CN107519187B - 一种脂溶性维生素冻干乳的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复合脂溶性维生素冻干乳的制备方法，相比已有的复合脂溶性维生素注射乳剂，本发明的冻干注射乳剂与其它注射液的配伍稳定性更好，且冻干过程对乳剂影响小，复溶后的药物包封率保持稳定，同时活性成分维生素能长期保持稳定。

Description

一种脂溶性维生素冻干乳的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种脂溶性维生素冻干乳的制备方法。
背景技术
复合脂溶性维生素是由维生素A棕榈酸酯、维生素D2、E、K1共4种成分组成,临床上用于各种内、外科手术、严重传染性疾病等症的肠外维生素补充剂,是外科术后必用的药物。因上述4种维生素为脂溶性成分,难溶于水,现国内上市为脂肪乳注射剂,目前国内生产的脂溶性维生素注射液主要包括脂溶性维生素注射液(I)和脂溶性维生素注射液(II)。两种适用于不同年龄人群的药剂主要区别在于四种活性成分的配比有所不同。例如脂溶性维生素注射液(I)中每10毫升所含组分为：维生素A为0.69mg、维生素D2为10μg、维生素E为6.4mg、维生素K1为0.20mg、注射用大豆油1g、注射用卵磷脂0.12g、甘油(无水)0.22g、和注射用水适量加至10ml。而成人型脂溶性维生素注射液(II)中每10毫升所含组分为：维生素A为0.99mg(3300IU)、维生素D2为5μg(200IU)、维生素E为9.1mg(10IU)、维生素K1为0.15mg、注射用大豆油为1g、注射用卵磷脂为0.12g、甘油为0.22g、和注射用水适量加至10ml。但这些注射液剂型不良反应大,吸收困难,同时本品临床上常与水溶性维生素注射液配伍使用,但二者不互溶,合用时需借助脂肪乳互溶，临床应用不便，患者顺应性差。
另一方面，这些复合脂溶性维生素稳定性不够，是制约产品质量的一个重要因素，如维生素A醇及其酯类衍生物中五个共轭双键及羟基或酯基的存在使其化学性质活泼,在光、氧等因素作用下极易发生氧化、脱水和聚合等反应,从而导致其结构变化,致使其保留率及生物利用率降低，即使采用采用乳化或者其它包埋方式，维生素A的长期保存仍存在不足。为了减少脂溶性维生素在液体条件在长期贮存的稳定性问题，会将脂肪乳注射液进一步冻干制成冻干乳剂。虽然冻干后药物制剂的稳定性有所提高，但是冻干过程中的加热、干燥可能对外围膜层的完整性、硬度等物理性能产生影响，在贮存后重新复溶后导致膜层破裂等情况，进而包封率可能出现明显的降低。
目前已存在多种的复合脂溶性维生素注射制剂，如CN101129388A公开了复合脂溶性维生素类的药物组合物及其制备方法，由维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1、金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)制成的注射乳剂，乙二胺四乙酸盐的加入能有效的解决有效成分维生素D2、维生素K1在制备和灭菌过程中发生氧化产生降解产物的问题。
CN103169755 A、CN103169756A公开了一种注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液的药物组合物采用注射用水溶性维生素、注射用脂溶性维生素和脂肪乳注射液配伍联合应用，即将独立包装的注射用水溶性维生素的无菌粉针剂，注射用脂溶性维生素无菌粉针剂加脂肪乳注射液溶解后，再经静脉输注体内，不仅能全面的补充人体的维生素缺乏，还可为机体提供能量和必需脂肪酸。
CN103768132A公开了一种含注射用水溶性维生素、脂溶性维生素注射液和中/长链脂肪乳注射液的药物组合物，中/长链脂肪乳注射液是静脉滴注用的注射剂，含有大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂和/或甘油，其中大约60％的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物质与天然乳糜微粒相似。
CN104224713A公开了一种维生素B和维生素K复合纳米乳及其制备方法，主要由以下组分所制成：维生素B 5份、维生素K 1-9份、大豆油100-200份、磷脂20-40份、丙二醇10-16份、吐温80 0.1-0.5份。相对于现有技术，该复合纳米乳的制剂载药量高，且长期放置维生素含量基本不会降低，稳定性优异。
CN104337829A公开了一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，由脂溶性维生素、水溶性维生素、冻干保护剂、复溶助剂、大豆油、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚乙二醇衍生物、油酸钠、注射用水制成；脂溶性维生素为维生素A、D、E、K。水溶性维生素为维生素C和维生素B1、B2、B6、B12、烟酰胺、泛醇、叶酸、生物素。该冻干制剂采用乳化技术把脂溶性维生素包裹在脂微乳中，然后脂微乳与水溶性维生素、冻干赋型剂、复溶辅助剂混合制备成冻干制剂，其中脂微乳的平均粒径应〈120nm，最好〈100nm，粒径分布99％〈220nm，更有利于过滤除菌，制备出的冻干制剂复溶后粒径基本不变。
CN104706644A公开了一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)、其制备方法及用途，包含脂溶性维生素，以及油、助溶剂、低表面活性剂和高表面活性剂，脂溶性维生素为维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1；油选自大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的一种或者多种；助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种，注射浓缩液还可包含稳定剂，选自油酸和油酸钠中的一种或多种。克服了传统脂肪乳制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右
CN106074377A公开了一种维生素K2亚微乳，包括具有按所述维生素K2亚微乳的总重量计的重量百分数的如下各组分：维生素K2 0.0005％～1％，油1.0％～10％，磷脂0.1％～1.2％，乳化剂0.5％～2.3％，防冻剂0.5％～3.0％及水，其中乳化剂为磷脂以外的其他乳化剂。所述维生素K2亚微乳灭菌稳定性和冻融稳定性良好，且具有甚至高达2年以上的预期有效期。
对于复合脂溶性维生素的冻干制剂，裴志东等发现右旋糖苷、山梨醇、甘露醇为冻干制品的赋形剂,结果右旋糖苷和甘露醇制成的冻干品外观形态及复溶性良好,但因右旋糖苷成本高,且有一定溶血作用(参见“复合脂溶性维生素冻干粉针的制备及质量考察”，《中国医院药学杂志》)。
苏维彪在“维生素A静脉纳米乳剂的制备与研究”的硕士论文中，发现磷脂的水解速率与温度的关系遵循阿仑尼乌斯方程，灭菌后,乳剂的pH值降低也反映了磷脂及油相水解后脂肪酸的形成。
郝锦峰在“维生素D静脉纳米乳剂的制备与研究”的硕士论文中，维生素D属于脂溶性药物，不同pH值时测定的表观油水分配系数不同，在试验范围内，pH值为6.0时其表观油水分配系数最大，有利于药物在注射用豆油中的溶解，有利于静脉乳剂的制备。以水溶性增溶剂为辅料制备了维生素D的注射液，水溶液的pH值为6.0时，维生素D最稳定。
基于目前复合脂溶性维生素注射乳剂存在的缺陷，如何提高冻干乳剂与其它注射液的配伍稳定性，稳定复溶后的药物包封率以及维生素的稳定性，是本发明所需解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种复合脂溶性维生素冻干乳的制备方法，本发明的冻干注射乳剂与其它注射液的配伍稳定性更好，且冻干过程对乳剂影响小，复溶后的药物包封率保持稳定，同时活性成分维生素能长期保持稳定。
本发明解决该技术问题的技术方案是：
一种脂溶性维生素冻干乳注射剂的制备方法，其包括下述成分制成：脂溶性维生素、植物油、磷脂、乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯、冻干保护剂以及注射用水；将上述成分制成微乳液后冷冻干燥即得。
所述脂溶性维生素选自维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1的一种或多种，进一步优选维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1的组合。
所述植物油选自大豆油、花生油、玉米油、茶油、橄榄油、椰子油、红花油、芝麻油的一种或多种，优选大豆油。
所述磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，优选大豆卵磷脂。
所述冻干保护剂选自海藻糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖、果糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、木糖醇、麦芽醇、丙二醇中的一种或多种，优选甘露醇和海藻糖。
所述冻干乳注射剂不包括油酸或其盐。
所述冻干乳剂的平均粒径在100-150nm之间。
所述冻干乳剂加水复溶后维生素A的包封率大于90％，优选90％-93％。
本发明的冻干乳剂的原料优选为：维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂、乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯、甘露醇、海藻糖、氢氧化钠以及注射用水。
本发明的冻干乳剂的原料配比优选为：
Figure BDA0001391844470000041
进一步优选为：
Figure BDA0001391844470000042
Figure BDA0001391844470000051
本发明的制备方法，其包括以下制备步骤：
(1)取部分注射用水以及冻干保护剂，搅拌加热溶解得水相；将脂溶性维生素、植物油、磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相；
(2)将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加注射用水，经高压乳匀机乳化后，调pH值，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜过滤灭菌；
(3)冷冻干燥：将微乳液经预冻、升华、干燥即得冻干注射乳剂。
其中冷冻干燥工艺优选为：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1-2℃/分钟速度降温至-40～-50℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至10-20Pa，然后以0.5-1℃/分钟的速度升温至-30～-35℃，维持5-10小时，再以0.5-1℃/分钟的速度升温至-10～-20℃，维持5-10小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5～10℃，维持4-8小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在2-5小时内匀速升温至25～30℃，保温干燥3-6小时。
本发明的制备方法进一步优选：
(1)取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
(2)在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
(3)冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
本发明的有益效果：
1、本发明的注射液为冻干纳米乳剂，平均粒径在100-150纳米之间，更加稳定。
2、本发明的冻干乳剂复溶后的包封率仍能保持在90％以上。
3、本发明的冻干乳剂体系减少了溶血磷脂的产生，在2-8℃下能稳定贮存28个月，并且后无明显溶血现象产生，对血管刺激也小。
4、本发明的冻干注射乳剂能与临床常见的注射稳定配伍。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
处方：
Figure BDA0001391844470000061
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
实施例2
处方：
Figure BDA0001391844470000071
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按2℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻6小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至15Pa，然后以1℃/分钟的速度升温至-30℃，维持8小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持4小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持4小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至30℃，保温干燥3小时。
实施例3
处方：
Figure BDA0001391844470000081
制备方法：取部分注射用水(200ml)、蔗糖以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、玉米油、蛋黄卵磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
实施例4
处方：
Figure BDA0001391844470000091
制备方法：取部分注射用水(200ml)、蔗糖以及甘露醇，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、花生油、氢化大豆磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
实施例5
处方：
Figure BDA0001391844470000092
Figure BDA0001391844470000101
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
对比例1
处方：
Figure BDA0001391844470000102
Figure BDA0001391844470000111
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-40℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-20℃，维持10小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-0℃，维持7小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
对比例2
处方：
Figure BDA0001391844470000112
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和油酸钠混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
对比例3
处方：
Figure BDA0001391844470000121
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和聚甘油油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-30℃，维持7小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-10℃，维持5小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至5℃，维持5小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
对比例4
处方：
Figure BDA0001391844470000131
制备方法：取部分注射用水(200ml)、甘露醇以及海藻糖，搅拌加热溶解得水相；将维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、大豆油、大豆卵磷脂和油酸钠混合搅拌加热溶解，制得油相。
在40℃下，边搅拌边将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加水至1000ml，经高压乳匀机乳化后，加入氢氧化钠调pH值至6.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌。
冷冻干燥：预冻：将分装好的药液按将分装好的药液按1.5℃/分钟速度降温至-45℃，保温冷冻4小时；
升华：将预冻好的药物抽真空至20Pa，然后以0.5℃/分钟的速度升温至-20℃，维持10小时，再以0.5℃/分钟的速度升温至-0℃，维持7小时；
干燥：将升华完毕阶段结束后的药物在3小时内匀速升温至25℃，保温干燥4小时。
实验例1 冻干前后包封率考察
1、包封率的测定：分别取取维生素A棕榈酸酯对照品溶液20ul注入色谱仪,作为对照。另取冻干前的脂溶性维生素乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,以水定容,摇匀。取上述溶液1ml加入超滤管(膜截留分子量50KDa),于4000*g，4℃下离心超滤45min,取滤液20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算游离药物的量(W)。另取脂溶性维生素乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,摇匀,取20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算总药量(W0)。冻干后的脂溶性维生素乳剂复溶后的包封率测定方法除称取量不同之外，其它步骤也参照上述方法测定。按下列公式计算包封率:
EE％＝(1-W/W0)*100％；其中EE表示包封率。
维生素A的含量测定方法：色谱条件:色谱柱:C18(150mm*4.6mm,5um)；流动相:甲醇-乙腈-乙醇-水(15:60:25:5)；流速:1mL/min；检测波长:265nm；进样量:20uL。
表1 包封率测定结果
检测项 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
冻干前包封率％ 96.9％ 94.6％ 95.1％ 92.8％ 94.1％ 95.2％ 96.2％ 95.8％
冻干后包封率％ 92.3％ 91.5％ 92.9％ 90.4％ 86.4％ 83.5％ 84.7％ 78.9％
2、与其它输液制剂配伍后的包封率实验
取上述实施例1、对比例1-4的样品分别与适量的0.9％氯化钠、5％葡萄糖、空白脂肪乳输液配伍后，于1、2、4、6、10小时后取样，按上述方法测定其包封率。
表2 冻干微乳制剂配伍后包封率实验结果
Figure BDA0001391844470000141
Figure BDA0001391844470000151
实验例2
长期稳定性考察
将实施例1中所得样品放置在2-8℃的恒温恒湿环境下放置18个月，并分别考察其平均粒径、含量、包封率变化情况，结果见表3。
表3 长期稳定性结果
检测项 0月 3月 6月 12月 18月
平均粒径nm 123.4 127.8 130.4 138.9 144.2
维生素A含量％ 100.2 99.4 99.2 98.9 98.2
包封率％ 92.3 92.1 91.6 91.3 90.9
复溶时间(秒) 13 12 13 14 16
以上结果表明，本发明的乳液注射剂在2-8℃的条件下能稳定的贮存18个月。
溶血性试验
将实施例1、对比例1-4的在2-8℃的恒温恒湿环境下放置18个月后分别考察其溶血性情况，由于在贮存过程，其中的磷脂成分可能进一步降解成溶血磷脂，以及其它降解产物可能产生溶血。用0.9％氯化钠注射液配成2％红细胞混悬液，0.9％氯化钠溶液作为空白对照组，蒸馏水组为阳性对照组，在37℃温育0.5、1、2、3小时后分别观察结果。判定结果：全部溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕红色，管底有少量红细胞；无溶血，红细胞全部下沉，上层液乳白色。
表4 溶血性实验结果
Figure BDA0001391844470000152
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (5)

1.一种脂溶性维生素冻干乳注射剂的制备方法，其特征在于，其由下述成分制成：维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、 大豆油、大豆卵磷脂、乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯、甘露醇、海藻糖、氢氧化钠以及注射用水；将上述成分制成微乳液后冷冻干燥即得，所述冻干乳剂加水复溶后维生素A的包封率大于90%，上述成分的重量配比如下：
Figure 663276DEST_PATH_IMAGE001
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，各成分的重量配比为：
Figure 554265DEST_PATH_IMAGE002
。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冻干乳注射剂不包括油酸或其盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冻干乳剂的平均粒径在100-150nm之间。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其包括以下制备步骤：
（1）取部分注射用水以及冻干保护剂，搅拌加热溶解得水相；将脂溶性维生素、植物油、磷脂和乙氧基化二缩甘露醇单油酸酯混合搅拌加热溶解，制得油相；
（2）将水相缓慢加入到油相中，搅拌形成初乳，然后加注射用水，经高压乳匀机乳化后，调pH值，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜过滤灭菌；
（3）冷冻干燥：将微乳液经预冻、升华、干燥即得冻干注射乳剂。
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