CN101120926B - 含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法 - Google Patents

含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101120926B
CN101120926B CN2007101438102A CN200710143810A CN101120926B CN 101120926 B CN101120926 B CN 101120926B CN 2007101438102 A CN2007101438102 A CN 2007101438102A CN 200710143810 A CN200710143810 A CN 200710143810A CN 101120926 B CN101120926 B CN 101120926B
Authority
CN
China
Prior art keywords
voriconazole
dried
preparation
freeze
oily components
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007101438102A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101120926A (zh
Inventor
张文芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhang Wenfang
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2007101438102A priority Critical patent/CN101120926B/zh
Publication of CN101120926A publication Critical patent/CN101120926A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101120926B publication Critical patent/CN101120926B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法，具体包含伏立康唑、油性组分、乳化剂和冻干支持剂；本发明的伏立康唑的冷冻干燥制剂，是将伏立康唑包裹在脂质微球中，复溶速度快，安全性好。

Description

含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法，具体包含伏立康唑、油性组分、乳化剂和冻干支持剂。
背景技术
伏立康唑化学名称：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式为：C16H14F3N5O，分子量为：349.3。
免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用和AIDS导致免疫系统严重受损的病人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高危严重真菌感染的病人数亦在不断增多。用现有药物治疗的侵入性曲霉病病人的死亡率在50％以上，因此，对更为有效的可供选择的治疗性药物的需求还远远无法满足。
伏立康唑(voriconazole)是Pfizer公司开发的一种新型广谱三唑类抗真菌新药，为第二代合成的氟康唑衍生物，于20世纪90年代初筛选得到，2002年3月12日获美国FDA批准上市。作为一种新型的抗真菌药，与氟康唑相比，具有抗菌谱更广，抗菌效力更强的特点，不仅抑制酵母菌的生长，还具有杀死曲霉的重要特性。对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。
根据文献检索，与本发明有关的专利为伏立康唑制剂及其制备方法(200510068033.0)，其中提到了伏立康唑乳剂的制备方法，但没有提及伏立康唑冻干乳剂。
目前在国内上市的伏立康唑冻干制剂是用B-环糊精包合，存在复溶困难和溶血等安全隐患，本发明的伏立康唑的冷冻干燥制剂，是将伏立康唑包裹在脂质微球中，复溶速度快，安全性好。
发明内容
本发明的含伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂，各组分的重量百分比为：
伏立康唑    0.1g-1g
油性组分    1g-20g
乳化剂      1g-5g
冻干支持剂  4g-40g
更优选重量百分比：
伏立康唑    0.1g-1g
油性组分    5g-15g
乳化剂      1g-4g
冻干支持剂  10g-40g
本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中油性组分为植物油、中链油或甘油三酯具体为大豆油、茶油或中链油；乳化剂为磷脂或非离子表面活性剂，其中磷脂包括大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，非离子表面活性剂是指吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物，优选磷脂；冻干支持剂包含糖类具体为单糖、二糖、多糖，也可以包含糖醇，具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更优选糖类如麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷等。
本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中还包含抗氧化剂如α-生育酚及其衍生物(比如α-生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种；还可以包含脂肪酸/醇及其钠盐、胆固醇及其衍生物，其中脂肪酸的碳链为C5-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯。
本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其液性的PH值在4-7的范围内。
本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，再溶解后的粒度小于2000nm。
本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，是对包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂的平均粒径小于500nm的脂肪乳剂进行干燥。
本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其制备方法如下：
a)将伏立康唑加入油性组分中，于50～80℃高速搅拌制成油相，乳化剂、冻干支持剂溶于适量水中，于50～80℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～80℃高速搅拌制成初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值4.0～7.0。
b)取上述(a)中初乳剂，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径≤0.5微米。
C)取上述(b)的乳剂过滤后分装，冷冻干燥压盖密封即得。
具体实施例
实施例一
伏立康唑100mg、油性组分(大豆油或中链油或两者的混合物)5g、α-生育酚50mg、油酸0.5g、硬脂酸单甘油酯50mg、蛋黄卵磷脂1.2g、麦芽糖10g、乳糖3g，PH调节剂适量
制备方法：
称取处方量的伏立康唑、油酸、α-生育酚和硬脂酸单甘油酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；
称取处方量的卵磷脂、麦芽糖和乳糖，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。
油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为4.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳。
实施例二
伏立康唑500mg、油性组分(大豆油或中链油或两者的混合物)10g、α-生育酚200mg、油酸1.0g、胆固醇油酸酯100mg、大豆卵磷脂2.5g、麦芽糖15g、蔗糖15g，PH调节剂适量
制备方法：
称取处方量的伏立康唑、油酸、α-生育酚和胆固醇油酸酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；
称取处方量的卵磷脂、麦芽糖和蔗糖，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。
油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为4.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳。
实施例三
伏立康唑1g、油性组分(茶油或中链油或两者的混合物)15g、α-生育酚琥珀酸酯500mg、油酸1.5g、亚油酸1.0g、胆固醇壬酸酯200mg、蛋黄卵磷脂4.0g、麦芽糖20g、蔗糖10g，右旋糖苷10g、PH调节剂适量
制备方法：
称取处方量的伏立康唑、油酸、α-生育酚琥珀酸酯和胆固醇壬酸酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；
称取处方量的卵磷脂、麦芽糖、蔗糖和右旋糖苷，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。
油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为4.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳。
实施例四
伏立康唑500mg、油性组分(大豆油或中链油或两者的混合物)8g、α-生育酚400mg、油酸0.5g、亚油酸0.5g、胆固醇壬酸酯400mg、蛋黄卵磷脂2.6g、麦芽糖10、蔗糖10g，葡萄糖10g、PH调节剂适量。
制备方法：
称取处方量的伏立康唑、油酸、亚油酸、α-生育酚和胆固醇壬酸酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；
称取处方量的卵磷脂、麦芽糖和葡萄糖，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。
油水两相混合，于50℃～80℃高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为4.0～7.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径≤0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳
实施例五(血管刺激性试验)
试验药物：伏立康唑冻干乳剂组，北京金方圆钠米医药技术有限公司提供；伏立康唑冻干粉针组，市售，试验时用0.9％氯化钠注射液配制成5％溶液。
试验动物：健康家兔，体重2.3～2.5kg。
试验方法：取健康家兔14只，雌雄各半。按体重及性别分为0.9％氯化钠注射液对照组和伏立康唑冻干乳剂组以及伏立康唑冻干粉针对照药组，每组2只。各注射液组于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg，滴注速度1ml/分，每日1次，连续7日。对照组同法静脉滴注0.9％氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外，于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓，常规固定后，在距静脉滴注入针近心端1cm处，每隔1cm切取0.5cm宽标本，共取3块标本。切片染色，进行镜下病理观察，结果见下表：
                血管刺激性试验
  项目   兔耳廓血管扩张   红肿   有无炎细胞浸润
  0.9％氯化钠注射液对照组   -   -   -
  伏立康唑冻干粉针组   -   -   +
  伏立康唑冻干乳剂(实施例1)   -   -   -
  伏立康唑冻干乳剂(实施例2)   -   -   -
备注：“++”严重、“+”少许、“-”无
结果表明：本发明伏立康唑冻干乳剂安全性很好。

Claims (4)

1.一种含伏立康唑的冷冻干燥制剂，其特征在于制剂包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂，其中各组分的重量为：伏立康唑0.1g-1g、油性组分1g-20g、乳化剂1g-5g、冻干支持剂4g-40g；冻干支持剂选自乳糖、蔗糖和麦芽糖中的两种以上，其制备方法如下：
(a)将伏立康唑加入油性组分中，于50～80℃高速搅拌制成油相，乳化剂、冻干支持剂溶于适量水中，于50～80℃高速搅拌制成水相，油水两相混合于50～80℃高速搅拌制成初乳剂，注射用水定容至处方量，调节pH值4.0～7.0；
(b)取上述(a)中初乳剂，转移至高压乳匀机中，反复乳化，至乳滴平均粒径≤0.5微米；
(c)取上述(b)的乳剂过滤后分装，冷冻干燥压盖密封即得。
2.根据权利要求1中的冷冻干燥制剂，其特征在于各组分的重量为：
3.根据权利要求1中的含伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中油性组分为植物油、中链油或甘油三酯中的一种或两种以上的组合物，乳化剂为磷脂或吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇中的一种或两种以上的组合物。
4.根据权利要求1中的伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中油性组分具体为大豆油、茶油或中链油，乳化剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
CN2007101438102A 2007-08-02 2007-08-02 含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法 Expired - Fee Related CN101120926B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007101438102A CN101120926B (zh) 2007-08-02 2007-08-02 含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007101438102A CN101120926B (zh) 2007-08-02 2007-08-02 含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101120926A CN101120926A (zh) 2008-02-13
CN101120926B true CN101120926B (zh) 2012-11-07

Family

ID=39083567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007101438102A Expired - Fee Related CN101120926B (zh) 2007-08-02 2007-08-02 含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101120926B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102335118B (zh) * 2011-10-14 2012-10-17 济南康和医药科技有限公司 一种伏立康唑冻干胶束制剂及其制备方法
CN103126991B (zh) * 2011-11-25 2014-08-27 北京万生药业有限责任公司 一种伏立康唑纳微复合粉体及其制备方法
CN103911422B (zh) * 2014-04-21 2015-06-17 北京市药品检验所 抗真菌药物制剂的无菌检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1561970A (zh) * 2004-04-12 2005-01-12 沈阳药科大学 脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法
CN1847243A (zh) * 2005-07-08 2006-10-18 北京博尔达生物技术开发有限公司 一种新的伏立康唑可溶性盐的制备方法及其制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1561970A (zh) * 2004-04-12 2005-01-12 沈阳药科大学 脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法
CN1847243A (zh) * 2005-07-08 2006-10-18 北京博尔达生物技术开发有限公司 一种新的伏立康唑可溶性盐的制备方法及其制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN101120926A (zh) 2008-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11980688B2 (en) Nanoliposome-microbubble conjugate including drug for hair loss treatment encapsulated in nanoliposome and composition for alleviating or treating hair loss containing same
CN101396343B (zh) 以脂质复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
US20230165798A1 (en) Macrocyclic lactone formulations, methods of their preparation and use of the formulations in treating pathologies secondary to ophthalmic parasites
CN106176599A (zh) 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法
CN101120926B (zh) 含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法
CN105919949B (zh) 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法
CN100364525C (zh) 含壳聚糖衍生物的多西他塞脂质体、冻干制剂及制备方法
CN101524329A (zh) 双环醇亚微乳及其制备方法
CN101099733B (zh) 注射用紫杉醇冻干乳剂及其制备方法
CN109384730B (zh) 1-{3-[对-双-(2-氯乙基)胺基]苯丙胺基}甲酰-5-氟脲嘧啶及制备和应用
CN107158395A (zh) 一种卡巴他赛磷脂组合物及其制备方法和应用
CN102335140A (zh) 治疗肿瘤的注射用双硫仑脂质微球制剂及其制备方法
CN101450039A (zh) 一种含两性霉素b的长效制剂
CN102106811A (zh) 一种伊维菌素混合胶束注射剂及其制备方法
CN102058545A (zh) 一种注射用美罗培南冻干制剂及其制备方法
CN104710489B (zh) 5’‑脱氧‑5‑氟‑n‑｛4–[双（2‑氯乙基）氨基]苯丁酰基｝胞苷及其制备方法和应用
JP3103513B2 (ja) サメ軟骨経口摂取製剤
CN104274406B (zh) 一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法
CN106580945A (zh) 一种考布他汀a4衍生物及其制剂
AU2001280084A1 (en) Amphotericin B structured emulsion
EP1313449A2 (en) Amphotericin b structured emulsion
CN1586599A (zh) 含有鸦胆子油的药物制剂
CN109384776A (zh) 一种5-氟脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN101606907B (zh) 福莫司汀固体脂质纳米粒及其制备方法
CN102488655B (zh) N3-邻甲苯甲酰基尿嘧啶纳米混悬液及其冻干制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SUZHOU SHILIN MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO.,

Free format text: FORMER OWNER: ZHANG WENFANG

Effective date: 20091002

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20091002

Address after: Two hundred and fifteen thousand one hundred and twenty-three Room 1128, Xuan Lou, School of pharmacy, Soochow University, 199 AI en Road, Suzhou Industrial Park, Jiangsu, china, Postal Code: 215123

Applicant after: Suzhou Shilin Medical Technology Development Co.,Ltd.

Address before: Beijing city Haidian District Road No. 5 Choi Chi Center Room 801

Applicant before: Zhang Wenfang

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ZHANG WENFANG

Free format text: FORMER OWNER: SUZHOU SHILIN MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD.

Effective date: 20120120

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20120120

Address after: Wenjing road Suzhou Industrial Park Jiangsu province 215123 No. 1 Soochow University School of medicine Yunxuan building room 1128

Applicant after: Zhang Wenfang

Address before: 1128, room 215123, Xuan Lou, School of pharmacy, Soochow University, Jiangsu, 199, AI en Road, Suzhou Industrial Park

Applicant before: Suzhou Shilin Medical Technology Development Co.,Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Zhang Wenfang

Document name: Notification to Pay the Fees

DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Zhang Wenfang

Document name: Notification of Termination of Patent Right

DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Zhang Wenfang

Document name: Review of business letter

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121107

Termination date: 20140802

EXPY Termination of patent right or utility model