CN102335118B - 一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法。其组成成分按重量计为：伏立康唑1份，胆盐2～10份，磷脂1.5～5份，冻干支持剂1～10份。该制剂增加了伏立康唑的溶解性，提高了伏立康唑在水中的溶解度，临床使用注射用水即可稀释成可供静脉给药的输液。本发明所制备的伏立康唑胶束粒径在10～100nm之间，大部分粒径在20nm左右，粒度均匀，冷冻干燥后复溶速度快，复溶后为透明无色的溶液且粒径无明显变化，增强了临床用药的安全性。本发明所制备的伏立康唑冻干胶束制剂，由于伏立康唑被混合胶束包裹于内，避免了光、热及水分的影响，提高了伏立康唑在长期存放过程中的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法。
背景技术
伏立康唑是由辉瑞公司合成的第二代三唑类抗真菌药，于2002年5月在美国上市。该产品对念珠菌属具有抑菌作用，对曲霉菌属具有杀菌作用，体外实验结果表明伏立康唑对其他致病性真菌如足放线病菌属和镰刀菌属也具有杀菌作用。作为新型抗真菌药，伏立康唑具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点。伏立康唑目前上市的剂型有：片剂、干混悬剂、冻干粉针，可供口服及静脉给药。在重症ICU病房尤其是肿瘤科、血液科、烧伤科及普外科手术及术后病人中以静脉给药居多，但由于伏立康唑在水中溶解度极低(pH7时几乎不溶，pH3时约为0.2mg/ml)且在水溶液中不稳定，易水解成其对映异构体(2S，3R)构型。固体制剂虽然稳定性优于液体制剂，但由于伏立康唑水溶性差，导致片剂的溶出波动较大，不利于临床治疗，因此制成冻干制剂成为提高伏立康唑稳定性和临床疗效较好的途径，但其较低的溶解度如果不经增溶则很难达到有效治疗浓度。
美国辉瑞大药厂公开了一种采用磺丁基-β-环糊精包合的方法增溶伏立康唑制备伏立康唑冻干粉针的方法，其配比为伏立康唑200mg用磺丁基-β-环糊精3200mg包合，制成了伏立康唑冻干粉针，商品名“威凡”，其专利已获得授权，专利号为ZL98806446.4。中国专利(公开号CN1813751A)、中国专利(公开号CN1261287)、中国专利(公开号CN1788725A)及中国专利(公开号CN101849945A)公开的伏立康唑注射剂中，大都采用了β-环糊精衍生物对伏立康唑进行包合增溶的方法。
以上几种方案中均采用β-环糊精包合技术对伏立康唑进行增溶，基本上解决了伏立康唑的水溶性问题，但大量研究结果表明，β-环糊精系列衍生物在药理毒理研究方面显示对人体有较大风险，β-环糊精类辅料存在肾毒性和溶血作用，而伏立康唑本身也具有较大的肾毒性，二者合用制成的冻干制剂在临床上肾功能不全者应严格慎用。该类辅料由于存在上述缺点。欧洲药事会、美国FDA及中国SFDA也要求对该类型的辅料的安全性重新评价。
中国专利(公开号CN1861044A)公开了一种采用非水溶剂和注射用水混合溶剂溶解伏立康唑制成注射液的方法，将伏立康唑溶解于聚乙二醇、丙二醇、丙三醇和/或乙醇等有机溶剂中，然后加注射用水，调pH、活性炭吸附、脱炭、灌封、灭菌，制成小容量注射液。该方案虽然能将伏立康唑成功溶解制成小容量注射剂，但由于采用了大量有机溶剂，在血液中主要通过肝脏和肾脏代谢，加重了病人肝脏和肾脏的代谢负担，另外，小容量注射剂在临床应用时需要加大量输液稀释，在稀释过程中伏立康唑可能会析出晶体，在安全方面存在极大风险。
中国专利(公开号CN101120926A)公开了一种采用伏立康唑、油性成分、乳化剂和冻干支持剂制备伏立康唑冻干乳剂的方法，将伏立康唑溶解于油性成分中制备油相，乳化剂和冻干支持剂溶解于水中制成水相，两相混合制成粒径小于等于500nm的乳滴后冷冻干燥制成冻干乳剂。该方案采用了大量的油性成分、乳化剂及冻干支持剂等辅料，以单剂量200mg规格计，其辅料用量约为12～40g，不仅冻干体积太大，生产周期长，而且使用大量辅料对人体存在较大安全风险，不具备临床应用价值。
发明内容
本发明克服以上方案的不足之处，提供了一种伏立康唑冻干胶束制剂，该制剂增加了伏立康唑的溶解性，提高了伏立康唑在水中的溶解度，临床使用注射用水即可稀释成可供静脉给药的输液。
本发明的技术方案如下：一种伏立康唑冻干胶束制剂，其组成成分按重量计为：伏立康唑1份，胆盐2～10份，磷脂1.5～5份，冻干支持剂1～10份。
作为优选的实施方案，本发明的伏立康唑冻干胶束制剂，其组成成分按重量计含有伏立康唑1份，胆盐4～8份，磷脂2～4份，冻干支持剂3～6份。
作为最优选的实施方案，本发明的伏立康唑冻干胶束制剂，其组成成分按重量计含有伏立康唑1份，胆盐4.5份，磷脂2.5份，冻干支持剂4.5份。
本发明所述的胆盐选自胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠、脱氧胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠中的一种或一种以上，优选的是甘氨胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠，二者重量比为1～4∶1，进一步优选重量比为2∶1。
本发明所述的磷脂选自注射用的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、脑磷脂、氢化大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱中的一种或一种以上，优选的是氢化大豆卵磷脂和双软脂酸卵磷脂，重量比为0.5～3∶1，进一步优选重量比为1∶1。
本发明所述的冻干支持剂选自注射用的蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、海藻糖、氯化钠、聚维酮中的一种或一种以上，优选的是葡萄糖、乳糖、右旋糖酐、甘露醇中的一种，进一步优选的是甘露醇。
本发明还提供了伏立康唑冻干胶束制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)按重量份称取各组分；
2)将伏立康唑、胆盐和磷脂混合均匀，溶解于有机溶剂中，制得混合溶液；
3)将上述混合溶液置旋转蒸发器中水浴旋转蒸发，除去有机溶剂，得伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜；
4)向上述伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜中加入注射用水及冻干支持剂，搅拌水化2～3小时，用微孔滤膜过滤，取滤液即得伏立康唑混合胶束溶液；
5)将上述伏立康唑混合胶束溶液灌装于西林瓶中，压半塞，入冷冻干燥箱冷冻干燥、压塞、压铝盖，即得伏立康唑冻干胶束制剂。
其中，步骤2)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一种或一种以上，优选的是甲醇、乙醇中的一种，进一步优选的是乙醇。
其中，步骤3)中所述的水浴温度为10～90℃，优选的是30～60℃，进一步优选的是40～50℃。
其中，步骤4)中所述的微孔滤膜孔径为0.1～0.8微米，优选的是0.2～0.6微米，进一步优选的是0.22微米。
进一步，本发明优选的制备伏立康唑冻干胶束制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)按处方称取伏立康唑1份，胆盐4.5份，磷脂2.5份，；
2)将伏立康唑、胆盐和磷脂混合均匀，溶解于适量乙醇中，制得混合溶液；
3)将上述混合溶液置旋转蒸发器中40～50℃水浴旋转蒸发，除去乙醇，得伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜；
4)向上述伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜中加注射用水(注射用水∶伏立康唑＝50～25∶1，体积/重量)及冻干支持剂4.5份，搅拌水化2～3小时，用0.22微米微孔滤膜过滤，取滤液即得伏立康唑混合胶束溶液；
5)将上述伏立康唑混合胶束溶液灌装于西林瓶中，压半塞，入冷冻干燥箱冷冻干燥、压塞、压铝盖，即得伏立康唑冻干胶束制剂。
本发明制备的伏立康唑冻干胶束制剂具有以下优点：
1)本发明所采用的胆盐和磷脂在体内生物相容性良好，不会引起人或动物的过敏反应，具有很高的安全性，且成功克服了伏立康唑低溶解性的缺点，避免了普通粉针制剂中环糊精类增溶剂和有机溶媒对机体的毒性作用，处方中采用了混合磷脂和混合胆盐，与单纯的胆盐/磷脂混合胶束系统相比，混合的胆盐/磷脂混合胶束系统更稳定，增溶能力更强。
2)本发明所制备的伏立康唑胶束粒径在10～100nm之间，大部分粒径在20nm左右，粒度均匀，冷冻干燥后复溶速度快，复溶后为透明无色的溶液且粒径无明显变化，增强了临床用药的安全性。
3)本发明所制备的伏立康唑冻干胶束制剂，由于伏立康唑被混合胶束包裹于内，避免了光、热及水分的影响，提高了伏立康唑在长期存放过程中的稳定性。
具体实施方式
以下将通过具体实施例来更好的解释本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1伏立康唑冻干胶束制剂的制备
称取伏立康唑200mg，甘氨胆酸钠300mg，牛黄脱氧胆酸钠150mg，氢化大豆卵磷脂150mg，双软脂酸卵磷脂150mg，置圆底烧瓶中，加15ml乙醇溶解，40～50℃水浴，减压旋转蒸发，挥去乙醇，形成伏立康唑混合胶束薄膜，再加入1600mg乳糖和适量注射用水分散，得伏立康唑混合胶束溶液，用0.22微米微孔滤膜过滤，定容至10ml，灌装于西林瓶中，压半塞，冷冻干燥，压塞、压铝盖，制成伏立康唑冻干胶束，每支含伏立康唑200mg。所制样品2分钟内完全复溶，为无色澄明液体，平均粒径40nm。
实施例2伏立康唑冻干胶束制剂的制备
称取伏立康唑200mg，甘氨胆酸钠500mg，牛黄脱氧胆酸钠250mg，氢化大豆卵磷脂250mg，双软脂酸卵磷脂250mg，置圆底烧瓶中，30ml乙醇溶解，40～50℃水浴，减压旋转蒸发，挥去乙醇，形成伏立康唑混合胶束薄膜，再加入1050mg右旋糖酐和适量注射用水分散，得伏立康唑混合胶束溶液，用0.22微米微孔滤膜过滤，定容至10ml，灌装于西林瓶中，压半塞，冷冻干燥，压塞、压铝盖，制成伏立康唑冻干胶束，每支含伏立康唑200mg。所制样品1分钟内完全复溶，为无色澄明液体，平均粒径25nm。
实施例3伏立康唑冻干胶束制剂的制备
称取伏立康唑200mg，甘氨胆酸钠600mg，牛黄脱氧胆酸钠300mg，氢化大豆卵磷脂200mg，双软脂酸卵磷脂200mg，置圆底烧瓶中，加40ml乙醇溶解，40～50℃水浴，减压旋转蒸发，挥去乙醇，形成伏立康唑混合胶束薄膜，再加入1000mg甘露醇和适量注射用水分散，得伏立康唑混合胶束溶液，用0.22微米微孔滤膜过滤，定容至10ml，灌装于西林瓶中，压半塞，冷冻干燥，压塞、压铝盖，制成伏立康唑冻干胶束，每支含伏立康唑200mg。所制样品1分钟内完全复溶，为无色澄明液体，平均粒径20nm。
实施例4伏立康唑冻干胶束制剂的制备
称取伏立康唑200mg，甘氨胆酸钠1000mg，牛黄脱氧胆酸钠400mg，氢化大豆卵磷脂300mg，双软脂酸卵磷脂300mg，置圆底烧瓶中，加50ml乙醇溶解，40～50℃水浴，减压旋转蒸发，挥去乙醇，形成伏立康唑混合胶束薄膜，再加入300mg氯化钠和适量注射用水分散，得伏立康唑混合胶束溶液，用0.45微米微孔滤膜过滤，定容至10ml，灌装于西林瓶中，压半塞，冷冻干燥，压塞、压铝盖，制成伏立康唑冻干胶束，每支含伏立康唑200mg。所制样品1分钟内完全复溶，为无色澄明液体，平均粒径20nm。
实施例5伏立康唑冻干胶束制剂加速和长期稳定性试验考察
对以上4个实施例所制备的伏立康唑冻干胶束制剂进行加速试验考察，以评价本发明所制样品的质量。
试验方法：将以上4个实施例所制备的样品于高温40℃，相对湿度75％条件下加速6个月，对各样品进行质量检测，得到数据结果如下：
加速试验6个月考察结果：
由于上市制剂(威凡)采用的是磺丁基-β-环糊精增溶，故未检测粒度和包封率，试验结果表明本发明所制的样品加速6个月各项质量指标未发生明显变化，均符合质量标准要求，说明本发明制备的样品具有良好的质量稳定性。
Claims (10)
1.一种伏立康唑冻干胶束制剂，其特征是，其组成成分按重量份计为：伏立康唑1份，胆盐2~10份，磷脂1.5~5份，冻干支持剂1~10份；所述的胆盐选自胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛黄胆酸钠、脱氧胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠中的一种以上；所述的磷脂选自注射用的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二硬脂酸卵磷脂、二软脂酸卵磷脂、肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、脑磷脂、氢化大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱中的一种以上；所述的冻干支持剂选自注射用的蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、海藻糖、氯化钠、聚维酮中的一种以上。
2.如权利要求1所述的一种伏立康唑冻干胶束制剂，其特征是，所述胆盐为甘氨胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠，甘氨胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠的重量比为1~4:1；所述磷脂为氢化大豆卵磷脂和二软脂酸卵磷脂，氢化大豆卵磷脂和二软脂酸卵磷脂的重量比为0.5~3:1；所述冻干支持剂为葡萄糖、乳糖、右旋糖酐或甘露醇。
3.如权利要求2所述的一种伏立康唑冻干胶束制剂，其特征是，所述甘氨胆酸钠和牛黄脱氧胆酸钠的重量比为2:1。
4.如权利要求2所述的一种伏立康唑冻干胶束制剂，其特征是，所述氢化大豆卵磷脂和二软脂酸卵磷脂的重量比为1:1。
5.如权利要求2所述的一种伏立康唑冻干胶束制剂，其特征是，所述冻干支持剂为甘露醇。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的一种伏立康唑冻干胶束制剂，其特征是，其组成成分按重量份计为：所述伏立康唑1份，胆盐4~8份，磷脂2~4份，冻干支持剂3~6份。
7.如权利要求1-5中任意一项所述的伏立康唑冻干胶束制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）按重量份称取各组分；
2）将伏立康唑、胆盐和磷脂混合均匀，溶解于有机溶剂中，制得混合溶液；
3）将上述混合溶液置旋转蒸发器中水浴旋转蒸发，除去有机溶剂，得伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜；
4）向上述伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜中加入注射用水及冻干支持剂，搅拌水化2~3小时，用微孔滤膜过滤，取滤液即得伏立康唑混合胶束溶液；
5）将上述伏立康唑混合胶束溶液灌装于西林瓶中，压半塞，入冷冻干燥箱冷冻干燥、压塞、压铝盖，即得伏立康唑冻干胶束制剂。
8.如权利要求7所述的伏立康唑冻干胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤2）中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、氯仿中的一种以上；所述步骤3）中所述的水浴温度为10~90℃；步骤4）中所述的微孔滤膜孔径为0.1~0.8微米。
9.如权利要求8所述的伏立康唑冻干胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤2）中所述的有机溶剂选自甲醇或乙醇；所述步骤3）中所述的水浴温度为30~60℃；步骤4）中所述的微孔滤膜孔径为0.2~0.6微米。
10.如权利要求9所述的伏立康唑冻干胶束制剂的制备方法，其特征是，
1）按处方称取伏立康唑1份，胆盐4.5份，磷脂2.5份，冻干支持剂4.5份；
2）将伏立康唑、胆盐和磷脂混合均匀，溶解于乙醇中，制得混合溶液；
3）将上述混合溶液置旋转蒸发器中40~50℃水浴旋转蒸发，除去乙醇，得伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜；
4）向上述伏立康唑混合胶束共沉淀薄膜中加注射用水及冻干支持剂，搅拌水化2~3小时，用0.22微米微孔滤膜过滤，取滤液即得伏立康唑混合胶束溶液；
5）将上述伏立康唑混合胶束溶液灌装于西林瓶中，压半塞，入冷冻干燥箱冷冻干燥、压塞、压铝盖，即得伏立康唑冻干胶束制剂。
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