CN103330946A - 5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂其制备方法，该注射剂包含5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、注射用溶剂及可溶性赋形剂，所述可溶性赋形剂含有磺丁基-β-环糊精。在该雄甾三醇注射剂中，使用磺丁基-β-环糊精作为增溶剂，不仅能够提高雄甾三醇的溶解度，解决了雄甾三醇的澄明度不稳定和刺激性的问题，而且在注射剂中或应用时不需加入等渗调节剂，也不出现溶血现象。此外申请人发现，磺丁基-β-环糊精对雄甾三醇的增溶效果大于羟丙基-β-环糊精，大于30mg/ml，经水稀释后也无晶体析出。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂（包括液态注射剂和固态注射剂）及其制备方法。
背景技术
5α-雄甾-3β,5,6β-三醇（下面简称为雄甾三醇）是一种新发现的神经保护剂。但由于雄甾三醇在水中溶解度小，常用的非水溶剂及其混合溶剂虽然可提高其溶解度，但均存在较大的刺激性，并且有经水稀释后析出的现象，从而影响了该制剂的疗效和安全性，限制了雄甾三醇的临床应用。
环糊精具有圆筒形空间结构，内腔疏水，两端亲水，其特殊结构能将难溶性药物或基团以非共价键的形式嵌入其分子空腔中，改善药物分散度等理化性质的同时，借助其本身的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，从而增加了药物在水中的溶解性。尤其是环糊精的亲水性衍生物，对难溶性药物有较强的增溶作用。然而，研究表明，环糊精及其亲水性衍生物并非对所有难溶性药物都有理想的增溶作用，且不是所有的增溶体系均有良好的稳定性。
专利文献CN101961311A公开了使用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂来增加雄甾三醇的溶解度，起到了很好的效果。但是，在制备工艺中需加入等渗调节剂来调节注射剂至等渗，以防止使用过程中（静脉注射）由于溶血引起的毒副作用。
发明内容
本发明提供了一种雄甾三醇注射剂及其制备方法。在该雄甾三醇注射剂中，使用磺丁基-β-环糊精作为增溶剂，不仅能够提高雄甾三醇的溶解度，而且在注射剂中或应用时不需加入等渗调节剂，也不会出现溶血现象。此外申请人发现，磺丁基-β-环糊精对雄甾三醇的增溶效果大于羟丙基-β-环糊精（可达30 mg/ml以上），药物溶液放置36个月均稳定，且经水稀释后无药物晶体析出。
本发明所述的注射剂包含5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、注射用溶剂及可溶性赋形剂，所述可溶性赋形剂含有磺丁基-β-环糊精。
在优选的实施方式中，所述5α-雄甾-3β,5,6β-三醇与所述磺丁基-β-环糊精的重量份数比为1-40：10-500，更优选为1-20:100-200。
所述注射用溶剂可以选用丙二醇、乙醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、甘油或水中的一种或几种。
所述可溶性赋形剂还可包括冻干填充剂和pH调节剂，所述冻干填充剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇或麦芽糖醇中的一种或几种；所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。
所述注射剂为固态注射剂，例如冻干粉针、无菌粉针，或液态注射剂，例如注射液，比如葡萄糖注射液、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液等。
本发明的注射液可通过常规注射液制备方法制成，首先将磺丁基-β-环糊精、雄甾三醇和可溶性赋形剂按顺序分别溶于注射用溶剂中，经脱色、过滤、灭菌，制得液态注射液。当要制成固态注射液时，将所述过滤后的滤液灌装于安瓿中，冷冻干燥，即得冻干粉针，或将所述滤液喷雾干燥，分装得到无菌粉针。
在上述方法中，所述脱色可使用0.1-0.3%的活性炭进行，所述灭菌的温度和时间为115℃灭菌30分钟或121℃灭菌15分钟。
本发明通过采用磺丁基-β-环糊精和水或非水溶剂或其混合溶剂，提高了雄甾三醇的溶解度，使雄甾三醇可以制成使用水、非水溶剂或其混合溶剂为溶剂的注射液、注射用无菌粉末、冻干粉针、葡萄糖注射液、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液等，使雄甾三醇作为急救用药、经静脉注射给药成为可能。此外，相对于现有增溶剂，本发明使用磺丁基-β-环糊精制备雄甾三醇注射剂，能显著增加雄甾三醇溶解度，无需添加等渗调节剂，具有药液稳定性好、药液不出现溶血现象等、药液无刺激性、制备工艺简单等优点。
具体实施方式
实施例1：本实施例制备200支雄甾三醇注射液（规格5ml:40mg）。
雄甾三醇 8g
磺丁基-β-环糊精 100 g
注射用水加至 1000 ml
制备工艺：取磺丁基-β-环糊精，溶于处方量为70%的新鲜注射用水中，加入雄甾三醇，60℃超声5~10分钟，使其完全溶解，并加入适量pH调节剂调节注射液至中性。添加注射用水至足量，遂加入0.05%的活性碳搅拌15分钟，放冷，经0.22 μm微孔滤膜过滤。滤液灌封为5 ml注射液，121℃灭菌15分钟，即得。
实施例2：本实施例制备200支雄甾三醇注射剂（规格 5ml: 90mg）
雄甾三醇 18 g
磺丁基-β-环糊精 400 g
注射用水加至 2000 ml
制备工艺：取磺丁基-β-环糊精，溶于处方量70%的新鲜注射用水中，80℃水浴搅拌15-30分钟，使全溶，并加入适量pH调节剂调节注射液至中性。添加注射用水至足量，遂加入0.1%的活性碳60℃保温15分钟，放冷，经 0.22 μm微孔滤膜过滤。滤液灌封得5 ml注射液。121℃灭菌15分钟，即得。
实施例3：本实施例制备200支雄甾三醇注射剂（规格 5ml: 140mg）
雄甾三醇 28 g
磺丁基-β-环糊精 300 g
注射用水加至 1000 ml
制备工艺：取磺丁基-β-环糊精，溶于处方量70%的新鲜注射用水中，加入雄甾三醇，超声5~10分钟使全溶, 并加入适量pH调节剂使注射液呈中性。 添加注射用水至足量，遂加入0.1%的活性碳搅拌15分钟，放冷，经0.22μm微孔滤膜过滤。滤液灌封得5ml注射液。115℃灭菌30分钟，即得。
实施例4：本实施例制备200支雄甾三醇注射剂（规格 5ml: 165mg）
雄甾三醇 33g
磺丁基-β-环糊精 400 g
注射用水加至 1000 ml
制备工艺：取磺丁基-β-环糊精，溶于处方量70%的新鲜注射用水中，加入雄甾三醇，超声5~10分钟使全溶, 并加入适量pH调节剂调节注射液至中性。添加注射用水至足量，遂加入0.1%的活性碳搅拌15分钟，放冷，经0.22μm微孔滤膜过滤。滤液灌封得5ml注射液。115℃灭菌30分钟，即得。
实施例5：本实施例制备200支雄甾三醇无菌粉末（规格 100 mg/支）
雄甾三醇 20 g
磺丁基-β-环糊精 400 g
注射用水加至 2000 ml
制备工艺：取磺丁基-β-环糊精溶于处方量70%的新鲜注射用水中，溶解后，加入雄甾三醇，80℃搅拌10-20分钟，使全溶，并加入适量pH调节剂调节注射液至中性。添加注射用水至2000ml。遂加入0.05%的活性碳60℃保温15分钟，放冷，经0.22 μm微孔滤膜过滤。滤液喷雾干燥，分装成200支，即得。
实施例6：本实施例制备200支雄甾三醇冻干粉针（规格 5ml: 75mg）
雄甾三醇 15 g
磺丁基-β-环糊精 200 g
注射用水加至 1000 ml
制备工艺：取磺丁基-β-环糊精溶于处方量70%的新鲜注射用水中，溶解后，加入雄甾三醇，超声5~10分钟，使全溶，并加入适量pH调节剂调节注射液至中性。添加注射用水至1000ml。遂加入0.1%的活性碳室温搅拌15分钟，经0.22 μm微孔滤膜过滤，滤液分装为5 ml西林瓶，冷冻干燥，即得。
实施例7 雄甾三醇注射剂与常用输液配伍的稳定性研究
取实施例2中所述的雄甾三醇注射液2至4支（5ml/支）加入常用输液中，考察雄甾三醇注射剂与常用输液8 h内的配伍稳定性。考察项目包括色泽、澄明度、pH及雄甾三醇含量，结果如下表所示。
表1 雄甾三醇注射剂与常用输液配伍方案
表2 常用输液与雄甾三醇注射液配伍后色泽与澄明度的变化
表3 常用输液与雄甾三醇注射液配伍后pH的变化
表4 常用输液与雄甾三醇注射液配伍后输液中雄甾三醇的含量变化（μg/ml）
实施例8 雄甾三醇的初步安全性评价。
体重为18~22 g的昆明小鼠，雌雄各半，共30只。按小鼠最大耐受体积（0.2 ml/10 g）尾静脉注射实施例4项下的雄甾三醇注射液（33 mg/ml）。30只小鼠单次给药后连续观察14天。试验结束，无动物死亡，注射部位未出现红肿及淤血现象。雄甾三醇经静脉注射，其小鼠最大耐受剂量为660 mg/kg。
取新鲜新西兰兔血，按常规方法制备血球，并用生理盐水稀释成2%的混悬液，加入实施例1~实施例6的注射剂，37℃温孵3小时，于不同时间点观察是否产生溶血现象。结果表明，各注射剂未呈现溶血现象。
取白色豚鼠，按常规方法进行过敏试验，结果表明雄甾三醇注射液不引起豚鼠过敏反应。
用新西兰兔进行静脉注射血管刺激性试验，结果表明用药组耳缘静脉的组织变化与对照组相似，各兔耳缘静脉血管壁完整，未见内皮损伤、周围组织水肿等病理变化，静脉血管结构正常。
Claims (10)
1. 一种5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，包含5α-雄甾-3β,5,6β-三醇、注射用溶剂及可溶性赋形剂，所述可溶性赋形剂含有磺丁基-β-环糊精。
2. 根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述5α-雄甾-3β,5,6β-三醇与所述磺丁基-β-环糊精的重量份数比为1-40：10-500。
3. 根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述5α-雄甾-3β,5,6β-三醇与所述磺丁基-β-环糊精的重量份数比为1-20：100-200。
4. 根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述注射用溶剂选自丙二醇、乙醇、聚乙二醇400、聚乙二醇200、甘油或水中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述可溶性赋形剂还包括冻干填充剂和pH调节剂。
6. 根据权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述注射剂为固态注射剂或液态注射剂。
7. 根据权利要求6所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述固态注射剂为冻干粉针或无菌粉针。
8. 根据权利要求6所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂，其中所述液态注射剂为肌肉注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠注射液。
9. 一种制备权利要求1所述的5α-雄甾-3β,5,6β-三醇注射剂的方法，其包括：
（a）将磺丁基-β-环糊精、雄甾三醇和可溶性赋形剂按顺序分别溶于注射用溶剂中，
（b）脱色、过滤、灭菌，制得液态注射液；
当要制成固态注射液时，将所述过滤后的滤液灌装于安瓿中，冷冻干燥，即得冻干粉针，或将所述滤液喷雾干燥，分装得到无菌粉针。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述脱色使用0.1-0.3%的活性炭进行，所述灭菌的温度和时间为115℃灭菌30分钟或121℃灭菌15分钟。
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