotizzabile anche una capacità di interagire positivamente sullo sviluppo del carcinoma mammario e del carcinoma gastrico.
Infine un altro effetto biologico documentato è rappresentato dalla capacità di attivare la secrezione della ghiandola lacrimale e quindi di svolgere un ruolo terapeutico nella xeroftalmia.
Il trattamento terapeutico prevede la somministrazione orale di una dose da 25 mg a 50 mg al giorno di DHEA in forma di DHEA clatrato.
A scopo illustrativo vengono riportati i seguenti esempi di preparazione dei composti secondo la presente invenzione e la relativa sperimentazione farmacologica.
Esempio 1
in un reattore di vetro munito di un refrigerante a riflusso e protetto dalia luce vengono caricati 6 g (0,0208 moli) di DHEA e 200 mi di etanolo al 95% e la miscela ottenuta viene riscaldata a 47°C fino a completa dissoluzione del DHEA.
A parte viene preparata una soluzione di 10 g (0,0102 moli) di aciclodestrina in 200 mi di acqua distillata e la soluzione viene riscaldata a 47°C.
La soluzione di a- ciclodestrina a temperatura di 47°C viene addizionata alla soluzione del DHEA avente la stessa temperatura sotto agitazione. Questa operazione viene condotta lentamente evitando che la soluzione si intorbidi.
Si ottiene una soluzione praticamente limpida o leggermente opalescente.
Questa soluzione viene trasferita in un reattore sotto vuoto preriscaldato a temperatura di 50 - 60°C e mantenuta a questa temperatura sotto vuoto fino ad ottenere un prodotto secco (contenuto residuo di H20 secondo K.F. < 0,5%).
Il prodoto secco otenuto viene setacciato con setaccio da 60 mesh, al riparo dalla luce.
Si ottengono 14,8 g di un clatrato con rapporto molare fra DHEA e aciclodestrina di 2 : 1 .
Sul prodotto ottenuto sono state eseguite le prove di solubilità e le analisi DSC (differential scanning calorimetry).
Le prove di solubilità in questo esempio e negli esempi successivi sono state eseguite disperdendo una quantità di prodotto corrispondente a 60 mg di DHEA in 100 mi di acqua bidistillata a 25°C sotto agitazione.
La determinazione della solubilità è stata eseguita dopo 24 di permanenza del prodoto nell'acqua.
La solubilità è risultata di 11 ,5 mg di DHEA in 100 mi di acqua.
All’analisi DSC la temperatura di fusione è risultata rispettivamente di 139,8°C e 149,3°C ed il calore di fusione rispetivamente di 158,09 J/g e 10,19 J/g dimostrando l’esistenza di una parte di DHEA soto forma di clatrato e di una parte di DHEA cristallina residua.
Per confronto il DHEA tal quale ha mostrato una temperatura di fusione di 150,9°C e un calore di fusione di 84,2 J/g.
Esempio 2
E' stato ripetuto l’esempio 1 con la differenza che sono stati impiegati 3 g (0,0104 moli) di DHEA e 10 g (0,0102 moli) di a-ciclodestrina.
E’ stato ottenuto un clatrato con rapporto molare fra DHEA e aciclodestrina di 1 : 1.
La solubilità del prodoto in acqua è risultata di 11 ,3 mg di DHEA in 100 mi.
La temperatura di fusione è risultata rispettivamente di 135,2°C e 147,5°C ed il calore di fusione rispettivamente di 130,18 J/g e 55, 56 J/g.
Esempio 3
E’ stato ripetuto l’esempio 1 con la differenza che sono stati impiegati 1 ,5 g (0,005 moli) di DHEA e 10 g (0,0102 moli) di a-ciclodestrina.
E’ stato ottenuto un clatrato con rapporto molare fra DHEA e aciclodestrina di 1 : 2.
La solubilità del prodotto in acqua è risultata di 11 ,7 mg di DHEA in 100 mi.
La temperatura di fusione è risultata rispettivamente di 139,0°C e 150,9° ed il calore di fusione rispettivamente di 30,42 J/g e 11 ,06 J/g.
Esempio 4
Nella camera di macinazione di un mulino colloidale ad alta energia viene caricata una miscela costituita da 3 g di DHEA e 10 g di aciclodestrina, avente granulometria inferiore a 60 mesh.
La camera di macinazione è saturata con vapore di cloruro di metilene a temperatura ambiente e la macinazione della miscela è condotta per un'ora.
Il prodotto viene poi trattato sotto vuoto per rimuovere il cloruro di metilene adsorbito e infine viene setacciato con un setaccio da 60 mesh. Il prodotto ottenuto, costituito da clatrato con rapporto molare fra DHEA e α-ciclodestrina di 1 : 1 , ha solubilità in acqua di 13,3 mg di DHEA in 100 mi. La temperatura di fusione risulta di 149,4°C ed il calore di fusione risulta di 13,62 J/g dimostrando che tutto il DHEA è sotto forma di clatrato.
Esempi 5 e 6
E’ stato ripetuto l’esempio 1 con la differenza che al posto della aciclodestrina sono state impiegate rispettivamente la β-ciclodestrina e la γ-ciclodestrina.
Sono stati ottenuti clatrati con caratteristiche inferiori rispetto al clatrato dell’esempio 1 .
Esempio 7
In un mortaio meccanico vengono posti 0,3 g di DHEA e 1 ,0 g di aciclodestrina e poi viene aggiunto 1 mi di etanolo.
La miscela viene macinata energicamente sino a completa evaporazione del metanolo.
Si ottiene un clatrato con rapporto molare fra DHEA e α-ciclodestrina di 1 : 1.
La solubilità in acqua risulta di 11,6 mg di DHEA in 100 mi.
La temperatura di fusione risulta di 149, 9°C ed il calore di fusione risulta di 49,03 J/g.
Esempio 8
E’ stato ripetuto l’esempio 4 con la differenza che nella camera di macinazione sono stati posti 10,0 g del prodotto ottenuto dall'esempio 4 stesso in miscela con 1 ,0 g di glieina cloridrato.
E’ stato ottenuto un clatrato contenente glieina come agente di cosolubilizzazione.
La solubilità in acqua è risultata di 12,5 mg di DHEA in 100 mi.
La temperatura di fusione è risultata di 150,1°C ed il calore di fusione è risultato di 7,62 J/g.
Esempio 9
E’ stato ripetuto l’esempio 4 con la differenza che nella camera di macinazione sono stati posti 10,0 g del prodotto ottenuto nell’esempio 4 stesso e 1 ,0 g di PEG 4000.
Il prodotto ottenuto aveva una solubilità in acqua di 11,0 mg di DHEA in 100 mi.
La temperatura di fusione è risultata di 149,8°C ed il calore di fusione è risultato di 6,61 J/g.
Esempio 10
E’ stato ripetuto l’esempio 7 con la differenza che nel mortaio è stato posto 1 ,0 g del prodotto ottenuto nell'esempio 7 stesso in miscela con 0,1 g di glieina cloridrato.
Il prodotto ottenuto aveva una solubilità in acqua di 11 ,8 mg di DHEA in 100 mi.
La temperatura di fusione è risultata di 149,6°C ed il calore di fusione è risultato di 32,86 J/g.
Sperimentazione farmacologica
Al Cinetica e metabolismo del DHEA esogeno
Questa prima parte della sperimentazione è stata eseguita allo scopo di verificare la cinetica e i processi di solfoconiugazione e di bioconversione del DHEA tal quale somministrato a soggetti di sesso maschile. Detti soggetti erano distribuiti in due gruppi distinti per età: un gruppo di 7 soggetti giovani di età compresa tra 24 e 32 anni e un gruppo di 10 soggetti anziani di età compresa tra 67 e 86 anni. Ad ognuno di detti soggetti sono stati somministrati 100 mg di DHEA in dose unica per via orale. Dopo 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 9,12 e 24 ore dalla somministrazione sono stati determinati i livelli ematici del DHEA, del DHEA solfato, del testosterone totale e del 17 beta estradiolo. Le valutazioni sono state eseguite utilizzando il parametro del maximum delta (picco massimo raggiunto sottratto dei valori basali) ed il parametro dell’area sottesa alla curva (sistema della triangolazione). I risultati hanno dimostrato:
1- il picco ematico del DHEA dopo somministrazione di DHEA esogeno si verifica dopo circa un’ora dalla somministrazione in entrambi i gruppi. La risposta alla somministrazione è significativamente maggiore nei soggetti anziani.
2- Il picco ematico di DHEA solfato dopo somministrazione di DHEA esogeno si verifica dopo circa due ore dalla somministrazione in entrambi i gruppi. La risposta alla somministrazione è ancora significativamente maggiore nei soggetti anziani.
3- Il rapporto molare tra DHEA solfato e DHEA nelle curve di risposta alla somministrazione non mostra significative differenze.
4- Dopo somministrazione di DHEA, il profilo dei livelli di testosterone non subisce sostanziali differenze nei soggetti giovani, confrontando quanto si verifica dopo somministrazione di DHEA e dopo somministrazione di placebo. La differenza è invece statisticativamente evidente nei soggetti anziani (analisi statistica ANOVA a due vie).
5- Lo stesso fenomeno si verifica per i livelli ematici di 17 beta estradalo.
Questi risultati suggeriscono le seguenti considerazioni interpretative: a) La maggiore biodisponibilità sia di DHEA che di DHEA solfato potrebbe essere indotta dai più bassi livelli ematici di questi steroidi riscontrati in condizioni di base nelle persone anziane. Una seconda interpretazione del fenomeno potrebbe chiamare in causa una diversa clearance metabolica nei due gruppi.
b) Il processo di solfoconiugazione, come suggerisce il riscontro del rapporto molare, è pressoché identico nei due gruppi.
c) La bioconversione in testosterone e in 17 beta estradiolo è evidente solo nelle persone anziane; molto verosimilmente il livello ematico basale di testosterone esercita un ruolo determinante nell'indirizzare la bìoconversione periferica, essendo questa più consistente laddove il livello ematico di testosterone è più basso.
B) Cinetica e metabolismo del DHEA clatrato esogeno
Questa seconda parte della sperimentazione è stata eseguita allo scopo di confrontare gli effetti della somministrazione del DHEA clatrato secondo la presente invenzione con la somministrazione del DHEA tal quale. Ad un gruppo di 6 soggetti di sesso maschile di età compresa tra 62 e 93 anni (età media 82,3, deviazione standard 1 1 ,3, errore standard 4,6) in modo randomizzato e a distanza di 5 giorni, sono stati somministrati 25 mg rispettivamente di DHEA tal quale e di DHEA in forma di clatrato come ottenuto dall’esempio 4 sopra riportato. La determinazione dei livelli ematici di DHEA, di DHEA solfato, di testosterone totale e di 17 beta estradiolo è stata eseguita con i metodi descritti al punto A) sopra riportato. I risultati ottenuti, quantificati nei diagrammi delle figure da 1 a 7, dimostrano che:
1- 1 livelli ematici di DHEA e di DHEA solfato sono superiori dopo somministrazione del DHEA clatrato rispetto a quelli dopo somministrazione di DHEA tal quale.
2- Il rapporto molare tra DHEA solfato e DHEA nel sangue è superiore dopo somministrazione di DHEA clatrato, anche se la differenza non raggiunge i limiti dell’evidenza statistica.
3- La biotrasformazione del DHEA in testosterone mostra un comportamento sovrapponibile dopo le due diverse somministrazioni, nonostante che la maggior biodisponibilità del DHEA clatrato comporti livelli ematici nettamente superiori.
4- La biotrasformazione del DHEA in 17 beta estradiolo è significativamente maggiore dopo somministrazione di DHEA clatrato rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione di DHEA tal quale. Questo riscontro acquista un notevole rilievo dal punto di vista clinico se si considera la capacità di protezione del sistema cardiovascolare esercitato dagli estrogeni.
Descrizione delle figure allegate
Figura 1: rappresenta i livelli ematici di DHEA espressi in ng/ml dopo somministrazione di DHEA tal quale (colonna A) e di DHEA clatrato (colonna B).
Le determinazioni sono state eseguite con il metodo del maximum delta. Figura 2: rappresenta i livelli ematici di DHEA espressi in ng/ml dopo somministrazione di DHEA tal quale (colonna A) e di DHEA clatrato (colonna B).
Le determinazioni sono state eseguite con il metodo dell'area sotto la curva.
Figura 3: rappresenta i livelli ematici di DHEA solfato espressi in mcg/dl dopo somministrazione di DHEA tal quale (colonna A) e di DHEA clatrato (colonna B).
Le determinazioni sono state eseguite con il metodo del maximum delta. Figura 4: rappresenta i livelli ematici di DHEA solfato espressi in mcg/dl dopo somministrazione di DHEA tal quale (colonna A) e di DHEA clatrato (colonna B).
Le determinazioni sono state eseguite con il metodo dell'area sotto la curva.
Figura 5: rappresenta il rapporto molare fra DHEA solfato e DHEA nel sangue in funzione del tempo (ore) dopo somministrazione di DHEA tal quale (curva A) e di DHEA clatrato (curva B).
Figura 6: rappresenta i livelli di testosterone nel sangue espressi in ng/dl in funzione del tempo (ore) dopo somministrazione di DHEA tal quale (curva A) e di DHEA clatrato (curva B).
Figura 7: rappresenta i livelli di 17-P-estradiolo espressi in pg/ml in funzione del tempo (ore) dopo somministrazione di DHEA tal quale (curva A) e di DHEA clatrato (curva B).

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Clatrato del deidroepiandrosterone (DHEA), eventualmente in forma solfato, in una matrice costituita da una ciclodestrina, opzionalmente comprendente un agente di cosolubilizzazione.
  2. 2. Clatrato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detta ciclodestrina è scelta dal gruppo comprendente a-ciclodestrina, βciclodestrina, γ-ciclodestrina, idrossipropil-a-ciclodestrina, idrossipropil-p-ciclodestrina ed idrossipropil-y-ciclodestrina.
  3. 3. Clatrato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto agente di cosolubilizzazione è scelto dal gruppo comprendente un aminoacido, crospovidone, polietilenglicole 4000, cellulosa, carbossimetilcellulosa, amido, acido tartarico, acido succinico ed acido glutarico.
  4. 4. Clatrato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che detto agente di cosolubilizzazione è scelto dal gruppo di aminoacidi comprendente glieina, lisina, serina ed aspartato.
  5. 5. Clatrato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il rapporto molare fra detto DHEA e detta ciclodestrina è compreso fra 3 : 1 e 1 : 10.
  6. 6. Clatrato secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che il rapporto molare fra detto DHEA e detta ciclodestrina è 1 : 1.
  7. 7. Clatrato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la quantità in peso di detto agente di cosolubilizzazione è compresa fra 5 e 50%.
  8. 8. Clatrato secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la quantità in peso di detto agente di cosolubilizzazìone è del 10%.
  9. 9. Composizioni farmaceutiche comprendenti una quantità farmacologicamente efficace di un clatrato secondo la rivendicazione 1, in miscela con sostanze eccipienti e diluenti di normale impiego nella tecnica farmaceutica.
  10. 10. Composizioni secondo la rivendicazione 9, caratterizzate dal fatto che una parte della composizione è formulata in modo da consentire un rilascio veloce del DHEA e la quantità rimanente è formulata in modo da consentire un rilascio lento del DHEA.
  11. 11. Composizioni secondo la rivendicazione 9, atte al trattamento di patologie comprendenti disturbi derivanti da deficit della corticale del surrene, disturbi da adrenopausa e xeroftalmia.
  12. 12. Metodo terapeutico per il trattamento dei disturbi derivanti da deficit della corticale del surrene, disturbi da adrenopausa e xeroftalmia comprendente la somministrazione orale di una dose da 25 a 50 mg al giorno di DHEA in forma di clatrato secondo la rivendicazione 1.
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