CN1561970A - 脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents

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邓意辉
郑少辉
吴琼
赵妍
雷杰杰
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本发明公开一种脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法，它显著提高了脂溶性维生素的稳定性，并简化了制备工序，减少体积，大大降低生产、运输、储存成本，使药物含量更加可控。冻干乳剂中含有脂溶性维生素作为药物，并含有药用辅料。药∶油＝1∶0～1∶10(w/w)。其制备步骤如下：在配制罐中，将乳化剂分散于注射用油中(或水相中)，加入药物，搅拌混匀，形成油相；在20～60℃时，将甘油加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相；将两相进行乳化，调节pH值4～9，过均质仪，或用微射流仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液，加入适量冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂，将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合。

Description

脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法。
背景技术：
脂溶性维生素是人体必需的营养素，临床危重病人常常需要补充，以维持生命，但脂溶性维生素不溶于水，口服给药的生物利用度又比较低，因而更适合于静脉注射。目前，已有两类市售产品脂溶性维生素注射液I和II(部颁标准二部，第五册，85页～90页)。
处方I：
维生素A                  69mg(23万单位)
维生素D2                1.0mg(4万单位)
维生素E                  0.64g(7万单位)
维生素K1                20mg
注射用大豆油             100g
注射用卵磷脂             12g
甘油                     22.0g
注射用水                 适量
全量                     1000ml
处方II：
维生素A                  99mg(33万单位)
维生素D2                0.5mg(2万单位)
维生素E                  0.91g(1000单位)
维生素K1                15mg
注射用大豆油             100g
注射用卵磷脂             12g
甘油                     22.0g
注射用水                 适量
全量                     1000ml
但普通的注射用乳剂含大量油，制备工序繁多，工艺难度较大，分析困难，且需要高温灭菌，从而对药物，磷脂和油产生一定的破坏作用。本发明对此情况进行了有针对性的改良。通过降低油量，简化工序，降低工艺难度，提高了生物利用度，达到了使药物的含量更加可控，分析更简单，制剂更稳定的效果，在使用时即配即用，有效防止了降解，也大大增加了药物稳定性。
发明内容：
本发明的目的是提供一种脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方法，其制备工序简单，使药物含量更加可控，提高了药物及附加剂(辅料)的稳定性。为广大患者提供更安全，稳定，有效的冻干乳剂。其主要技术方案是该冻干乳剂的成分为药物和药用辅料、药物为脂溶有性维生素，药用辅料为注射用油、稳定剂、乳化剂、PH调节剂、冻干保护剂，其余为注射用水。药∶油＝1∶0～1∶10(W/W)。有效剂量的脂溶性维生素为维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，其组成为100～1000ml乳剂中含有：
维生素A        69mg(23万单位)      维生素A      99mg(33万单位)
维生素D2      1.0mg(4万单位)  和  维生素D2    0.5mg(2万单位)
维生素E        0.64g(7万单位)      维生素E      0.91g(1000单位)
维生素K1      20mg                维生素K1    15mg
所述的注射用油可为任何种类的植物油，如豆油、茶油、橄榄油、红花油等或其混合物，用量为0～5％。
乳化剂是磷脂、泊洛沙姆、HS15(Polyethylene glycol 660hydroxystearate)中的一种或几种；其用量分别为0.1％～5％(w/v)，0.1％～5％(w/v)，0.1％～5％(w/v)，pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是4～9；稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种；冻干保护剂是糖类物质，葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，保护剂的用量为2％～40％(w/v)，所制乳剂的粒径范围是50nm～1um。该冻干乳剂中药∶油＝1∶0～1∶5(w/w)；注射用油的用量为0～3％(w/v)。
冻干乳剂的制备方法如下：
1、在配制罐中，将乳化剂分散于注射用油中(或水相中)，加入药物，搅拌混匀，形成油相；在20～60℃时，将甘油加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相；将两相进行乳化，调节pH值4～9，过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi)，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入适量冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
各成分的作用如下：
冻干保护剂：如甘露醇，海藻糖等随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。
HPLC分析：脂溶性维生素注射液的干扰因素很多，单位体积的含药量极少，所以含量测定非常困难；而制成冻干乳剂后，药物浓度增加，干扰因素减少，药物含量更加可控，使含量测定变得更加简便、准确。
粒度测定：本实验中应用PSS.NICOMPTM380作为测定粒径的仪器。
具体实施方式：
实施例1：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，精制大豆磷脂1.2g，甘露醇8g，甘油2.2g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
注射用冻干乳剂的制备工艺如下，
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂和甘油分散于注射用水中，搅拌15min，在20℃时，加入脂溶性维生素，搅拌5min，进行乳化，调节pH值6.5～7.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至520kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入8g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
实施例2：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，2g的HS15，海藻糖8g，醋酸钠和醋酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制备工艺如下：
1、在配制罐中，将HS15分散于注射用水中，搅拌5min，在40℃时，加入脂溶性维生素，搅拌10min，进行乳化，调节pH值6.5～7.5，过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入8g海藻糖，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
实施例3：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，泊洛沙姆1g，甘露醇4g，葡萄糖4g，甘油2.1g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制备工艺如下：
1、在配制罐中，将泊洛沙姆和甘油分散于注射用水中，搅拌10min，在40℃时，加入脂溶性维生素，搅拌10min，进行乳化，调节pH值6～7，过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入4g甘露醇和4g葡萄糖，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
实施例4：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，精制大豆磷脂2g，HS15 1g，甘露醇40g，氢氧化钠和盐酸适量，其余为注射用水，共500ml。
制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂和HS15分散于注射用水中，搅拌20min，在40℃时，加入脂溶性维生素，搅拌10min，进行乳化，调节pH值6～7，过均质仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入40g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
实施例5：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，精制大豆磷脂1.2g，甘露醇10g，氢氧化钠和磷酸适量，其余为注射用水，共200ml。
制备工艺如下：
1、在配制罐中，将精制大豆磷脂分散于注射用水中，搅拌15min，在40℃时，加入脂溶性维生素，搅拌10min，进行乳化，调节pH值7～8，过均质仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入10g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
实施例6：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，精制大豆磷脂2g，泊洛沙姆2g，注射用豆油10g，甘油23g，甘露醇80g，磷酸和磷酸钠适量，其余为注射用水，共1000ml。
制备工艺如下：
1、在配制罐中，在70℃时，将精制大豆磷脂分散于注射用豆油中，搅拌混匀，降温至40℃，加入脂溶性维生素，搅拌混匀，形成油相；在40℃时，将泊洛沙姆和甘油溶于注射用水中，搅拌15min，形成水相；将两相进行乳化，调节pH值7～8，过均质仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入80g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
实施例7：
成分为有效剂量的脂溶性维生素，维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，泊洛沙姆2g，HS15 2g，注射用茶油50g，甘露醇80g，柠檬酸和柠檬酸钠适量，其余为注射用水，共1000ml。
制备工艺如下：
1、在配制罐中，在40℃时，将脂溶性维生素溶于注射用茶油中，搅拌，形成油相；在40℃时，将泊洛沙姆和HS15溶于注射用水，搅拌15min，形成水相；将两相进行乳化，调节pH值5～6，过均质仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
2、加入80g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂。
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，进行静脉滴注。
表一：乳剂冻干前后粒径变化情况：
实施例  实施例  实施例  实施例  实施例 实施例 实施例1       2       3       4       5      6      7
冻干前粒径(nm) 687     397     104     168     142    163    81
冻干后粒径(nm) 890     404     116     170     144    167    94
根据表一可知，该乳剂冻干前后粒径没有显著变化。HPLC分析测定药物稳定性结果表明，制成冻干品后，药物的稳定性大大提高。
表二：药物配伍表(按临床用药方案混合)：
               冻干乳剂(nm)      脂肪乳(nm)      与脂肪乳混合后
                                                 (nm)
实施例1        687               338             331
实施例2        397               338             335
实施例3        116               338             339
实施例4        170               338             329
实施例5        144               338             324
实施例6        167               338             330
实施例7        94                338             337
根据表二可知，与脂肪乳混合后，冻干乳剂对脂肪乳的粒径没有显著影响。
表3：两种剂型理化性质比较(实施例5)
              维生素D2含量       乳剂粒度nm          维生素K1含量
                                          自制
                    自制                冻干乳剂             自制
          注射液                注射液               注射液
                   冻干乳剂               (水化             冻干乳剂
                                          后)
0月       100       100         144       144        100      100
1月       99.1      100.2       148       138        99.3     99.8
2月       98.6      99.8        153       150        98.8     100.1
3月       98.0      100.4       167       149        98.2     99.6
由此可知，乳剂冻干前后的粒度没有显著的变化，长期储存有较好的稳定性。药物含量、粒度、菌检均无明显变化，而注射液的粒度增大，药物含量下降。

Claims (8)

1、脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：冻干乳剂中含有脂溶性维生素作为药物，并含有药用辅料。
2、根据权利要求1所述的脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：所述的药用辅料为注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、冻干保护剂、pH调节剂等。
3、根据权利要求1所述的脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：有效剂量的脂溶性维生素为维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1，其组成为100～1000ml乳剂中含有：
维生素A     69mg(23万单位)       维生素A      99mg(33万单位)
维生素D2   1.0mg(4万单位)  和   维生素D2   0.5mg(2万单位)
维生素E     0.64g(7万单位)       维生素E      0.91g(1000单位)
维生素K1   20mg                 维生素K1   15mg
4、根据权利要求1所述的脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：药∶油＝1∶0～1∶10(w/w)，所述的注射用油可为任何种类的植物油。
5、根据权利要求4所述的脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：所述的植物油为豆油、茶油、橄榄油、红花油等或其混合物，用量为0～5％。
6、根据权利要求2所述的脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：乳化剂是磷脂、泊洛沙姆、HS15中的一种或几种；其用量分别为0.1％～5％(w/v)，0.1％～5％(w/v)，0.1％～5％(w/v)，pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是4～9；稳定剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种；冻干保护剂是糖类物质，葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，保护剂的用量为2％～40％(w/v)，所制乳剂的粒径范围是50nm～1um。
7、根据权利要求3所述的脂溶性维生素冻干乳剂，其特征在于：该冻干乳剂中药∶油＝1∶0～1∶5(w/w)；注射用油的用量为0～3％(w/v)。
8、一种如权利要求1所述的脂溶性维生素冻干乳剂的制备方法，其特征在于：将药液通过加入保护剂冻干成固体，使用前，根据需要加水，经水合振荡，复原成乳剂。其制备步骤如下：
1、在配制罐中，将乳化剂分散于注射用油中(或水相中)，加入药物，搅拌混匀，形成油相；在20～60℃时，将甘油加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相；将两相进行乳化，调节pH值4～9，过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2；或用微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi；将溶液反复匀化，得到均匀的溶液，
2、加入适量冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的脂溶性维生素冻干乳剂，
3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合。
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