CN1201397A - 甾族化合物给药的改进配方 - Google Patents

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Abstract

提供了改进的包括α雄酮,β雄酮,和雄二酮的5β甾类给药的环糊精配方。也提供了包括至少一种5β甾类和DHEA的环糊精配方。该配方适于非经肠道给药,尤其适于静脉注射给药,并且也适于治疗那些对单独用的或与DHEA合用的5β甾类治疗有响应,特别是那些需要降低DHEA给药量的疾病,包括:肥胖症,糖尿病综合症,与糖尿糖相关的肾上腺皮质功能亢进或其各种组合,贫血包括但不局限于再障性贫血和与肾衰相关的贫血或化疗诱发的或放射诱发的贫血或中性白细胞减少症,以及诸如红斑狼疮的自身免疫或炎性疾病。

Description

甾族化合物给药 的改进配方
本发明涉及某些甾族和甾族相关化合物给药的改进配方，其可以使这些化合物更有效并且也便于这些化合物的非肠道给药。
甾族化合物是生物学，医学和药学领域里众所周知的有效药物。这些化合物在哺乳动物以及、尤其是在人体内产生许多重要的生理功能。
许多对病人进行治疗给药的有益的甾族化合物是不溶于水的。结果，几乎没有什么活性甾族化合物可以水溶液形式经非经肠道给药。基于甾族化合物在水性介质中的不溶性，许多活性甾族化合物是以溶于有机溶剂载体形式给药的，尤其是当局部给药和注射给药时。若注射给药，甾族化合物通常用注射针头给药到肌肉即肌内(im)给药或者给药到皮肤下层即皮下给药。通过这两种途径注射的甾族化合物渐渐地被吸收进入病人的血液。血药浓度峰值只能慢慢达到，并且该药物的治疗效果也只能逐渐地在一些延滞后实现。
基于甾族化合物的非经肠道给药这些问题，这些化合物通常通过口服给药，尤其是在为达到治疗效果而需要长期给药时。然而，这些化合物通过口服途径的吸收是有限的。在口服给药的大多数情况下，只有少于15％的药物到达血流。低百分数的甾族化合物进入血流的一个原因是许多通过肠道吸收的药物在其发挥对远离肝脏的靶器官的治疗作用前分流到肝脏，而在肝脏这些化合物失活。
甾族化合物通过口服和非经肠道给药而吸收的局限性导致了研究人员发明和开发新的、更有效的天然的甾族化合物类型。由于所得到的化合物比由机体产生的天然甾族化合物更有效，所以其在低浓度便能发挥其理想的治疗作用。然而，这些强有效的治疗作用通常伴随有同样强的副作用。比如，抗炎症的皮质甾类强的松能有效缓解与许多诸如溃疡性结肠炎，Chrone氏病以及类风湿性关节炎的自身免疫性疾病相关的症状，但这种强效的甾族化合物也引起体液潴留和显著的骨损失或骨质疏松。
甾族化合物给药的局限性的另一个结果是天然的甾族化合物不能有效地用于治疗。使用天然的甾族化合物代替更强效的合成化合物是非常理想的，这是由于天然的甾族化合物能几乎没有任何副作用地发挥其用途。不幸的是，要达到治疗效果需要如此高水平的天然甾族化合物给药以至于这种天然的甾族化合物产品的价格过高。因此，迄今为止限制了使用非经肠道给药的天然甾族化合物作为治疗剂的可能性。
以前建议使用能改善水不溶性化合物可用性的并可以非经肠道给药，即或者是静脉内，腹膜内，鞘内给药或者是肌内给药的剂型的配方。在这些给药途径中，前三种由于能在最短的时间内达到最高的浓度从而是最理想的。
已建议把脂质体(内部含有一个水室或多个水室的脂肪样化合物的小囊泡)用于许多水不溶性化合物非经肠道给药。将水不溶性化合物溶解于含有脂质体囊泡的脂肪样化合物中。然而，脂质体的缺点是其优先脱离循环并滞留在肝脏和脾脏中。
因此，除非建议把这些器官作为水不溶性治疗化合物的目标，否则无需用脂质体。脂质体还有许多其它缺点，包括长期和短期保存的不稳定性。贮存期间的脂质体大小的变化也是一个主要问题。
另一个方法是在诸如甾族化合物的不可溶性药物和一种载体分子间形成一种可逆的复合物。该载体分子的特性使其和该可逆复合物能溶于水。在这些载体中已知的载体分子是环糊精化合物。
包括各种环糊精和其衍生物的药用复合物的特性的各种改进在下述美国专利中公开：Noda等人，4,024,223，水杨酸甲酯；Szejtli等人，4,228,160，消炎病；Hyashi等人，4232,009，ω-卤代-PGI2类似物；Matsumoto等人，4,351,846，3-羟基和3-氧代前列腺素类似物；Yamahim等人，4,353,793，富马酸苄环庚氧胺；Lipari，4,383,992，甾类-皮质甾类，雄激素，组织代谢甾类，雌激素，和β-环糊精复合但不取代非晶形β-环糊精的孕激素；Nicolau，4,407,795对-十六烷氨基苯甲酸钠盐；Tuttle，4,424,209，3，4-二异丁酰氧基-N-[3-(4-异丁酰氧苯基)-1-甲基-正-丙基]-β-苯乙胺；Wagu等人，4,438,106，脂肪酸EPA和DHA；Masuda等人，4,474,881，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸或其盐；Shinoda等人，4,478,995，反式-4-胍基甲基环-己基羧酸(2＇-苄氧基羰基)苯酯的酸性加成盐；Hyashi等人，4,479,944，前列腺素I2类似物；Hayashi等人，4,479,966，6，9-亚甲基-前列腺素I2类似物；Harada等人，4,497,803，兰卡杀菌素类抗生素；Masuda，4,499,085，前列腺素类似物；Szejtli等人，4,524,068，胡椒基丁醚；Jones，4,555,504，强心苷；Uekama等人，4,565,807，吡丙芬；Ueda等人，4,575,548，硝酰甲基-6-氯吡啶；Ohwaki等人，4,598,070，抗高血压药曲帕胺；Chiesi等人，4,603,123，吡氧噻嗪(吡罗昔康)；Hasegawa等人，4608,366，单苯甲酸胺(monobenzoxamine)；Hiari等人，4,659,696，多肽；Szejtili等人，4,623,641，前列腺素I2甲酯；Ninger等人，4,663,316，含有包括二氧磷基三烯菌素(phosphotrienin)的抗生素的不饱和三价磷；Fukazawa等人，4,675,395，桧醇hinokitol；Shimizu等人，4,728,509，3-氨基-7-异丙基-5-氧代-5H-[1]-苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧环状酸；Shibani等人，4,728,510，乳成分；以及Karl等人，4,751,095，天冬酰苯丙氨酸甲酯。
在上述专利中，有几个指出环糊精与药物的复合物减轻了药物的副作用。Szejtli等人在4,228,160中公开了可通过口服β-环糊精∶吲哚美辛为2∶1的比率的复合物的配方而改善由吲哚美辛引起的大鼠的胃和十二指肠糜烂和溃疡的频率和严重性，但却不能因为同样口服的比率为1∶1的β-环糊精∶吲哚美辛的复合物而改善其副作用，事实是更加恶化了。
Shimazu等人的4,352,793公开了富马酸苄环烷(一种抗惊厥化合物)和β-环糊精或γ-环糊精的配方得到一种复合物，其中的富马酸苄环烷是内含化合物。声称将这些化合物配成适于口服给药的液体，在pH7的等渗缓冲液中对兔眼点滴给药时，与同样浓度的富马酸苄环烷点滴相比，其刺激性降低。Shimazu等人也公开了类似的复合物，其在体外溶于兔血中与相同浓度的富马酸苄环烷单独与兔血混合相比，缓解了溶血作用。
Masuda等人的USP 4,478,811公开了非甾族的抗炎症化合物氟-联苯乙酸的β或γ-环糊精复合物的眼科配方，其与单独的氟-联苯乙酸的相同配方相比刺激性和痛疼减轻。
Uekama等人的4,565,807公开了α-，β-和γ-环糊精，piprofen和一种药学可接受的碱的复合物。Piprofen是一种镇痛和抗炎化合物，味苦，并刺激胃肠道。该专利公开的化合物与未复合的化合物piprofen相比，减轻了苦味，降低了对胃肠道的刺激。但却没有公开任何适于静脉注射的配方。
Lipari在4,383,992中公开了含有许多不同的与甾族化合物相关的化合物(包括：与β环糊精复合的皮质类甾醇，雄激素，组成代谢的甾类，雌激素，和孕激素)的局部和眼科溶液。Lipari没有公开取代的或无定形环糊精的化合物。此外，Lipari也没有公开5β甾类的相关甾类的化合物。
Pitha等人的USP 4,596,795公开片剂形式的含有无定形的羟丙基-β-环糊精和性激素，尤其是低压冻干的粉状的睾酮，孕激素和雌二醇的复合物。公开的这些片剂化的复合物适于舌下给药或杆菌用通过相应的粘膜吸收的形式给药。以溶液形式以非经肠道的途径给药在本专利中没有提及。此外，未被Pitha等人公开的相关甾类化合物是5β甾类。
Pitha等人的USP 4,727,064公开了含有水溶性无定形的取代环糊精混合物和基本上是低水溶性的药物的复合物，而该药物可被低压冻干并且该冻干粉被制成适于通过口，口腔或直肠粘膜而经粘液囊肿吸收的剂型。所公开的单独使用的无定形水溶性环糊精，不和药物形成复合物的溶液在非经肠道应用时是局部非刺激性，并且对全身和局部的毒性均较低。在对小鼠腹膜内注射相当量的该环糊精溶液时，经测试显示这些单独使用的取代环糊精溶液是非致死性的。公开没有指出该溶液是否引起试验对象的温度升高。但是这种称为发热作用的现象在非经肠道剂型中是非常令人讨厌的。Pitha等人在4,727,061中公开许多类可与环糊精衍生物复合的药物，包括inter alia维生素，维生素A酸盐，螺旋内酯，抗病毒剂，利尿剂，抗凝血药，抗惊厥剂和抗炎剂。重要的是，Pitha等人的＇067公开了50％的环糊精水溶液可用于测定在该溶液中的药物的溶解度的目的但却没有表明该溶液是否适于静脉给药。未做尝试使该溶液剂在发热方面合格。该文献中所提出的组合物仅含有环糊精和药物。在该文献中提出的液体或半液体组合物看起来像是以用羟丙基高度取代的环糊精制成的。根据该文献，这些环糊精本身是半固体或液体的。因此，该文献没有公开或提出水，环糊精和药的水性配方适于非经肠道给药。
Bekers，O.等人，“与环糊精复合的丝裂霉素在酸性水介质中的稳定性”，《国际药学杂志》，53,239-248(1989)，描述了对与环糊形成复合物配方的丝裂霉素C以及几种相关的丝裂霉素的稳定性的研究。作者指出α-和β-环糊精以及七-(2，6，-二-O-甲基)-β-环糊精和二甲基-β-环糊精在所研究的pH范围内对丝裂霉素-C的pH降解的稳定性没有影响。据报道在pH＞1的酸介质中γ-环糊精对丝裂霉素有可测量的稳定作用。
Bodor，US专利5,024,998和Bodor，US专利4,983,586公开了一系列含有复合难溶性药物的羟丙基-β-环糊精(HPCD)的复合物，或者复合一种首先与一种特定类的，特征为氧化还原的药物载体复合的药物的HPCD的复合物。该药物和氧化还原载体的复合物本身由于作为氧化还原载体复合物部分的吡啶衍生物的存在而难以溶解并具有强亲脂性。Bodor＇998和＇586进一步要求了20-50％的羟丙基-β-环糊精和亲脂性药物-氧化还原载体复合物的溶液，或者20-50％羟丙基-β-环糊精和亲脂性和/或者水不稳定性药物的溶液用于“降低亲脂性和/或水不稳定性药物在注射给药(非经肠给药)后于注射位点或其附近和/或在肺或其它器官中析出的发生率”的方法。
重要的是，Bodor的文献中将与亲脂性药物的注射给药相关的析出和器官沉积问题归因于在注射载体中用于溶解该药物的有机溶剂的作用。Bodor的文献还指出其所公开的特别有用的注射用组合物和方法中的药物是那些相对不溶水，但水溶解度可以通过配制20-50％的溶解于水中的所选择的环糊精如HPCD而得到实质性改进。重要的是，Bodor没有谈到非经肠道途径注射时的环糊精致热或者该组合物的致热效应问题。因此，很明显，Bodor的文献的目的是防止不溶性药物和不可溶性药物-载体复合物的析出现象。
有许多公开涉及本发明下文中公开的配方中使用的5β甾类。Yen等，《类脂化合物(Lipids)》，12，409(1977)公开了通过各种途径给药的去氢表雄甾酮DHEA(一种5α甾类)降低一种遗传性肥胖小鼠体重增加速率。DHEA治疗显著地缓解了遗传性肥胖和糖尿病小鼠的糖尿病加剧，而最大的效用是在DHEA按Coleman等人的《糖尿病》(31：80(1982))中方法摄入时检测到的。Coleman等人，《内分泌学》(115,239(1984))中显示αET和βET降低血糖，增加血浆胰岛素浓度并能提供如增加的小岛β细胞颗粒所证明的对胰腺的保护作用。此外，αET和βET(却不是雄甾酮或异雄酮)比DHEA在防止C57BL/KsJ-db/db糖尿病小鼠的糖尿病恶化方面有效四倍。Coleman等人的US专利4,518,595表明口服给药DHEA能将高血糖恢复到正常水平并能改善甚至是严重的糖尿病哺乳动物的葡萄糖耐受性。在US专利4,507,289中Coleman讲述了αET和βET和雌激素用于糖尿糖，肥胖综合症和有关的肾上腺皮质机能亢进的治疗。
Coleman在《内分泌学》(117,2279(1985))中公开了当αET和βET在饮食中供应时具有抗肥胖特性，并能防止和抑制肥胖的加剧，并便于减轻肥胖后的糖尿病遗传性肥胖小鼠的体重。U.S.专利4,666,898中Coleman和Applezweig公开了应用5β雄酮治疗肥胖，糖尿病和其它肾上腺皮质机能亢进综合症。B.Zumoff等人在《肥胖研究》(2,13(1994))中公开了ED以每天四克的剂量口服给药能使人类肥胖患者的脂肪显著减少。在20周的随机双盲交叉研究中，在治疗过程中用口服ED治疗的14个患者与服用安慰剂治疗者相比减去了明显更多的体重和机体脂肪。ED给药期间的平均体重减轻为2.8±5.5千克，相当于每100公斤机体脂肪每周减轻0.5±0.91公斤。光密度法检测机体脂肪含量表明平均体重减轻几乎完全与机体脂肪含量的降低相符。经十周的ED给药期，平均减去脂肪量大约为初始机体脂肪量的5％。ED给药没有任何明显的主观或客观的副作用。在所有的前述文献中，该5β甾类或DHEA都是伴或不伴着食物而口服给药。
Bradlow等人的U.S.专利5,006,517公开了由于染色体缺陷而致的先天性的Prader-Willi综合症可通过让患者服用雄酮或雄二酮(ethiocholanolondione)使受治者体重减轻或者体重增加率降低从而进行治疗。
Gardner和Juneja(《英国血液学杂志(Brit.J.Hensat.)》65,295-300(1987))，描述了用α-和/或βET在无对照的探索研究中治疗再生障碍性贫血。在43个受治病人中，有17个具有包括血红蛋白水平在α-ET中断后长时间的正常化在内的超过六个月的血液学反应。Kappas等人在《临床内分泌学杂志》上(16,284(1956))；Kappas等人在《美国生理学会会刊(Trans.Assn.Am.Phys)》(72,54(1959))报道α-ET在肌内注射给药时能使人体产生急性发热反应。这个研究结果导致Gardner和Juneja在肌内注射α-ET治疗时同时给药强的松龙以防止发热并缓解注射位点的局部刺激。下述的α-ET和β-ET由于众所周知5β甾类不溶于水溶液中，因此不能静注给药而只能在无菌的聚丙烯载体中通过肌内注射途径给药。
Gardner和Juneja也观察了三个对α-ET无反应的病人在用β-ET治疗时产生了血液学恢复。重要的是，β-ET几乎没有发热作用并且最低剂量为10mg的强的松龙足以抑制任何局部刺激。
几个研究小组研究了5β甾类的代谢和消除途径。非经肠道途径给药α-ET和β-ET导致在尿中几乎仅回收α-ET缀合物(Kappas等人，《临床内分泌学杂志》，16，284(1956))。此外，Zumoff等人报道β-ET或ED在对病人给药时，很快在正常和肥胖研究对象的血清中几乎都转变成α-ET(数据未发表)。Bradlon等人(《临床内分泌学杂志》27，1203-1207(1967))基于同位素丰度研究发现，静注给药到受试人的α-ET部分的C3位置迅速被氧化和再还原。
Appelzweig等人在U.S.P 4,871,726中公开了通过ED给药引起哺乳动物机体内α-ET的血液含量提高的方法和组合物，发现α-ET和β-ET通过口服或非经肠道给药均在C-3位置迅速氧化或雄二酮(etiocholandione)(ED)。此外，他们公开了ED能作为循环血液中游离α-ET的来源。通过给药ED，α-ET可在血清中达到高水平。按照Appelzweig等人报道，实际上ED可作为α-ET的前体药物。
已知几个5β甾类具有控制肥胖和与糖尿病和/或肾上腺皮质功能亢进相关的综合症的活性，所以该化合物在口服给药时，能有效地治疗这些疾病。通过口服途径，用各种含量测定检测血液含量发现只有5-15％的5β甾类被吸收。因此，所给药物的大部分没有进入血液，并且极大部分的所给药物消除于粪便中。
为达到药物的高血清浓度，注射给药更有效，优选通过静注(iv)途径。然而，研究发现5β甾类在肌内注射时不表现出任何抗肥胖，抗糖尿病或抗肾上腺皮质功能亢进的活性。此外，用一些如上文中Kappas等人所述的5β甾类肌内注射给药可产生发热反应。因此，需要一种配方，它使得5β甾类可以非经肠道给药，优选为静脉注射(iv)途径给药并且依然保留了这些化合物的抗肥胖，抗糖尿病和肾上腺抗皮质功能亢进的活性。
进一步的需要是，5β甾类的给药中，不通过引起局部刺激以及至少就α-ET而论的发热反应和患者明显的不适感的肌内注射(im)途径而达到该药物的高血清浓度。此外，Gardner和Juneja的证据指出不需要与肌内注射有关的发热反应得到5β甾类，特别是β-ET的血液学活性，理想的是获得与静脉注射水溶液剂相容的5β甾类的配方以使该5β甾类的血清浓度达到最大。从而可以实现对一个给定的反应节约可观的活性药物成本。
除了分别由α-ET和ED的实用的水相容配方提供的药物和其前体的较高的血清浓度的优点外，还有一个相当大的优点是提供一种该药物和前体药物的水相容性配方，其还含有一定量的βET，而该β-ET在临床上是有效的，尤其是对那些对β-ET有血液学反应但对α-ET无反应的贫血病人有效。
甾类去氢表雄酮(3-β-羟基-雄-5-烯-17-酮，DHEA)和其硫酸衍生物是人体肾上腺分泌的主要甾类。DHEA被代谢成人类两种主要的性激素：睾酮(17-β-羟基-雄-4-烯-3-酮)和雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇)。DHEA的其它代谢物包括α-ET和β-ET。它们被认为是仅缀合成葡糖苷酸或硫酸酯的惰性的代谢终产物并分泌入尿。α-ET是DEHA主要的代谢产物，在正常的个体中，以每天大约3-5mg的量分泌入尿中，而β-ET是人体的次要代谢产物。
Coleman报道DHEA可有效地控制小鼠和大鼠糖尿病和肥胖症；然而，在用于人类的包括红斑狼疮在内各种炎症时，DHEA显示出许多副作用。尤其是在患红斑狼疮频率最高的女性患者中，DHEA引起严重的痤疮并还可能引起男性化效应，尤其是多须，产生面毛和体毛。
本发明可具有的优势之一是在对病人以静脉注射配方给药时可以减少DHEA的用量。通过静脉注射途径给药DHEA本身有一个优点是该药物在循环血流中的浓度可精确地监测。若口服给药，DHEA通过消化道吸收并到达血流的量基本上依赖于患者已消耗的食物和流体的量而各不相同。而且，由于许多包括Chrone氏病和结肠溃疡在内的炎症影响肠道，所以若口服给药则机体这些区域的药物吸收可能有相当大的差异。因此，对DHEA，静脉注射给药尤为重要。
尤其是相信若减少通过注射，特别是静脉注射途径给药的DHEA量，DEHA的一些有益健康的作用，特别是那些与炎症和自身免疫病相关的作用得以保留而副作用则被消除。此外，若DHEA与一种或多种5β甾类一起非经肠道协同给药，相信DHEA即使是在低浓度下也能维持其对炎症和自身免疫病，糖尿病和肥胖症的有益健康效应。在本发明的配方中便于DHEA和一种或多种5β甾类一起非经肠道给药。
本发明的一个目的是提供适于非经肠道给药的5β甾类的改进配方。
本发明进一步的目的是提供适于非经肠道给药的5β甾类的改进配方，其中该配方是一种无菌的水溶液。
本发明更进一步的目的是提供适于非经肠道给药但并不是致热的5β甾类的改进配方，其中该配方是一种无菌的水溶液。
本发明更进一步的目的是提供5β甾类的改进配方，其中该配方是非致热的并含有一种或多种5β甾类。
本发明更进一步的目的是提供5β甾类的改进配方，其中该配方是非致热的并含有一种或多种5β甾类和DHEA。
本发明另一个目的是提供通过对患者施用适于非经肠道给药的5β甾类的改进配方而治疗那些患有对5β甾类治疗起反应的疾病的人的方法。这些疾病可以是肥胖症，糖尿病综合症，与糖尿病相关的肾上腺皮质功能亢进或其组合，包括但不限于再生障碍性贫血以及与肾衰相关的贫血或化学治疗诱发的或放射性诱发的贫血或中性白细胞减少症的贫血症或诸如红斑狼疮的自身免疫或炎性疾病。
本发明进一步的目的是提供用较少量的DHEA通过对患者给药至少一种5β甾类和较少量的DHEA而治疗那些患有对用少量DHEA治疗起反应的疾病的患者的方法。这些疾病如上所述。
本发明更进一步的目的是提供一个用减少量的DHEA治疗那些响应于DHEA治疗的疾病的患者的方法，其通过对患者给予存在于包括无定形的环糊精的适于非经肠道给药的配方中的至少一种5β甾类和减少量的DHEA而进行的。这些疾病如上所述。
本发明另一个目的是提供一个治疗患有响应于5β甾类治疗的疾病的患者的方法，其是通过对患者给予适于非经肠道给药并且非致热的5β甾类的改进配方而进行的。这些疾病如上所述。
5β甾类是指αET，βET，和ED。此外，某些5β甾类的一些烷基化衍生物也包括在此定义中。比如作为参考文献引入本发明的U.S.专利4,602,008中公开的16-烷基化-5β-雄-3-醇-17-酮和16-烷基化-5β-雄-3，7-二醇-17-酮已在哺乳动物中显示具有作为抗糖尿病，抗肥胖症和红细胞生成剂的生物效应。这些化合物也可以常规的方法在甾类环结构的3或7位酯化。5β-雄-3，17-二醇或雄二醇(下文称Ediol)。也包括于此定义中。αET，βET，Edid和ED均为可市购的化合物(Research Plus.Inc，POB324.Bayonne，New Jersey 07002 USA)。
此外，17-酮-5β甾类的其它二醇也是可市购的并可用于本发明中，可在其接-OH部分的碳位置酯化。因此，比如：5β-雄烷-3α，11α-二醇-17-酮，5β-雄烷-3β，11β-二醇-17-酮，以及5β-雄烷-3α，11β-二醇-17-酮，5β-雄烷-11α-醇-3，17-二酮，5β-雄烷-11β-醇-3，17-二酮，5β-雄烷-3α，16α-二醇-17-酮等等是可以市购的(Research Plus.Inc，POB 324.Bayonne，New Jersey 07002 USA)，并且如果可行，可通过常规方法在11或者16位酯化成5β甾类的有机酸衍生物。
环糊精是指α-，β-，或γ-环糊精。环糊精在作为参考文献并引入本发明的Pitha等人的U.S.专利4,727,064详述。环糊精是葡萄糖的环状低聚物；这些化合物能与任何适于装入该环糊精分子的亲脂洞穴的药物形成包埋复合物。
无定形环糊精是指非晶态环糊精的混合物，该混合物是由α-，β-，或γ-环糊精制备的。无定形环糊精一般是通过非选择性加成，尤其是烷化所需环糊精种类而制备的。该反应产生含有多重组分并因而防止该环糊精晶体化的混合物。可制备各种烷基化的和羟烷基-环糊精，而其自然是基于环糊精的起始材料和所用的加成剂而变化。适用于本发明组合物的无定形环糊精是β-环糊精的羟丙基，羟乙基，葡糖基，麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物，羧基酰胺甲基-β-环糊精，羧甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精和二乙胺-β-环糊精。在本发明的组合物中，优选羟基-β-环糊精。取代的γ-环糊精也是合适的，包括γ-环糊精的羟丙基，羟乙基，葡糖基，麦芽糖基和麦芽三糖基衍生物。
本发明的环糊精组合物可以是α，β-，或γ-环糊精。α-环糊精包括六个吡喃葡萄糖单元；β-环糊精包括七个吡喃型葡萄糖单元；而γ-环糊精包括八个吡喃葡萄糖单元。该分子被认为形成了分别对应α-，β-或γ-环糊精的孔径为4.7-5.3A，6.0-6.5A和7.5-8.3A的截锥体核。本发明的组合物可包括一个由两种或多种α-，β-或γ-环糊精组成的混合物。然而，本发明的组合物通常仅含有α-，β-或γ-环糊精中的一种。本发明所用的与特定的5β甾类化合物形成组合物的特定的α-，β-，或γ-环糊精可基于已知的5β甾类化合物大小与环糊精化合物孔穴的相对大小而选择。一般地，若该5β甾类化合物的分子相对较大，则使用较大孔穴的环胡精制备本发明的组合物。此外，若5β甾类化合物与一种赋形剂一起给药，需要在本发明的组合物中使用具有较大孔径的环糊精化合物。
由于未修饰型趋于晶体化并在水溶液中相对不溶，所以在本发明的组合物不优选使用未修饰的α-，β-，或γ-环糊精。本发明更优选的是经化学修饰或取代的α-，β-，和γ-环糊精。在环糊精环上的吡喃葡萄糖单元的2，3和6位羟基的化学取代使得该环糊精化合物的溶解性增加。
在本发明的组合物最优选的环糊精是无定形环糊精化合物。无定形环糊精是指由α-，β-，或γ-环糊精制备的环糊精的非晶态混合物。一般地，该无定形的环糊精是通过所需类型的环糊精的非选择性的烷基化而制备的。为此目的的合适的烷化剂包括(但不限于)：1，2-环氧丙烷，缩水甘油，碘乙酰胺，氯乙酸酯，以及2-二乙基氨基乙基氯化物。该反应得到含有多重组分并因此防止环糊精晶体化的混合物。可制备各种烷基化环糊精并且其自然是基于环糊精起始类型和所用的烷化剂而变化。适于本发明组合物的无定形环糊精是β-环糊精的羟丙基，羟乙基，葡糖基，麦芽糖基和麦芽三糖基的衍生物，羧基酰胺甲基-β-环糊精，羧甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精和二乙胺-β-环糊精。在本发明的组合物中，优选的是羟丙基-β-环糊精，虽然其α-或γ-类似物也是合适的。用于与特定的5β甾类化合物形成本发明的组合物的特定的烷基化的α-，β-，或γ-环糊精基于该5β甾类化合物分子的大小以及该环糊精化合物的孔穴的相对大小而选择。与上述未取代的环糊精相比，当本发明的组合物还含有一种赋形剂时，使用孔径较大的烷基化环糊精是有益的。当然，本发明的组合物与特定的5β甾体化合物或者5β甾类化合物和赋形剂的合用的特定的α-，β-，或γ-环糊精使用可基于在溶液中维持有或无DHEA的5β甾类或其的混合物的有效性而最优化。
如上所述，本发明的目标组合物包括优选取代的无定形环糊精和一种或多种5β甾类的一种水性制剂。5β甾类化合物和环糊精的相对含量基于每种5β甾类化合物的相对含量和环糊精对该化合物效应而变化。一般地，5β甾类化合物对环糊精重量的比率介于1∶1到1∶5000的之间。在此范围内，当5β甾类重量对环糊精化合物重量的比率介于特定的无定形环糊精浓度下5β甾类不进入溶液的浓度与1∶2000之间时，该5β甾类的循环利用度显著地增加。据认为，5β甾类化合物对环糊精的重量比率介于1∶5到1∶200，更优选介于1∶5到1∶50的范围时，能最有效地增加5β甾类的循环利用度。比如，以介于1∶10到1∶300(药物：无定形环糊精，重量∶重量)的比率和注射液终浓度为40mg/ml的ED与肌内注射聚丙烯载体中的ED相比能显著地增加ED的循环浓度。
因此，可将αET，βET，ED，Ediol或DHEA单独或两种或多种的混合物加入列环糊精溶液中以形成每种单独的化合物或两种或多种这些化合物的复合物。
重要的是，若含有DHEA和/或5β甾类和无定形环糊精的水溶液通过非经肠道，尤其是静脉注射给药，该无定形环糊精应是基本上无热源污染物的。无定形的羟丙基-β-环糊精可从包括商标名为Encapsin的Amaizo公司(Hammond Indiana，USA)的许多供应商处购得。此外，还可以购得其它类型的具有不同的取代度或葡萄糖残基数的无定形环糊精。一种制备羟丙基-β-环糊精的方法公开在作为参考文献引入本发明的Pitha等人的U.S.专利4,727,064中。
为了制备本发明的配方，将基本上无热源的预先称重的羟丙基-β-环糊精化合物加入合适的去热源的无菌容器中。除去容器和密闭组分的热源的方法是本领域的普通技术人员已知的并详述于《美国药典第23版》(美国药典委员会，Rockville，Maryland USA)中。一般地，通过将待去热源物置于超过400℃的温度下一段时间足以灼烧掉任何有机材料而除去热源。以U.S.P.细菌内毒素单位检测，该配方中的每克无定形环糊精含有的“细菌内毒素单位”不超过10。基本上无热源是指用U.S.P.方法测定每克羟丙基-β-环糊精含有低于10个U.S.P.细菌内毒素单位。优选地，该羟丙基-β-环糊精在《美国药典第23版》所述的条件下每克含有0.1到5个U.S.P.细菌内毒素单位。
把足量的注射用无菌水加入到基本上无热源的无定形环糊精中，直到溶液中的羟丙基-β-环糊精到达所需浓度。向该溶液中边搅拌边加入预先称重的5β甾类并且若需要持续搅拌直至溶解。
然后，通过无菌的0.2μm滤器过滤该溶液到无菌容器中并随后灌装到无菌管形瓶中并封口。为了使产品贮存长时间，可在过滤，灌装和封口前向该5β甾体和羟丙基-β-环糊精的溶液中加入一种药学上可接受的防腐剂，或在过滤后无菌加入。
在本发明的配方中，可单独使用DHEA或与一种或多种5β甾类一起使用。尤其理想的是含有DHEA和ED或DHEA和αET和βET或DHEA，ED，αET和βET的配方。这对于肥胖控制和发炎性疾病的控制特别理想。很明显，DHEA分别代谢成灵长类的雄和雌性甾类激素，睾酮和雌二醇，并最终代谢成αET和βET。通过减少DHEA的量到仅用少量即能产生性甾类睾酮或雌二醇的量，但同时根据受治者最初给药剂量而最大化血液中循环的αET和βET的量，相信能增强肥胖控制，造血和抗炎症效应，而同时，DHEA的皮肤方面和男性化副作用，即使没有消除，也能最小化到可接受的程度。
本发明可从下列实施例中得以更好地理解，这些实施例仅是为了说明而不是为了限制本发明。实施例I
将12mg雄二酮(Steraloids，Inc.New Hampshine)在试管中用0.5ml水搅拌并振荡。五分钟后，相当量的化合物析出溶液并以白色晶体形式沉积于试管底。
如下制备羟丙基-β-环糊精的50％溶液。以分析天平称量5克无热源的羟丙基-β-环糊精(以商标名为Encapsin出售，Amaizo，Inc.，Hammond，Indiana，USA)并置于带刻度量筒中。在搅拌下加入水直至体积达到10毫升。
在附加振荡下将0.5ml羟丙基-β-环糊精的50％溶液加入到0.5毫升的含12mg雄二酮的水中。得到一个透明的溶液。因此，12mg ED能有效地溶于1ml的羟丙基-β-环糊精的25％的溶液。实施例II
用如实施例1制备的50％的羟丙基-β-环糊精的溶液重复前述试验。称量50mg雄二酮并置于试管中。将2毫升50％的羟丙基-β-环糊精溶液加入振摇的试管中。一分钟内，该雄二酮溶解，得到无晶体沉积的透明溶液。因此，25mg能有效地溶于1毫升50％的羟丙基-β-环糊精溶液。实施例III
将4克羟丙基-β-环糊精溶于7ml蒸馏水中以得到10ml的总体积。每毫升贮备液含有0.4克羟丙基-β-环糊精。将20mg的3-β-羟雄-17-酮(β-雄酮)和1毫升新制备的贮备液一起振摇。立即发生部分溶解，在室温中放置并偶尔振摇，6小时后彻底溶解。实施例IV
除了在羟丙基-β-环糊精的贮备液中加入40mg β-雄酮外，进行相同于实施例III的实验。放置24小时后，彻底溶解。实施例V
除了在羟丙基-β-环糊精的贮备液中加入20mg雄二酮外，进行相当于实施例III的实验。6小时内，彻底溶解。实施例VI
除了在羟丙基-β-环糊精的贮备液中加入40mg雄二酮外，进行相同于实施例V的实验。24小时内，彻底溶解。实施例VII
除了在该贮备液中加入80mg或250mg ED外，进行相同于实施例V的实验。在两种情况下，ED均不能彻底溶解。实施例VII
在400NM处，以含水的空白对照为光密度OD＝0.0测定出溶于羟丙基-β-环糊精溶液的ET和ED的光密度(OD)。ET和ED的溶解液的OD值读数为0.12，而含有80mg ED的羟丙基-β-环糊精溶液在499NM处的OD值为1.2。实施例VIII
为制备含有αET和ED的配方，如实施例III制备羟丙基-β-环糊精的贮备液。在搅拌下将20mgαET和20mg ED加入1ml的该溶液中。得到含40mg该两种5β甾类的水溶液，静置24小时后无沉淀出现。实施例IX
为制备含βET和ED的配方，如实施例III制备羟丙基-β-环糊精的贮备液。在搅拌下将20mg βET和20mg ED加入到1ml的该溶液中。得到含有40mg这两种5β甾类的水溶液，静置24小时后，无沉淀发生。实施例X
为制备含αET，βET和ED的配方，如实施例III制备羟丙基β-环糊精的贮备液。在搅拌下将15mg αET，15mg βET和15mg ED加入到1ml的该溶液中。得到含有45mg这三种5β甾类的透明水溶液，静置24小时后无沉淀析出。实施例XI
为制备含αET，βET和ED的配方，如实施例III制备羟丙基β-环糊精的贮备液。在搅拌下将10mg αET，10mg βET，10mgED及15mgDHEA加入到1ml的该溶液中。得到含45mg DHEA和这三种5β甾类的透明水溶液，并在静置24小时后，无沉淀析出。
本发明主题的组合物可以干粉或溶液剂形式使用。若欲给受试者注射该组合物，需要在注射前使其无菌化。相应地，本发明的组合物可以无菌饼块、栓成粉末的形式，或在适于加入稀释剂的无菌管形瓶中以无菌的冻干制剂的形式或在无菌容器中的液态溶液的形式供应。
本发明的组合物可以提供为含有一种或多种药学活性的5β甾类化合物和无定形环糊精化合物的粉末剂。若该组合物非经肠道给药，比如静脉注射(iv)，可在给药前使其无菌化。只要该药学活性化合物不失活并且结合无定形环糊精的复合物不降解，可以使用任何已知的方法使该药学配方无菌化。若该药学活性化合物是热稳定性的，则本发明组合物可以加热灭菌。若该细胞毒性化合物不是热稳定性的也不被光降解，则该组合物可通过暴露于紫外线或电离辐射而灭菌。或者，若该组合物是粉末状的，则可通过诸如环氧乙烷气的气体灭菌。另一个可选择的方法是，本发明的组合物可用0.2μm滤器而过滤灭菌。若该组合物是一种水性液体，则可将其灌装入无菌容器中，以待进一步稀释或直接注射的无菌液体形式供应。或者，可在无菌容器中冻干该无菌液态配方并封口。
一般地，本发明的目标组合物可通过将环糊精溶于水并在此环糊精水溶液中加入5β甾类化合物而制备。若需要，加入赋形剂和(或随后)加入5β甾类化合物。可用任何已知的使该化合物没有显著降解的合适方法将所得的溶液灭菌。
优选地，该溶液通过过滤除菌，虽然，只要该环糊精化合物不被显著降解，也可使用本领域已知的其它诸如末期加热灭菌或辐射的方法。或者，通过任何已知的适于在和水混合前保存该化合物的方法将该组分灭菌，并可用无菌设备和技术混合。该溶液可在无菌容器中冻干并封口。使用前，该冻干的目标组合物可用无菌的注射用水重新溶解。
用于灌装本发明配方的容器密封系统也可以通过本领域已知的方法在灌装和进一步加工前处理以除去或破坏热源物质。因此，本发明用于非经肠道给药尤其是静脉给药途径的优选的目标组合物是无热源的。本发明的无热源配方在对受试者给药时，不引起发热(基础体温升高)反应。虽然可以存在一些细菌内毒素，但其量不足以诱发发热反应。一般地，该无热源组合物每克产品含有不超过10个U.S.P.细菌内毒素单位。
本发明的配方可提供为上述的冻干粉剂，或在无菌的容器密封系统(如适用于无菌注射器和注射针头穿刺的塞封管形瓶)中的无菌的无热源水溶液剂。
或者，本发明的配方可提供为一种在无菌的注射器或注射器和针头中的无菌的无热源水溶液剂。作为一种无菌的溶液或粉剂，其还可含有药学可接受的防腐剂。本发明的配方除了那些适于非经肠道给药的外，还可以是其它剂型。优选地，该其它剂型包括有或无DHEA的一种或多种5β甾类。这样的剂型可以是适于口服水悬浮剂，酏剂，或糖浆剂，或者在一种药学可接受的外用基质中调和为乳膏或软膏从而使该有或无DHEA的5β甾类化合物能穿皮吸收。此外，本发明的配方可配成适于经粘膜吸收的锭剂或栓剂。
已描述于本文中的本发明配方可以启发普通技术人员用本领域周知的组分制备类似的配方，而其未脱离在此提出权利要求的本发明的范围。

Claims (12)

1.一种组合物，其含有至少一种5β甾类和一种无定形环糊精。
2.权利要求1的组合物，其中的5β甾类选自：α雄酮，β雄酮和雄二酮。
3.权利要求1的组合物，其含有雄二酮和β雄酮。
4.权利要求1的组合物，其含有雄二酮和α雄酮。
5.权利要求1的组合物，其含有雄二酮，α雄酮和β雄酮。
6.一种任何前述的组合物，其是适于非经肠道给药的无菌水溶液。
7.权利要求6的组合物，其中该组合物是无菌的并盛装于无菌容器中。
8.权利要求7的组合物，其中在静脉注射给药时该组合物是无热源的。
9.权利要求8的组合物，其中每克所述的组合物含有不超过10个内毒素单位。
10.任何前述的组合物，其中的无定形环糊精的取代度为2到7。
11.任何前述的组合物，其另外还包括DHEA。
12.一种任何前述权利要求的组合物，其适于治疗下列疾病：肥胖症，糖尿病综合症，与糖尿病相关的肾上腺皮质功能亢进，其组合，以及贫血，其中的5β甾类或各种5β甾类的总量是肥胖，糖尿病，肾上腺皮质功能亢进或贫血拮抗量的。
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